KR101561171B1 - Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법 - Google Patents

Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 F-계열 프로스타글란딘 화합물 및 이를 제조하는데 사용되는 합성 중간체의 합성 및 정제 방법에 관한 것이다. 합성 중간체는 고체이고, 침전시킴으로써 정제될 수 있어 대표적인 F-계열 프로스타글란딘 화합물, 예컨대 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 플루프로스테놀, 클로프로스테놀 및 이의 치환된 유사체를 고순도 형태로 형성할 수 있다.

Description

Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF F-SERIES PROSTAGLANDINS}
본 발명은 F-계열 프로스타글란딘 화합물 및 이를 제조하는데 사용된 합성 중간체의 합성 및 정제 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 거의 모든 조직과 땀샘에서 발견되며 생리적 과정의 다양한 그룹의 매우 강력한 중재자이다(문헌[Funk, C. D. Science, 2001, 294, 1871-1875]). 프로스타글란딘은 평활근의 수축 및 이완(문헌[Andersson, K. E., Forman, A. Acta Pharmacol . Toxicol ., 1978, 43 (Suppl. 2), 90-95]), 혈관의 팽창과 수축(문헌[Abramovich, D. R., Page, K. R., Parkin, A. M. L. Br . J. Pharmac., 1984, 81, 19-21]), 혈압의 조절(문헌[Anderson, R. J., Berl, T., McDonald, K. M., Schrier, R. W. Kidney International, 1976, 10, 205-215]), 및 염증과 면역의 변조(문헌[Hata, A. N., Breyer, R. M. Pharmacol . Ther ., 2004, 103(2), 147-166])와 같은 다양한 신체 기능에 참여할 수 있다. 일반적으로, 프로스타글란딘과 관련된 화합물은 이를 합성한 세포 밖으로 운반되어 표적 세포의 기능을 자극 또는 억제하기 위해, 표적 세포의 프로스타글란딘 수용체와 주로 상호 작용함으로써 형성된 지점에서 가까운 다른 표적 세포에 영향을 미친다. 이는 또한 합성된 세포의 활동을 변화시킨다. 이러한 효과의 성격은 세포 유형에 따라, 표적 세포 유형에 따라 다를 수 있다.
프로스타글란딘 F2α((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔일)사이클로펜틸)헵트-5-에노산)는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112012039171839-pct00001
많은 프로스타글란딘은 사이클로펜틸 고리의 치환기를 특징으로 한다. 프로스타글란딘 F2α와 이의 프로스타글란딘 유사체는, 일반적으로 사이클로펜틸 고리에 서로 시스 형상인 2개의 하이드록실기를 갖고, 사이클로펜틸 고리에 서로 트랜스 형상인 2개의 탄화 수소 측쇄(알파와 오메가 측쇄)를 갖는다. 프로스타글란딘 F2α 유사체는 탄화 수소 측쇄에 다양한 개수의 이중 결합을 가지며, 다양한 측쇄 치환기를 가질 수 있다. 또한, PGF2α 유사체는 알파 측쇄가 카복실산 잔기(유리산 형태), 카복실에스터 잔기나 카복사마이드 잔기로 종결될 수 있다. PGF2α 유사체의 에스터나 아마이드 형태는 프로스타글란딘 F 수용체(FP 수용체)가 매개하는 상태나 과정을 치료하는 전구 약물로 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 F2α(PGF2α)는 수용체-매개된 생리 활동을 EC50이 nM 범위에서 발휘하는 프로스타글란딘 F 수용체(FP 수용체)의 내인(endogeneous) 리간드이다. FP 수용체는 많은 종들에서 널리 분포되어 있다(문헌[Speroff, L., Ramwell, P.W., Am. J. Obstet. Gynecol., 1970, 107, 1111-1130; Samuelsson, B., Goldyne, M., Granstrom, E., et al., Ann. Rev. Biochem., 1978, 47, 997-1029]).
PGF2 α의 혈관, 앞방 내, 및 국소 투여가 녹내장의 일반 증상인 안압(IOP)을 장기적으로 감소시킨다는 것이 밝혀졌다(문헌[Camras, C. B., Bito, L. Z., Eakins, K. E., Invest . Ophthamol . Vis . Sci ., 1977, 16(12), 1125-1134; Giuffre, G., Graefe's Arch . Clin . Exp . Ophthalmol ., 1985, 222, 139-141]).
치료에 사용되는, 합성되고, 대사에 상대적으로 안정된 PGF2α 유사체에는 라타노프로스트, 바이마토프로스트, 플루프로스테놀, 및 클로프로스테놀이 있다. PGF2α 유사체인 라타노프로스트 유리산은 EC50이 3.6 nM인 강력한 FP 수용체 작용체이다(문헌[Stjernschantz, J., Resul, B., Drugs of the Future, 1992, 17 691-704]). 일반적으로 라타노프로스트(IUPAC 이름 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-[(3R)3-하이드록시-5-페닐펜틸]-사이클로펜틸]헵트-5-이노에이트, 관용명 17-페닐-13,14-다이하이드로 트라이노르 프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스터, 상호 잘라탄(Xalatan)®)로 알려진 라타노프로스트 이소프로필 에스터는, 라타노프로스트 유리산의 전구 약물이며 광우각 녹내장과 고안압과 관련된 안압 감소를 위한 안과 공법에 사용되고 있다(문헌[Camras, C. B., Schumer, R. A., Marsk, A., et al., Arch. Ophthalmol., 1992, 110, 1733-1738; Camras, C. B., Alm, A., Watson, P., Stjernschantz, J., Ophthalmology, 1996, 103, 1916-1924]). 또한, 라타나프로스트 한 방울의 국소 주입이 녹내장이 있는 환자의 시신경 헤드의 혈액 순환을 적어도 임시적으로 상승시킨다고 밝혀졌다(문헌[Tamaki, Y., Nagahara, N., Araie, M., et al., J. Ocular Pharm. Ther., 2001, 17(5), 403-411]). 라타나프로스트의 국소 투여는 모발 성장과 같은 과정을 조절한다(문헌[Johnstone, M., Am. J. Ophthalmol., 1997, 124, 544-547]). 라타나프로스트의 장기간의 국소 사용은 홍채 착색과 속눈썹의 신장과 연관되어 있다(문헌[Chiba, T., Kashiwagi, K., Ishijima, K., et al., Jpn. J. Ophthalmol., 2004, 48, 141-147]).
Figure 112012039171839-pct00002
대사에 안정된 다른 PGF2α 합성 유사체들이 다양한 증상에 대한 치료로 인해 발견되고 개발되어 왔다. 바이마토프로스트(IUPAC 이름 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-[(E,3S)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일]사이클로펜틸]-N-에틸헵트-5-엔아마이드, 관용명 17-페닐 트리놀 프로스타글란딘 F2α 에틸아마이드, 상호 루미간(Lumigan)®)는 이의 유리산의 N-에틸 아마이드 전구 약물인데, 강력한 FP 수용체 작용체이다(문헌[Balapure, A. K., Rexroad, C. E., Kawada, K., et al., Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 2375-2381; Lake, S., Gullberg, H., Wahlqvist, J., et al., FEBS Lett., 1994, 355, 317-325]). 바이마토프로스트는 녹내장과 관련된 안압 치료제로 인가되었으며(문헌[Woodward, D. F., Krauss, A. H., Chen, J., et al., Survey of Ophthalmology, 2001, 45, S337-S345]), 속눈썹 성장을 강화한다고 보고되었다(문헌[Tosti, A., Pazzaglia, M., Voudouris, S., Tosti, G., Journal of the American Academy of Dermatology, 2004, 51, S149-S150]).
Figure 112012039171839-pct00003
유리산 플루프로스테놀은 강력한 FP 수용체 작용체인 또 다른 PGF2 α 합성 유사체이다(문헌[Abramovitz, M., Adam, M., Boie, Y., et al., Biochim . Biophys . Acta, 2000, 1483, 285-293]). 플루프로스테놀 이소프로필 에스터(상호 트라보프로스트(Travoprost)®)는 (+)-플루프로스테놀의 전구 약물 형태인데 녹내장과 관련된 안압 치료제로 인가되었다(문헌[Sorbera, L. A., Castaner, J., Drugs of the Future, 2000, 25, 41-45]). 라타노프로스트와 바이마토프로스트와 같은 다른 FP 수용체 작용체의 전구 약물과 마찬가지로, 트라보프로스트®도 속눈썹 성장을 강화한다고 밝혀졌다(문헌[Eisenberg, D., Toris, C., Camras, C., Survey of Ophthalmology, 2002, 47, S105-S115]).
Figure 112012039171839-pct00004
또한, 클로프로스테놀(유리산)도 FP 수용체 작용체 활동을 가진다. 클로프로스테놀과 클로프로스테놀 유사체들은 녹내장과 고안압 치료에 유용하며 착색과 속눈썹 성장 촉진에도 유용할 수 있다(미국 특허 제6,723,748호).
Figure 112012039171839-pct00005
PGF2 α 유사체의 합성을 설명하는 절차가 공개되었다(WO 93/00329; 유럽 특허 제0 364 417 B1호; 유럽 특허 제0 544 899 B1호; 미국 특허 제7,498,458호). WO 93/00329(이후 유럽 특허 제0 544 899 B1호를 부여받음)는 (-)-코리 락톤 파라-페닐벤조에이트(PPB) 알콜, 또는 (3aR,4S,5R,6aS)-4-(하이드록시메틸)-2-옥소헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트로부터 라타노프로스트를 하기 여덟 단계로 제조하는 방법이 기재된다:
1. 하기 도시된 바와 같은, (-)-코리 락톤 PPB 알콜의 모펫 산화 반응에 의한 하기 상응하는 알데히드 형성:
Figure 112012039171839-pct00006
2. 하기 도시된 바와 같은, 알데히드와 트라이페닐-2-옥소-4-페닐부틸포스포늄 요오다이드의 위티그 반응에 의한 에논 중간체 형성:
Figure 112012039171839-pct00007
3. 하기 도시된 바와 같은, 에논의 입체 선택성 환원 반응에 의한, 하기 (3a)가 농축된 15S-알콜(3a)과 15R-알콜(Epi-3a)을 포함한 알콜 혼합물의 생성:
Figure 112012039171839-pct00008
(미국 특허 제6,689,901호는 일반 과정과 에논 환원 단계에서 (-)-B-클로로다이이소피노캄페일보란((-)-DPC)을 환원제로 사용하는, 비슷한 예시적 실시양태를 기술하고 있다)
4. 하기에 도시된 바와 같은, 탄소-탄소 이중 결합을 환원하는 수소화에 의한 라타노프로스트 ω-쇄의 골격 생성:
Figure 112012039171839-pct00009
5-6. 하기에 도시된 바와 같은, 락톤 환원 및 탈보호에 의한 락톨의 생성:
Figure 112012039171839-pct00010
7. 하기 도시된 바와 같은, 4-카복시부틸-트라이페닐포스포늄 브로마이드와의 위티그 반응에 의한 라타노프로스트 유리산의 생성:
Figure 112014098497422-pct00217
8. 하기에 도시된 바와 같은, 라타노프로스트 유리산과 목적하는 알콜 ROH의 에스터화 반응에 의한 하기 상응하는 라타노프로스트 에스터의 생성:
Figure 112012039171839-pct00012
WO 93/00329에서 기술하는 라타노프로스트 에스터의 합성 과정은, 그램과 킬로그램 규모에서 전반적으로 낮은 수율을 보인다. 중간체를 정제하는 어려움으로 중요한 물질을 잃게 된다. 충분히 입체 순수한 15S-알콜(3a)을 분리하기 위해, 에논 환원 단계에서 생성된 15S/R-알콜 혼합물을 정제하는데 관 크로마토그래피 및 재결정화로 35%(200 g의 출발 케톤)와 38%(19.3 kg의 출발 케톤)의 수율을 얻는다.
첫 위티그 과정을 스워스-에몬즈 방법으로 대체하여 케톤 중간체를 약간의 증가된 수율로 수득하는 대안 과정이 기재된다(문헌[Resul, B., Stjernschantz, J., No, K., et al., J. Med . Chem ., 1993, 36, 243-248]). 그러나 상기에 기재된 과정과 가장 큰 차이는 락톤 환원 전에 PPB 보호기를 제거하는 것인데, 두 단계에 걸쳐 WO 93/00329의 수율과 거의 비슷한 수율을 가졌다. 전반적으로, 이 방법은 WO 93/00329보다 뚜렷한 장점이 없다.
하나의 예시적 실시양태에서, 미국 특허 제7,268,239호는 라타나프로스트가 하기 화학식을 갖는 보호된 코리 락톤 화합물로부터 11 선형 단계로 합성된 것을 보여준다:
Figure 112012039171839-pct00013
그 과정은 하기 단계를 포함한다:
1. 하기에 예시된 바와 같이 촉매량의 안정한 유기 니트록실 라디칼에 의해 벤조일 보호된 코리 락톤을 산화시켜 상응하는 알데히드를 얻는 단계:
Figure 112012039171839-pct00014
2. 하기에 기재된 바와 같이 1 단계의 출발 물질로부터 알데히드를 포스포네이트 에스터와 반응시켜 백색 고체로서 케톤 중간체를 77%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00015
3. 촉매량의 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-다이페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤("코리 촉매제") 하에 케톤을 보란-다이메틸설파이드 착체로 입체 선택적 환원시켜 조질 오일로서 (S)-하이드록시 에피머가 더 많은 알콜 에피머 혼합물을 생성하는 단계로서, 결정 단계와 단순한 크로마토그래피 단계를 포함한 정제로 목적하는 이성질체를 백색 고체로서 65%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00016
4. 하기에 기재된 바와 같이 벤조일 보호기를 제거하여 다이올 중간체를 오일로서 99.1%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00017
5. 이어서, α,β-불포화 알콜을 수소화하여 하기에 예시된 바와 같이 포화 다이올 중간 유사체를 오일로서 94.8%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00018
6. 다이올을 약 2M 당량의 트라이에틸클로로실란과 반응시켜 하기에 기재된 바와 같이 비스 -트라이에틸실릴로 보호된 중간체를 오일로서 97.6%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00019
7. 이어서, 락톤을 환원시켜 락톨을 오일로서 97.3%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00020
8. 락톨 중간체와 (4-카복시부틸)-트라이페닐포스포늄 브로마이드를 포함하는 위티그 반응으로 조질 오일로서 하기에 기재된 비스 -트라이에틸실릴 보호된 트라이올산의 위치 이성질체 혼합물을 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00021
조질 오일 생성물은, 일반적으로 비스 -실릴화된 유리산 중간체의 시스와 트랜스 두 형태의 혼합물을 포함한다. 트랜스 형태는 일반적으로 크로마토그래피로 혼합물로부터 제거된다.
9. 카복실산의 위치 이성질체 혼합물을 2-요오도프로판으로 에스터화하여 하기에 기재된 상응하는 이소프로필 에스터 혼합물을 오일로서 수득하는 단계:
Figure 112014098497422-pct00218
10. 에스터 혼합물을 트라이에틸클로로실란과 반응시켜 하기에 예시된 비스-트라이에틸실릴 보호된 다이올 락톤 중간체로부터 세 단계에 걸쳐 단일 트리스-트라이에틸실릴 보호된 트라이올 이소프로필 에스터를 오일로서 약 79%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112012039171839-pct00023
11. 트리스-트라이에틸실릴 중간체를 촉매량의 피리디늄-p-톨루엔설포네이트로 탈보호한 후 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 11 단계에 걸쳐 라타노프로스트를 오일로서 18.7%의 수율로 수득하는 단계:
Figure 112014098497422-pct00219
상기에 기재된 미국 특허 제7,268,239호의 과정은 환원 반응에서 생성된 에피머를 분리하기 위해 단계 3에서 결정화된 실리카 크로마토그래피 모두를 사용한다. 특허 명세서는 컬럼을 재충전할 필요없이 여러 번 주입한 불순한 생성물을 정제하는데 MPLC 방법을 제시하는데, 이는 충전한 실리카 컬럼을 통하여 단일 주입을 실시하는 전통적인 방법에 비해 생성물을 정제하기 위해 배치된 고정상과 용리제의 양을 최소화한다.
선행기술의 과정과 연관된 문제점 때문에, 라타노프로스트, 연관된 PGF2 α 유사체 및 이의 염의 합성에 대안적 과정을 마련하는 것이 매우 바람직하다. 또한, 보다 쉽고, 효율적으로 정제할 수 있는 합성 중간체를 마련하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 예시적 실시양태는, 화학식 1 또는 2의 고순도 고체 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012039171839-pct00025
이때, R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 예시적 실시양태는, 화학식 1 및 2의 고체 화합물을 제조하고, 정제하고, 단리하는 방법일 수 있다.
또한, 본 발명의 예시적 실시양태는, 화학식 1 및 2의 고순도 고체 화합물의 고순도 프로스타글란딘 유사체를 만드는데 합성 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 예시적 실시양태는 이하의 상세한 설명으로 더 분명해질 것이다. 상세한 설명과 구체적인 예들은 본 발명의 예시적 실시양태를 보여주지만 어디까지나 예증이 목적이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해하여야한다.
본원에 기재된 예시적 실시양태는, 화학식 1 및 2의 합성 중간체 락톤 화합물이 고체로서 존재할 수 있다는 사실을 기초로 할 수 있다. 화학식 1 및 2의 화합물은, 나타낸 바와 같이 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS) 기가 트라이이소프로필실릴(TIPS)과 3급-부틸다이페닐실릴(TBDPS)과 같은 다른 실릴기로 대체된 경우를 제외하고는 오일이며, 본원에 기재된 실험 조건 하에서는 고체화되지 않는다.
예시적 실시양태는 화학식 1 또는 2의 고순도 고체 화합물, 이의 형성, 및 고순도 프로스타글란딘 유사체를 만들기 위한 합성 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
예시적 실시양태에 따르면, 화학식 1 및 2의 화합물은 하기와 같다:
Figure 112012039171839-pct00026
상기 식에서,
R1은
Figure 112014098497422-pct00027
이고;
Y는 CH2, O, S, 또는 NH이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 또는 (C1-C3)-알킬티오이다.
다른 예시적 실시양태는, 화학식 1 또는 2의 화합물에 관한 것일 수 있으며, 이때 R1은 -CH2Ph(벤질)이고, Ph는 페닐을 나타낸다.
다른 예시적 실시양태는, 화학식 1 또는 2의 화합물에 관한 것일 수 있으며, 이때 R1은
Figure 112012039171839-pct00028
이다.
다른 예시적 실시양태는, 화학식 1 또는 2의 화합물에 관한 것일 수 있으며, 이때 R1은
Figure 112012039171839-pct00029
이다.
다른 예시적 실시양태는, 반응식 1에서 예시적이고, 하기에 기재된 바와 같이 화학식 C1 또는 C2의 화합물로부터 화학식 1 또는 2의 고순도 형태의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것일 수 있다.
반응식 1
Figure 112012039171839-pct00030
Figure 112012039171839-pct00031
상기 식에서,
R1은
Figure 112012039171839-pct00032
이고;
Y는 CH2, O, S, 또는 NH이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
Q1과 Q2 각각은 독립적으로, 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이며, 다른 하나는 TBDMS이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 과정이 화학식 C1의 입체 이성질체 혼합물이거나, 화학식 C2의 입체 이성질체 혼합물을 제공함으로써 시작된다(화학식 C1의 화합물의 환원된 형태), R1, Q1 및 Q2는 WO 93/00329, 유럽 특허 제0 544 899 B1호, 미국 특허 제6,689,901호, 미국 특허 제6,927,300호 및 문헌[Resul, B., Stjernschantz, J., No, K., et al., J. Med . Chem ., 1993, 36, 243-248]에서 기재된 방법과 같은 먼저 설명한 방법에 의해 정의된다.
다음은, 화학식 C1의 화합물을 화학식 B1의 화합물로 전환하기 위해 또는 화학식 C2의 화합물을 화학식 B2의 화합물로 전환하기 위해 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거한다. 반응식 1의 탈보호 단계는 TBDMS가 아닌 보호기를 제거하는데 적당한 조건을 포함하고, 만약에 Q1과 Q2 중 하나가 TBDMS이면, 사용되는 조건은 같은 반응 시간 동안 TBDMS 기를 제거하는데 적당치 못하다. 비-방향족 하이드록시 기를 보호하는 작용기를 제거하는데 사용된 여러가지 방법들이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., pp. 10-118]에 논의되어 있다.
다음, 3급-부틸다이메틸실릴화는 화학식 B1과 B2의 화합물을 각각 화학식 A1과 A2의 화합물로 전환시킨다. 반응식 1의 3급-부틸다이메틸실릴화 단계는 비스-하이드록실화된 또는 모노-TBDMS-모노-하이드록실화된 출발 물질 B1 또는 B2가 각각의 비스-TBDMS 생성물 A1 또는 A2로 확실하게 전환되는 상태를 수반한다. 이 단계들의 예시적 실시양태들이 여기서 보여진다. 사용가능한 다른 3급-부틸다이메틸실릴화 상태가 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., pp. 77-80]에 설명되어있다.
마지막으로, 화학식 A1 또는 A2의 생성물을 정제하여 각각 화학식 1 또는 2의 화합물을 생성한다. 반응식 1의 각 정제 단계는 화합물 1 또는 2로 예시된 α-OTBDMS 입체 이성질체에 입체 이성질체 혼합물 생성물을 농축하기 위해 화합물 A1 또는 A2의 α-/β-OTBDMS 비율이 1:1이거나 그 이상의 입체 이성질체 혼합물을 용해하는 것을 시작으로 한번 이상의 고체 침전 과정을 포함한다.
과정의 추가 단계로서, 수소(H2)의 첨가로 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 고리의 이중 결합의 환원이, 반응식 1의 과정중 다른 지점에서 일어날 수 있다. 따라서, 이 이중 결합 환원은 반응식 1의 과정 중 적당한 지점에서 화학식 C1의 화합물을 C2로 전환시키거나, 화학식 B1의 화합물을 B2로 전환시키거나, 화학식 A1의 화합물을 A2로 전환시키거나, 화학식 1의 화합물을 2로 전환시키는데 이용될 수 있다.
반응식 1에 따라 화학식 A1 또는 A2의 생성물을 화학식 1 또는 2의 상대 화합물로 전환시키는 정제 방법은 아래에서 더 상세하게 설명한다. 이 같은 정제 방법은, 다른 대체 예시적 실시양태에서는, 반응식 1을 사용하지 않고 화학식 A1 또는 A2의 생성물을 각각 화학식 1 또는 2의 화합물로 전환시키는데도 사용될 수 있다. 또한, 정제 방법은 반응식 1과 전혀 상관없이, 화학식 A1 또는 A2의 생성물을 화학식 1 또는 2의 상대 화합물로 전환시킬 필요없이, 화학식 1 또는 2의 화합물의 고체 형태를 더 정제하는데도 사용될 수 있다.
고체 침전을 사용하는, 화학식 1의 화합물을 정제된 형태로 만들고 단리시키는 한 전형적인 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 갖는다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로 부터 침전시키는 단계; 및
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계.
다른 예시적 실시양태는 다수의 고체 침전을 사용하여, 화학식 1의 화합물의 정제된 형태를 만들고 단리시키는 방법에 관한 것으로 다음 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 갖는다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로부터 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계;
(vi). 단계 (v)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(vii). 단계 (vi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(viii). 단계 (v)에서 단리된 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계; 및
(ix). 단계 (viii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계.
또 다른 예시적 실시양태는 다수의 고체침전을 사용하여 화학식 2의 화합물의 정제된 형태를 만들고 단리시키는 방법에 관한 것으로 다음 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 갖는다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로부터 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계;
(vi). 단계 (v)에서 단리된 화학식 1의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 수소나 등가물을 화학식 1의 화합물의 용액에 첨가하여 환원시켜 화학식 2의 상응하는 화합물을 수득하는 단계;
(vii). 단계 (vi)에서 만든 환원된 화합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(viii). 단계 (vii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(ix). 단계 (vi)에서 단리된 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 2에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계; 및
(x). 단계 (ix)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계.
또 다른 예시적 실시양태는 다수의 고체 침전을 사용하여 화학식 2의 화합물의 정제된 형태를 만들고 단리시키는 방법에 관한 것으로 다음 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 갖는다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로부터 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계;
(vi). 단계 (v)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(vii). 단계 (vi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(viii). 단계 (v)에서 만들어진 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(ix). 단계 (viii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계;
(x). 단계 (ix)에서 단리된 화학식 1의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 수소나 등가물을 화학식 1의 화합물의 용액에 첨가하여 환원시켜 화학식 2의 해당 화합물을 수득하는 단계;
(xi). 단계 (x)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(xii). 단계 (xi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(xiii). 단계 (x)에서 만들어진 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 2에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태의 침전시키는 단계; 및
(xiv). 단계 (xiii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계.
다른 예시적 실시양태는 다수의 고체 침전을 사용하여, 화학식 2의 화합물의 정제된 형태를 만들고 단리시키는 방법을 가리킬 수 있으며 다음 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 가진다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로부터 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계;
(vi). 단계 (v)에서 단리된 화학식 1의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 수소나 등가물을 화학식 1의 화합물의 용액에 첨가하여 환원시켜 화학식 2의 해당 화합물을 수득하는 단계;
(vii). 단계 (vi)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(viii). 단계 (vii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(ix). 단계 (vi)에서 만든 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 2에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(x). 단계 (ix)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계;
(xi). 단계 (x)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(xii). 단계 (xi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(xiii). 단계 (x)에서 만든 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계; 및
(xiv). 단계 (xiii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계.
다른 예시적 실시양태는 다수의 고체 침전을 사용하여, 화학식 2의 화합물의 정제된 형태를 만들고 단리시키는 방법을 가리킬 수 있으며 다음 단계를 포함한다:
(i). 화학식 A1의 물질 제조 단계(여기서 생성된 혼합물은 같은 양의 α-OTBDMS와 β-OTBDMS 에피머를 갖거나 주로 α-OTBDMS 에피머를 가진다);
(ii). 단계 (i)의 생성된 혼합물을 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(iii). 단계 (ii)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(iv). 단계 (iii)의 수용화된 유기 용액으로부터 단계 (i)에서 만들어진 출발 물질 A1보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(v). 단계 (iv)의 고체 침전물을 여과로 단리시키는 단계;
(vi). 단계 (v)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(vii). 단계 (vi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(viii). 단계 (v)에서 만든 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 1에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(ix). 단계 (viii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계;
(x). 단계 (ix)에서 단리된 화학식 1의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 수소나 등가물을 화학식 1의 화합물의 용액에 첨가하여 환원시켜 화학식 2의 해당 화합물을 수득하는 단계;
(xi). 단계 (x)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(xii). 단계 (xi)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(xiii). 단계 (x)에서 만든 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 2에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계;
(xiv). 단계 (xiii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계;
(xv). 단계 (xiv)의 단리된 고체를 유기 용매에 녹여 유기 용액을 형성하는 단계;
(xvi). 단계 (xv)의 유기 용액에 물을 첨가하는 단계;
(xvii). 단계 (xiv)에서 만든 물질보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머(화학식 2에 예시된 대로)가 더 농축된 물질의 고체 상태를 침전시키는 단계; 및
(xviii). 단계 (xvii)의 고체 침전을 여과로 단리시키는 단계.
화학식 1 또는 2의 고순도 고체 화합물을 각각 화학식 5나 6의 프로스타글란딘 유사체를 만드는데 합성 중간체로 사용하는 전형적인 예가 반응식 2에 따라 설명될 수 있다:
반응식 2
Figure 112012039171839-pct00033
Figure 112012039171839-pct00034
상기 식에서,
R1은 앞에 기술된 바와 같이 정의되고;
R2는 -CO2R3, -CONR4R5, -C(O)R3, -C(O)CH2X6, 또는 -CH2X6이고;
X6은 할로 또는 -OR3이고;
R3은 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 -(CH2)n-페닐이고;
R4와 R5는 독립적으로, 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 -(CH2)n-페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
Figure 112012039171839-pct00035
는 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R3, R4 또는 R5의 임의의 페닐은 하나 이상의 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 및 (C1-C6)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 선택적으로 치환될 수 있다.
반응식 2의 과정은 일반적으로, 화학식 7 또는 10의 락톨 중간체를 만드는 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 같은 환원제로 각각 1 또는 2의 락톤을 환원하는 것으로 시작한다. 그 뒤 7 또는 10의 락톨 중간체는 나트륨 헥사메틸다이실라자이드(NaHMDS, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드로도 불린다)와 같은 과량의 염기하에 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드와 반응하여 주로 (8-1a)/(8-1b)나 (11-1a)/(11-1b)를 각각 포함한, 시스-선택도를 가진, 유리산 혼합물을 수득한다. 유리산 혼합물 (8-1a)/(8-1b)나 (11-1a)/(11-1b)는 그 뒤, 하나 이상의 단계의 알려진 방법으로 화학 처리하여 카복실산 잔기를, 여기서 정의되고 예시적 실시양태에서 설명된, 다른 작용기, R2로 전환하여 각각 (9-Xa)/(9-Xb)나 (12-Xa)/(12-Xb)의 혼합물을 제공한다. 마지막으로, 중간체 혼합물 (9-Xa)/(9-Xb)나 (12-Xa)/(12-Xb)의 탈보호는 각각 화학식 5나 6 프로스타글란딘 F2α 유사체를 제공한다. TBDMS 보호기를 제거하기 위해 사용된 탈보호 상태의 예는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)나 수성 염산같은 디실레이션 시약을 바람직하게는 각각 테트라하이드로푸란(THF) 또는 이소프로파놀(IPA) 같은 유기 용매와 섞어 사용할 수 있다. 실온에서 수성 염산을 사용하면 THF에 존재하는 TBAF를 사용하는 것보다 일반적으로 탈보호 반응이 더 효과적인 후처리와 정제를 얻는다.
반응식 2와 관련된 다른 예시적 실시양태는 (8-1a)/(8-1b)나 (11-1a)/(11-1b)의 혼합물을 탈보호하여 각각 화학식 5나 6의 프로스타글란딘 유사체 유리산을 얻고, 여기서 R2는 CO2H이다.
또 다른 예시적 실시양태는 반응식 2의 위티그 반응 단계에서 NaHMDS를 염기로 사용하는 것이다. NaHMDS를 과량으로 사용하면 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LiHMDS)와 칼륨 3급-부톡사이드(KO t Bu) 같은 다른 염기를 사용하는 것보다 시스-선택성이 향상된다. NaHMDS를 염기로 사용하는 다른 장점은, 많은 트랜스-이성질체를 제거하기 위해 일반적으로 사용하는 지루한 크로마토그래피 단계를 없애는 것이다. 반응식 2의 위티그 반응 단계에서나, 반응식 2에 예시되지 않은 프로스타글란딘 α-쇄를 붙이는 동일한 목적으로 위티그 반응 단계에서 NaHMDS를 염기로 사용하면, 아래에서 더 상세히 설명하겠지만, 예시적 실시양태의 화학식 5와 6의 화합물의 전반적인 화학적 순수도를 상승시킨다.
또 다른 관련된 예시적 실시양태는 반응식 2에 예시된 마지막 두 단계의 순서이다. (8-1a)/(8-1b)나 (11-1a)/(11-1b)의 혼합물의 카복실산 성분을 (9-Xa)/(9-Xb)나 (12-Xa)/(12-Xb)의 혼합물의 R2 성분으로 전환시키고, 여기서 R2는 본원에 정의된 대로이며, 본원에 설명된 방법에 따라 TBDMS 탈보호하는 것이 예시적 실시양태의 장점이다. 반응 단계들의 이 순서가 공개된 기술의 여러 비슷한 합성 경로에서 사용되는 역순위에 비해 장점이 있다, 왜냐하면 카복실산의 본원에 정의된 R2 기로의 전환은 다수의 보호되지 않은 하이드록시 기에서 일어나는 부반응의 위험이 낮기 때문이다.
반응식 2의 한 구체적인 예는 화학식 1a나 2a의 고순도 고체 화합물을 각각 화학식 5a나 6a의 프로스타글란딘 유사체 화합물을 만드는데 합성 중간체로 사용하는 것에 관한 것이다:
Figure 112012039171839-pct00036
화합물 1a는 PGF2α 유사체의 입체 선택적 합성에 사용될 수 있고; 예컨대, 라타노프로스트 유리산과 이의 에스터와 아마이드 유도체, 바이마토프로스트 유리산과 이의 에스터 및 아마이드 유도체. 화합물 1a는 화합물(Epi-1a)로 더 구성된 혼합물의 일부로 합성될 수 있다:
Figure 112012039171839-pct00037
화합물 1a는 반응식 1에 관하여 위에서 설명한 바와 같이 고순도 형태로 분리되기 위해 그의 에피머 화합물(Epi-1a)과 같은 불순물로부터 고체 침전으로 분리될 수 있다. 트라이이소프로필실릴(TIPS) 또는 3급-부틸다이페닐실릴(TBDPS)과 같은 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS) 이외의 실릴 보호기인 TBDMS 보호기를 대신한 화합물 1a와 비슷한 다른 합성 중간체는 오일이므로 고체 침전으로 정제될 수 없다. 화합물 1a의 결정성이 컬럼 크로마토그래피의 필요없이 불순물로부터 분리되게 한다. 라타노프로스트, 바이마토프로스트와 그 유도체의 합성중 이 단계에서 크로마토그래피의 제거가 제조 효율의 향상을 가져온다.
화합물 2a는 화합물 1a의 탄소-탄소 이중 결합을 촉매 수소화와 같은 알려진 방법으로 환원시켜 만들 수 있다. 또한 다른 실릴 기가 TBDMS를 대신한 화합물 2a와 비슷한 합성 중간체들은 오일인 반면, 화합물 2a는 결정성이므로 고체 침전으로 그의 에피머 화합물(Epi-2a)(아래에서 보는)과 같은 불순물로부터 분리될 수 있다. 화합물 2a는 PGF2α 유사체들의 입체 선택성 합성에 사용될 수 있고; 예컨대, 라타노프로스트 유리산과 그의 에스터 및 아마이드 유도체들이다.
Figure 112012039171839-pct00038
TBDMS 보호기의 사용은, 각각 일반 구조 1 또는 2의 결정성 비스-TBDMS 보호된 중간체에 의해, 페닐 고리가 하나 이상의 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 또는 (C1-C3)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 치환된 바이마토프로스트와 라타노프로스트의 치환된 유사체와 같은 다른 PGF2α 유사체와 동족체의 합성에도 적용될 수 있다. 더 나아가, TBDMS 보호기의 사용은 일반적 구조 1의 결정성 비스-TBDMS 보호된 중간체에 의해, 플루프로스테놀, 플루프로스테놀의 치환된 유사체, 클로프로테스놀, 또는 클로프로스테놀의 치환된 유사체의 합성에도 적용될 수 있다.
예시적 실시양태는 비스-실레이션에 의해 보호 안된 다이올 전구체 중간체로 부터 화합물 1a(또는 위에서 설명한 그의 유사체들)의 형성 과정을 가리킬 수 있다. 예시적 실시양태는 더 나아가서 화합물 1a(또는 위에서 말한 그의 유사체)의 적어도 한 고체 침전을 포함한, 화합물의 정제와 단리 과정을 가리킬 수 있다. 예시적 실시양태는 더우기 유용한 PGF2α 유사체의 제조에 정제된 화합물 1a(또는 위에서 말한 그의 유사체)의 사용을 가리킬 수 있다. 현 기술에 비해 장점은 다음과 같다:
1. 고체인 PGF2 α 유사체 중간체의 합성과 분리. 고체는 액체나 오일에 비해 정제, 저장, 및 처리에 더 많은 옵션이 있다.
2. 고순도 입체 이성질체의 단리에 크로마토그래피를 피하기 위해 PGF2α 유사체 고체 중간체의 정제. 크로마토그래피 제거는 효율을 향상시키고, 비용을 낮추고, 폐기물 유출을 최소화한다.
3. 생물학적으로 유효하거나 치료에 유용한 PGF2α 유사체의 합성에 입체 화학적으로 매우 농축된 중간체의 사용은 나중의 중간체나 최종 화합물의 덜 엄격한 정제를 필요하며 결과적으로 원하는 생성물의 전반적으로 더 높은 수율을 초래할 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 예시적 실시양태와 관련하여 사용된 과학적, 기술적 용어들은 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
더 나아가서, 문맥에서 요구되지 않은 한, 단수 용어는 복수도 포함하며 복수 용어는 단수를 포함한다. 일반적으로, 여기서 설명하는 화학과 화공학 기술과 관련된 명명법은 이 분야에서 잘 알려져 있고 흔히 사용되고 있다.
혼자든 다른 말과 합쳐서 사용되었던 "알킬"이라는 용어는 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진, 선형 또는 분지형 비고리 라디칼을 의미한다. 그런 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등이 있다. 구체적인 치환이 언급되지 않은 한, 알킬 라디칼은 임의적으로 하이드록시, 설프하이드릴, 메톡시, 에톡시, 아미노, 시아노, 클로로와 플루오로로 구성된 군으로 치환될 수 있다. 그와 같이 치환된 알킬 라디칼의 예는 클로로에틸, 하이드록시에틸, 시아노부틸, 아미노펜틸 등이 있다.
여러 탄화 수소 성분의 탄소 함유량은 성분에 있는 탄소 원자수의 하단과 상단을 나타내는 접두사로 가라킨다, 즉 접두사 C i -C j 는 정수 "i"에서 정수 "j" 탄소 원자를 포함하는 성분을 가리킨다. 따라서, 예컨대, "(C1 -C6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것을 가리킨다.
본원에 사용된 "하이드록시"와 "하이드록실"이라는 용어는 OH 라디칼을 의미한다.
"알콕시"라는 용어는 메톡시 라디칼과 같이 산소 원자에 결합한 알킬 라디칼로 구성된 라디칼을 의미한다. 더 좋은 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있다. 그런 라디칼의 예는 메톡시, 에콕시, 프록시, 이소프록시, 부톡시와 3급-부톡시가 있다.
본원에 사용된 "할로"라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도로 구성된 군중 하나를 의미한다.
기호
Figure 112012039171839-pct00039
및
Figure 112012039171839-pct00040
는 치환기의 부착점을 표시한다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 전적인 비결정성으로부터 전적인 결정성까지 고체 상태의 연속으로 존재할 수 있다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 적당한 조건에 놓이면 준결정 상태(중간 결정 상 또는 액체 결정)로도 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진정한 결정 상태와 진정한 액체 상태(용해 또는 용액)의 중간이다.
또한, 여기에는 화학식 1 또는 2의 화합물의 모든 다형태와 결정벽과 그의 동위원소 형상을 포함한다.
본원에 사용된, "침전물"이라는 용어는, 이에 국한되지는 않지만, 용액, 현탁물, 유탁액, 또는 유제와 같은 혼합물로부터 형성되는 전적안 비결정성으로부터 전적인 결정성까지 고체 상태의 연속으로 존재하는 물질을 가리킨다.
본원에 사용된, "침전"이라는 용어는 용액, 현탁물, 유탁액, 또는 유제로부터 침전물이 형성되거나, 형성되도록 하는 정제 과정을 가리킨다. 침전물은 그 분야에 일반적인 기술을 가진 사람에게 알려진 기술에 의해, 용액, 현탁물, 유탁액, 또는 유제와 같은 혼합물로부터 형성될 수 있다. 그런 방법에는, 장시간 방치, 냉각, 가온, 공용매 첨가, 진탕(긁힘, 교반 또는 음파 파쇄 등과 같은), 혼합물의 농축(예컨대, 증발에 의해), 또는 시딩 등을 포함한다.
본원에 사용된, "비결정성"이라는 용어는 구성 입자나 분자가 공간에서 장거리 규칙도나 반복되는 패턴이 없는 고체 물질을 가리킨다.
본원에 사용된, "결정" 또는 "결정성 고체"라는 용어는 구성 입자나 분자가 질서 정연하게 반복되는 형태로 삼차원으로 연장되게 배열된 고체 물질을 가리킨다. 화학식 1 또는 2의 화합물은 하나 이상의 결정성 형태나 다형태로 존재할 수 있다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 결정성 침전물은 단일의 균질한 결정 형태나 결정 형태의 혼합물로, 또는 적어도 하나의 결정 형태와 적어도 하나의 비결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용된, "결정화"라는 용어는 침전물이 완전 또는 부분 결정적 고체인 침전 형태를 가리킨다. 침전된 결정성 고체는 단일의 결정 형태, 여러 결정 형태의 혼합물, 또는 적어도 하나의 결정 형태와 적어도 하나의 비결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용된, "재결정화"라는 용어는 출발 물질(정제되기 위한)이 완전히 또는 부분적으로 결정성 고체인 결정화의 유형을 가리킨다.
화학식 1 또는 2의 화합물의 한 결정 형태는, 예를 들어 온도나 압력 같은 조건을 바꾸어 다른 고체 형태로 전환될 수 있다.
예시적 실시양태의 상기 설명과 하기 실시예는 단지 예시적인 것이므로, 이의 변형이 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
본원에 제공된 실시예는 화합물 1 또는 2, 또는 이의 유도체, 및 고순도 프로스타글란딘 유사체를 제조하기 위한 이들의 후속적 용도와 관련된 고체 합성 중간체를 만드는 예시적인 방법을 기재한다.
질량 스펙트럼(MS)은 피니간(Finnigan) MAT LCQ 질량 분광 측정기(전통적, 일련 번호는 LC000930)를 사용하여 수득하였다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker)(300 MHz), 베리안 이노바(Varian INOVA)(400 MHz), 또는 베리안 이노바(500 MHz) 핵자기 공명 측정기를 사용하여 수득하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석적 분리는, 애질런트(Agilent) 1100 HPLC, 이어서 UVmax 633 nm로 애질런트 테크놀로지 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 수행하였다.
실시예 1: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 1a의 제조
단계 A: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-4-(( S , E )-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(3a)와 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-4-(( R , E )-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(Epi-3a)를 포함한 혼합물의 제조
Figure 112012039171839-pct00041
열전쌍(thermocouple)이 장착된 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름(10 mL, 8.8 부피) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(1.13 g, 2.35 mmol, 1.0 몰당량)와 실리카겔(1.5 g, 입자 크기 60 내지 200 μm)을 충전시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.114 g, 3.0 mmol, 1.27 몰당량)를 탈이온수(0.22 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 과량의 환원 시약을 3M의 수성 염산 용액(1 mL)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 추가 5분 동안 교반하였다. 실리카겔을 여과로 제거하고, 3 mL의 5:1 부피 비율의 클로로포름-메탄올 혼합물로 2회 세척하였다. 여액을 총 부피가 25 mL가 되도록 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 여액을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕(bath)) 농축시켜 반죽 같은 백색 포말-고체 잔류물(1.2 g)을 수득하였고; HPLC-UV (3a)/(Epi-3a) 비율은 약 7:3이다.
(3a)/(Epi-3a)의 혼합물 잔류물을 메탄올(6부피)과 에틸 아세테이트(0.2부피)로 이루어진 용매 혼합물과 혼합한 후 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 백색 고체를 여과로 밤새 침전시키고, 수집하고, 메탄올(2 x 1 부피)로 2회 세척하고, 흡입하여 표제 중간체를 83.5/16.5의 (3a)/(Epi-3a)의 혼합물로서 수득하였다. 여액에는 47/53의 (3a)/(Epi-3a)의 혼합물이 함유되었다.
1.13 g 대신 6.2 g의 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고 이 과정을 반복하여 표제 중간체를 55/45의 (3a)/(Epi-3a)의 혼합물로 수득하였다.
수득한 (3a)/(Epi-3a)의 혼합물의 비율은 방법, 예컨대 재결정(또는 다중 재결정) 또는 크로마토그래피로 (Epi-3a) 입체 이성질체를 제거하여 (3a)의 비율을 더 높일 수 있다.
단계 B: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-하이드록시-4-(( S , E )-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(락톤 다이올 화합물(4a)) 및 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-하이드록시-4-(( R , E )-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(락톤 다이올 화합물(Epi-4a))을 포함한 혼합물의 제조
Figure 112012039171839-pct00042
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 3구 플라스크에 메탄올(75 mL, 5부피)에 용해된 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트와 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트 혼합물 (3a)/(Epi-3a)(15 g, 31 mmol, 1.0 몰당량)을 충전시켰다. 칼륨 카보네이트 고체(6.44 g, 46.7 mmol, 1.5 몰당량)를 첨가하고, 실온에서 15시간 이상 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물 중의 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 250 mL 메탄올로 헹구었다. 생성된 여액을 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 3구 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 메탄올(40 mL)로 희석시키고, 칼륨 하이드록사이드(12.22 g의 87.9% w/w 펠렛, 10.74 g의 순수한 KOH, 192 mmol, 6 몰당량), 이어서 물(7.5 mL, 0.5부피)을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 23℃ 내지 31℃의 중간 발열이 일어난 후 침전되었다. 혼합물을 실온에서 4시간 이상 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 혼합물을 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 10 mL의 메탄올로 헹구었다. 여액을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켜 반죽 같은 암갈색의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(150 mL, 10부피) 및 메틸 3급-부틸 에터(MTBE, 70 mL, 4.7부피)에 용해시켰다. 층을 분리시켜 상부 유기층은 버렸다. 하부 수성층은 3M의 수성 염산(95 mL)으로 pH가 약 1이 되도록 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 이상 교반하였다. 이 시점에서 더러운 백색 고체가 생성되었다. 고체에 에틸 아세테이트(EtOAc, 150 mL, 10부피)를 첨가함으로써 용해시키고, 층을 분리시켰다. pH가 약 1인 하부 수성층을 2 분획의 100 mL EtOAc(6.7부피)로 재추출하였다. 합친 갈색의 상부 유기층을 7% w/w의 수성 칼륨 수소 카보네이트(80 mL, 5.3부피)로 세척하였다. 하부 수성층은 암갈색이고 pH가 11이었다. 층을 분리시키고, 하부 수성층을 2 분획의 80 mL(5.3부피) EtOAc로 재추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 5부피의 톨루엔으로 체이싱(chasing)하였다. 생성된 고체는 기대 이상의 수율이었다. 반응 수율은 정량적일 수 있다고 가정하였다.
특정한 경우에, 일부 고체(p-페닐 벤조산 칼륨염)가 층 계면 사이에 존재하여 상 분리를 분명하게 볼 수 없게 할 수 있다. 이러한 일이 일어나면, 다량의 하부 수성층을 흘려보내고, 남는 혼합물(약간의 하부 수성층과 상부 유기층 전부)을 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기로 여과시킨다. 생성된 여액의 층은 분리시킨다.
단계 C: 락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 혼합물 (1a)/(Epi-1a)의 제조
Figure 112012039171839-pct00043
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 3구 플라스크에 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF, 60 mL, 6.4부피)에 용해된 락톤 다이올 화합물 혼합물 (4a)/(Epi-4a)(9.4 g, 31 mmol, 1 몰당량)을 충전시켰다. 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 11.65 g, 77.30 mmol, 2.5 몰당량), 이미다졸(7.38 g, 108 mmol, 3.5 몰당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 1.13 g, 9.2 mmol, 0.3 몰당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 이상 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-헵탄 용액(1:1 v/v, 80 mL, 8.5부피)으로 희석시켰다. 혼합물을 5%의 수성 시트르산 용액으로 pH가 약 4가 되도록 산성화시켰다. 층을 분리시켰다. 수성상을 2 분획의 아세테이트-헵탄 용액(1:1 v/v, 80 mL, 8.5부피)으로 재추출하였다. 합친 상부 유기층을 합치고, 감압 하에 농축시켜 조질 화합물 혼합물 (1a)/(Epi-1a)를 잔류물로서 수득하였다.
단계 D와 E:
Figure 112012039171839-pct00044
단계 D: 거울상 이성질체로 농축된 화합물 1a를 제공하기 위한 락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 혼합물 (1a)/(Epi-1a)의 결정화
잔류물(상기 단계 C에서 만든 조질 화합물 혼합물 (1a)/(Epi-1a))을 메탄올 (135 mL, 14.4부피)에 용해시키고, 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 500-mL의 3구 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 탈이온수(10.5 mL, 1.1부피)를 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 백색 고체가 결정화되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 3 분획의 15 mL 탈이온수로 헹구고, 수집하고, 진공(5 mmHg, 45℃)하에 건조시켜 표제 화합물(14.27 g, 86.5%의 재결정화 회수율, 85%의 전반적인 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.58-5.53 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.51 (dd, 1H, J=18, 3 Hz), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 553.8 (M+Na+).
단계 E: 거울상 이성질체로 농축된 락톤 비스-T BDMS 보호된 다이올 화합물 1a의 재결정
상기 단계 D에서 결정화된 물질은 상기 단계 D에 기재된 결정화 절차를 되풀이하여 화합물 1a가 추가 농축된 고체 화합물을 제공할 수 있다.
하기 표는 실시예 1의 절차에 기재된 바와 같이 HPLC-UV에 의해 측정한 혼합물의 3a/Epi-3a와 1a/Epi-1a 에피머 비율을 기록하고 있다. 에피머 쌍의 각자 간의 상대적인 흡광도는 동등하다고 가정하였다.
Figure 112012039171839-pct00045
실시예 2: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 2a)의 제조
단계 A: 락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 혼합물 2a/Epi-2a의 제조
Figure 112012039171839-pct00046
락톤 비스-TBDMS 보호된 다이올 화합물 1a/Epi-1a 혼합물(실시예 1, 3.05 g, 5.75 mmol, 1 몰당량)을 EtOAc(30 mL, 10부피)에 용해시키고, 질소 하에 압력 튜브에 충전시켰다. 탄소 상의 백금(10%, 0.3 g, 10% wt/wt, 건식 촉매)과 트라이에틸아민(Et3N, 0.88 g, 8.7 mmol, 1.5 몰당량)을 용액에 첨가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 30 psi에서 수소 가스로 3회 퍼징하였다. 압력 튜브를 40 psi로 가압하고, 진동기 상에서 실온에서 15시간 이상 흔들었다. TLC와 NMR로 판명하여 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 생성된 혼합물을 잔류물로서 수득하였다.
단계 B와 C:
Figure 112012039171839-pct00047
단계 B: 락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 혼합물 2a/Epi-2a의 결정화
잔류물(상기 실시예 2의 단계 B에서 제조된 조질 화합물 혼합물 (1a)/(Epi-1a)를 메탄올(18 mL, 6부피)에 용해시키고, 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 탈이온수(1.5 mL, 0.5부피)를 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 백색 고체가 결정화되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 2 mL 탈이온수로 헹구고, 수집하고, 진공(5 mmHg, 45℃)하에 건조시켜 2.65 g(87%)의 거울상 이성질체로 농축된 표제 화합물 2a를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 거울상 이성질체로 농축된 락톤 비스- TBDMS 보호된 다이올 화합물 2a의 재결정화
단계 C로부터 결정화된 물질은 상기 실시예 2의 단계 C에 기재된 결정화 절차를 반복하여 재결정화함으로써 화합물 2a가 더 농축된 고체 화합물을 얻을 수 있다.
하기 표는 실시예 2의 절차에 기재된 HPLC-UV에 의해 측정된 혼합물의 3a/Epi-3a(실시예 2에서는 언급하지 않았지만, 단계 A에서 출발 물질로부터 발생된 물질), 1a/Epi-1a, 및 2a/Epi-2a 에피머 비율을 기록한 것이다. 에피머 쌍의 각자 간의 상대적인 흡광도는 동등하다고 가정하였다. 이들 시험에서, 1회의 결정화로 수득한(실시예 1, 단계 C) 혼합물 1a/Epi-1a를 이 실시예(실시예 2), 단계 A에서 출발 물질로서 사용하였다.
Figure 112012039171839-pct00048
하기 표는 실시예 2의 절차에 기재된 HPLC-UV에 의해 측정된 혼합물의 3a/Epi-3a(실시예 2에서는 언급하지 않았지만, 실시예 2, 단계 A에서 출발 물질로부터 발생한 물질), 1a/Epi-1a, 및 2a/Epi-2a 에피머 비율을 기록하고 있다. 에피머 쌍의 각자 간의 상대적인 흡광도는 동등하다고 가정하였다. 이들 시험에서, 결정화와 재결정화(실시예 1, 단계 D로부터)로 수득한 혼합물 1a/Epi-1a를 실시예 2, 단계 A에서 출발 물질로서 사용하였다.
Figure 112014098497422-pct00220
실시예 3: 정제된 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온 1a로부터 바이마토프로스트 에틸 아마이드(5a-2)의 제조
단계 A: 고순도 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온 1a로부터 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-올(7a)의 제조
Figure 112012039171839-pct00050
톨루엔(500 mL, 10부피)에 용해된 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-4-((S,E)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-2-온 1a(실시예 1에서 기재된 방법에 따라 제조됨, 50 g, 94 mmol, 1.0 몰당량)로 이루어진 용액을 기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기, 및 열전쌍이 장착된 자켓 플라스크에 충전시켰다. 용액을 계속 교반하면서 냉장된 순환기로 -40 ± 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 -40 ± 5℃로 유지하면서, 첨가 깔때기를 통해, 톨루엔(135 mL, 1.4 몰당량) 중의 1 몰의 DIBAL-H를 천천히 첨가하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL, 2부피 한번에)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후 로셀(Rochelle) 염 용액(500 mL, 10부피)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층은 버렸다. 상부 유기층은 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 고진공 하에 약 2 내지 18시간 동안 추가 건조시켜 표제 중간체(50 g, 정량적 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 B: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-올(7a)로부터 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(8a-1a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(8a-1b)의 혼합물의 제조
Figure 112012039171839-pct00051
단계 B.1: 일리드 형성
(4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드(103.7 g, 234.0 mmol, 2.5 몰당량)를 무수 THF(750 mL, 15부피)와 함께, 기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기, 및 열전쌍이 장착된 자켓 플라스크에 충전시켰다. 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(NaHMDS, THF 중의 1 M, 505 mL, 5.4 몰당량)를 카눌라를 통해 첨가 깔때기에 두고, 반응의 내부 온도를 20 ± 5℃로 유지하기 적당한 속도로 반응 용기의 교반 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 80 내지 100분 동안 20 ± 5℃에서 교반한 후 냉각된 순환기로 -15 ± 5℃로 냉각하였다.
단계 B.2: 일리드와 락톨(7a)의 반응
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-4-((S,E)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-2-올(7a)(50 g, 93.9 mmol, 1 몰당량)을 THF(150 mL, 3부피)에 용해시키고, 반응 내부 온도를 -15 ± 5℃로 유지하면서 적당한 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물 온도를 내부 온도 -5 ± 2.5℃로 조절하였다. 내부 온도를 -5 ± 2.5℃로 유지하면서 반응 혼합물을 3 내지 6시간 동안 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 냉각된 반응 용기에 20%의 암모늄 클로라이드(수성) 용액(1000 mL, 20부피)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(500 mL, 10부피)로 이루어진 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(15 내지 30℃)에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(250 mL, 5부피)로 이루어진 용액으로 재추출하였다. 합친 유기층을 합치고, 7%의 염수(250 mL, 5부피)로 5회 세척하였다. 상부 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄(500 mL, 10부피)에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄(500 mL, 10부피)에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 15분 동안 교반하였다. 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 고체를 제거하기 위해 혼합물을 거친(coarse) 유리 재질 깔때기를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 고진공 하에 약 2 내지 18시간 동안 추가 건조시켜 표제 중간체 혼합물(57 g, 양적 수율)을 담황색의 오일로 수득하였다.
하기 표는 단계 B.1의 염기, 시간과 반응 온도를 변화시키면서, 또한 단계 B.2의 시간과 반응 온도를 변화시키면서, 실시예 3, 단계 B에 의해 제조된 4개 생성물, (8a-1a), (8a-1b), 및 트랜스-(8a-1a)와 트랜스-(8a-1b)로 불리는 (8a-1a) 및 (8a-1b) 각각의 트랜스 이성질체의 분포를 나타낸다:
Figure 112012039171839-pct00052
단계 C: ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(8a-1a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(8a-1b)의 혼합물로부터 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-5-하이드록시사이클로펜틸)- N- 에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-3-하이드록시사이클로펜틸)- N- 에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2b)의 혼합물의 제조
Figure 112012039171839-pct00053
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄(570 mL. 10부피) 중의 조질 비스-TBDMS 바이마토프로스트 유리산 혼합물 (8a-1a) 및 (8a-1b)(57 g, 92 mmol, 1 몰당량)로 이루어진 용액을 충전시켰다. 용액에 N-하이드록시숙신이미드(21.2 g, 185 mmol, 2몰당량), 이어서 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 38.1 g, 185 mmol, 2몰당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 이상 20 ± 5℃에서 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 다이클로로메탄(115 mL, 2부피)으로 세척하였다. 여액을 둥근 바닥 플라스크에 다시 두고, THF(93 mL, 2몰당량) 중의 2M의 에틸 아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 이상, 그러나 밤은 새지 않도록 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 다이클로로메탄(115 mL, 2 부피)으로 세척하였다. 반응 혼합물을 탈이온수(3 x 250 mL, 3 x 4.4 부피)로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 중간체 혼합물(63.4 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 D: ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-5-하이드록시사이클로펜틸)- N- 에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( S , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-3-하이드록시사이클로펜틸)- N- 에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2b)의 혼합물로부터 바이마토프로스트 에틸 아마이드(5a-2)의 제조
Figure 112012039171839-pct00054
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(570 mL, 10부피) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((S,E)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-5-하이드록시사이클로펜틸)-N-에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2a) 및 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((S,E)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일)-3-하이드록시사이클로펜틸)-N-에틸헵트-5-엔아마이드(9a-2b)(57 g, 89 mmol, 1 몰당량)의 혼합물을 포함한 용액을 충전시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 355 mL, 355 mmol, 4 몰당량)를 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 40 ± 5℃에서 밤새 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL, 7부피)로 희석시키고, 5 ± 5℃로 냉각시켰다. 탈이온수(570 mL, 10부피)를 반응물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 1.8 부피의 염화 나트륨(100 g)으로 처리하여 에틸 아세테이트(400 mL, 7부피)로 재추출하였다. 유기 용액은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(420 mL, 7.4부피)에 재용해시키고, 7%의 염화 나트륨 용액(4 x 240 mL, 4 x 4.2부피)을 첨가하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 유성의 생성물(52 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 아날로직스(AnaLogix)® 플래쉬 실리카 컬럼(600 g)으로 정제하였다. 에틸 아세테이트와 메탄올을 용리제로서 사용하였다. 생성물 분획을 합치고, 농축시켜 백색 고체(3 g)를 수득하였다. 고체를 아세톤(184 mL, 8부피)에 용해시켜 추가 정제하고, 메틸 3급-부틸 에터(MTBE, 736 mL, 32부피)를 천천히 첨가하여 희석시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5 ± 5℃로 냉각시킨 후 여과하고, 고체를 MTBE(2 x 50 mL)로 세척하였다. 고체를 약 50℃에서 고진공 하에 건조시켜 백색 고체(21.5 g)를 수득하였다. 수득한 고체를 아세톤(170 mL, 8부피)에 용해시키고, MTBE(690 mL, 32부피)를 천천히 첨가하여 희석시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5 ± 5℃로 냉각시킨 후 여과하고, 고체를 MTBE(2 x 50 mL)로 세척하였다. 고체를 약 50℃에서 고진공 하에 건조시켜 정제된 표제 화합물(18.54 g, HPLC-UV에 의해 99.99% 초과의 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: 정제된 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(2a)으로부터 라타노프로스트 이소프로필 에스터(6a-3)의 제조
단계 A: 고순도 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온 (2a)로부터 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-올(10a)의 제조
Figure 112012039171839-pct00055
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 10-L의 자켓 플라스크에 톨루엔(3000 mL, 10부피)에 용해된 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-4-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-2-온(2a)(실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조됨, 300.15 g, 563.2 mmol, 1 몰당량)으로 이루어진 용액을 충전시켰다. 교반 용액을 냉각된 순환기로 -40 ± 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물 온도를 -40 ± 5℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 다이이소프로필알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 1M, 850 mL, 1.5 몰당량)를 천천히 첨가하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600 mL, 한번에 2 부피)로 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후 30%의 로쉘 염(3000 mL, 10부피) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층은 버렸다. 상부 유기층은 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄(3000 mL, 10부피)에 용해시키고, 40 ± 5℃에서 감압 하에 농축시켰다. 다시, 생성된 오일을 헵탄(3000 mL, 10부피)에 용해시키고, 40 ± 5℃에서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 고진공 하에 약 2 내지 18시간 추가 건조시켜 표제 중간체(298.3 g, 99.4% 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 B: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-올(10a)로 부터 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1b)의 혼합물의 제조
Figure 112012039171839-pct00056
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 10-L의 자켓 플라스크에 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드(570.5 g, 1287 mmol, 2.5 몰당량)를 무수 THF(4125 mL, 15부피)와 함께 충전시켰다. 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(NaHMDS, THF 중의 1M, 2780 mL, 5.4 몰당량)를 카눌라를 통해 첨가 깔때기에 놓고, 반응 내부 온도를 20 ± 5℃로 유지하면서 적당한 속도로 반응 용기 내의 교반 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 80 내지 100 분 동안 20 ± 5℃에서 교반한 후 냉각된 순환기를 사용하여 -15 ± 5℃로 냉각시켰다.
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-4-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-2-올(10a)(296.6 g, 555 mmol, 1 몰당량)을 THF(1100 mL, 4부피)에 용해시키고, 내부 반응 온도를 -15 ± 5℃로 유지하면서 적당한 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물 온도를 내부 온도 -5 ± 2.5℃로 조절하였다. 내부 온도를 -5 ± 2.5℃로 유지하면서, 반응 혼합물을 3 내지 6시간 동안 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 20%의 암모늄 클로라이드(수성) 용액(5500 mL, 20부피)을 냉각된 반응 용기에 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(2750 mL, 10부피)로 이루어진 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온(15 내지 30℃)에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(2 x 1375 mL, 2 x 5부피)로 이루어진 용액으로 하부 수성층을 2회 추출하였다. 합친 유기층을 합치고, 7%의 염수(5 x 1375 mL, 5 x 5 부피)로 5번 세척하였다. 상부 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄(2750 mL, 10부피)에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄(2750 mL, 10부피)에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 15분 동안 교반하였다. 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 고체를 제거하기 위해 혼합물을 굵은 유리 재질 깔때기를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 오일로 농축시켰다. 생성된 오일을 고진공 하에 약 2 내지 18시간 동안 추가 건조시켜 표제 중간체 혼합물(364.4 g, 양적 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1a) 및 ( Z )-7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1b)의 혼합물로부터 ( Z )-이소프로필 7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-이노에이트(12a-3a) 및 ( Z )-이소프로필 7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-이노에이트(12a-3b)의 혼합물의 제조
Figure 112014098497422-pct00221
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 DMF(3200 mL, 10부피) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1a) 및 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노산(11a-1b)(318.7 g, 1 몰당량)의 혼합물로 구성된 용액을 충전시켰다. 칼륨 카보네이트(149.5 g, 2.1 몰당량), 이어서 2-요오도프로판(202 g, 2.3몰당량)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ± 5℃로 가열하고, 2 내지 6시간 동안 40 ± 5℃에서 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증류수(6360 mL, 20부피)로 희석시킨 후 5%의 수성 시트르산 용액(4770 mL, 15부피)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(3180 mL, 10부피)로 이루어진 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온(15 내지 30℃)에서 5분 이하 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 수성층을 1:1 v/v 헵탄-에틸 아세테이트(2 x 3180 mL, 2 x 10부피)로 이루어진 용액으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 14%의 염화 나트륨 용액(3180 mL, 10부피)으로 세척한 후 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(366.3 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 헵탄과 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 바이오타지(Biotage)® 컬럼으로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 농축시켜 표제 중간체 혼합물(329 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 D: ( Z )-이소프로필 7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(12a-3a) 및 ( Z )-이소프로필 7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-2-(( R )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(12a-3b)의 혼합물로부터 라타노프로스트 이소프로필 에스터(6a-3)의 제조
Figure 112012039171839-pct00058
기계 교반기, 질소 주입 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 알콜(IPA)(2480 mL, 14부피) 중의 (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(12a-3a) 및 (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-2-((R)-3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸)-3-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(12a-3b)(176.2 g, 1 몰당량)의 혼합물로 이루어진 용액을 충전시켰다. 1M의 수성 염산 용액(234 mL, 0.8 몰당량)을 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25 ± 5℃에서 밤새 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 0 ± 5℃로 냉각시키고, 10%의 수성 KHCO3 용액(880 mL, 5부피)으로 켄칭하였다. 이소프로필 아세테이트(IPAc)(2640 mL, 15부피)를 켄칭된 반응물에 첨가하고, 5분이 넘지 않도록 교반하였다. 층을 분리시키고, 하부 수성층을 IPAc(2 x 880 mL, 2 x 5부피)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 7%의 수성 염화 나트륨 용액(2640 mL, 15부피)으로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 오일(118.1 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 아날로직스® 실리카 컬럼(50 μm 실리카 입자) 상에서 정제하였다. 헵탄과 IPA를 용리제로서 사용하였다. 생성물 분획을 합치고, 감압 하에 농축시켜 고순도(화학적으로 또는 입체화학적으로) 라타노프로스트 이소프로필 에스터(6a-3)(107.8 g)를 오일로서 수득하였다.
실시예 5: ( Z )-이소프로필 7-((1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3,5-다이하이드록시-2-(( R , E )-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(플루프로스테놀 이소프로필 에스터, 또는 트라보프로스트 ® )(5b-3)의 제조
단계 A: 메틸 2-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 )아세테이트의 제조
Figure 112012039171839-pct00059
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 12-L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 칼륨 카보네이트(709.4 g, 5.140 몰, 1.2 몰당량) 및 아세톤(5300 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 3-트라이플루오로메틸페놀(694.4 g, 4.28 몰, 1.0 몰당량)을 500-mL 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 내부 온도가 19.6℃에서 28.1℃로 올랐다. 첨가 깔때기를 아세톤(100 mL)으로 헹구었다. 헹군 액체를 용기에 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 메틸 클로로아세테이트(786.3 g, 5.140 몰, 1.2 몰당량)를 500-mL 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 깔때기를 아세톤(100 mL)으로 헹구었다. 헹군 액체를 용기에 충전시켰다. 생성된 혼합물을 15시간 이상 교반하고, 가열 환류시켰다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(2000 mL) 및 물(2000 mL)로 희석시켰다. 일부 고체는 용해되지 않았으나 층이 깨끗하게 분리되는 것을 방지하지는 못했다. 층을 분리시켰다(하부 수성층의 pH는 11). 상부 유기층을 10% w/w 수성 시트르산(2000 mL)으로 처리하였다(천천히 첨가). 모든 고체가 용해되었고, 층이 분리되었다(하부 수성층의 pH는 8). 유기층을 진공에서(20 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켰다. 생성된 2상의 잔류물을 이소프로필 아세테이트(3000 mL)에 용해시켰다. 생성된 2상의 혼합물의 층을 분리하였다(하부 수성층의 pH는 8). 상부 유기층을 진공에서(20 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켰다. 생성된 잔여물을 감압 하에(끓는점: 126 내지 130℃, 10 mmHg) 증류시켜 표제 중간체(861.93 g, 86% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계 B: 다이메틸 2-옥소-3-(3-(트라이플루오로 메틸 ) 페녹시 ) 프로필포스포네이트 의 제조
Figure 112014098497422-pct00222
기계 교반기, 질소 주입, 및 열전쌍 및 질소 출구를 받치는 클레이센(Claisen) 헤드가 장착된 질소-퍼징된 12-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 n-부틸리튬(n-BuLi, 1.6M, 2.58 L, 4.13 몰, 2.05 몰당량) 및 MTBE(2580 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소 스윕 하에 교반하고, 드라이아이스-아세톤 욕을 이용하여 -75 내지 -70℃까지 냉각하였다. MTBE(1032 mL)에 용해된 다이메틸 메틸 포스포네이트(524.6 g, 4.23 몰, 2.1 몰당량)를, 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 1L 첨가 깔때기를 통해 반응 용기에 적가 충전시켰다. 첨가는 약 3.5시간 지속되었다. 혼합물을 0.5시간 동안 약 -70℃에서 교반하고, THF(1800 mL)에 용해된 4-트라이플루오로메틸-페녹시-아세트산 메틸 에스터(471.4 g, 2.02 몰, 1.0 몰당량)를 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 1 L 첨가 깔때기를 통해 반응 용기에 적가 충전시켰다. 첨가는 약 6시간 지속되었다. 천천히 실온으로 가온하면서 혼합물을 15시간 이상 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 얼음-물 욕으로 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 내부 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 1 L 첨가 깔때기를 통해 염산(3N, 2000 mL)을 적가하였다. 층을 분리하였다. 하부 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 750 mL)로 2회에 걸쳐 재추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1550 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 4 분획의 400 mL 10% w/w 수성 칼륨 바이카보네이트로 세척하였다. 마지막 세척의 pH는 약 9.0이었다. 합친 칼륨 바이카보네이트 세척물을 한 분획의 에틸 아세테이트(750 mL)로 재추출하였다. 합친 유기 추출물을 4 분획의 수성 10% w/w 나트륨 클로라이드(4 x 650 mL)로 세척하였다. 합친 나트륨 클로라이드 세척물을 한 분획의 750 mL 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 분획의 600 mL 이소프로필 아세테이트로 공비 증류시켜 표제 중간체(783.3 g, 효력: 1H NMR로 86.3% w/w, 92.4% 효력 조정 수율)를 흐린 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: (3a R ,4 S ,5 R ,6a S )-4-(하이드록시메틸)-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(PPB-보호된 (-)-코리 알콜)로부터 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-4-포름일-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(PPB-보호된 (-)-코리 알데히드)의 제조
Figure 112014098497422-pct00223
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 20 L 자켓 반응기에 PPB-보호된 (-)-코리 알콜(250 g, 0.71 몰, 1 몰당량), 트라이클로로이소시아누르산(66 g, 0.29 몰, 0.4 몰당량), 칼륨 아세테이트(166.9 g, 1.74 몰, 2.4 몰당량), 및 다이클로로메탄(8000 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 순환기로 -5℃로 냉각시켰다. 혼합물이 목적하는 온도가 되었을 때, 다이클로로메탄(3 mL)에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-옥실(TEMPO, 1.13 g, 7 mmol, 0.01 몰당량)로 이루어진 용액을 피펫으로 한 분획 첨가하였다. 혼합물이 30초 내에 백색에서 밝은 오렌지색으로 바뀌었다. 내부 온도가 5분 내에 17℃로 올랐다. 순환기를 3℃로 조절하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 약 15분간 교반한 후 밝은 오렌지색이 백색으로 바뀌고, 내부 온도도 천천히 3℃로 내려갔다. 생성된 백색 슬러리(강하게 거품이 나왔다)를 수성 5% w/w 칼륨 바이카보네이트(5000 mL)로 처리하였다. 생성된 백색 반응 혼합물을 굵은 기공률(40 내지 60 μm)의 유리 재질 깔때기로 여과하였다. 여과가 상당히 느릴 수 있다. 반응기를 다이클로로메탄(1000 mL)으로 헹구었다. 헹굼제가 여과기를 통과하게 했다. 생성된 2상의 여액의 층을 분리하고, 하부 다이클로로메탄 층을 10% w/w 수성 칼륨 요오다이드(2500 mL), 10% w/w 수성 나트륨 티오설페이트(2500 mL), 및 10% w/w 칼륨 다이하이드로젠 포스페이트(2500 mL)로 세척하였다. 하부 다이클로로메탄 층을 마그네슘 설페이트(500 g) 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 표제 중간체를 여액 용액으로서 다음 단계에서 수행하였다.
단계 D: PPB-보호된 (-)-코리 알데히드로부터 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-2-옥소-4-(( E )-3-옥소-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트의 제조
Figure 112012039171839-pct00062
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 20 L의 자켓 반응기에 조질 PPB-보호된 (-) 코리 알데히드(단계 C에서의 여액, 이론상 248.4 g의 알데히드, 0.71 몰, 1.0 몰당량), 다이메틸 2-옥소-3-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)프로필포스포네이트(단계 B에서 만들어진, 효율 86.3%를 가진 294.8 g w/w, 254.4 g의 이론상 포스포네이트, 0.78 몰, 1.1 몰당량), 및 테트라하이드로푸란(2000 mL)에 용해된 오븐-건조된 리튬 클로라이드(32.8 g, 0.78 몰, 1.1 몰당량)의 다이클로로메탄 용액을 넣었다. 생성된 흐린 혼합물을 순환기로 -10℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(NEt3, 108.5 mL, 78.8 g, 0.78 몰, 1.1 몰당량)을 125mL 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 마지막에 순환기를 -5℃로 조절하고, 혼합물을 이 온도에서 15시간 이상 교반하였다. 1H NMR로 판명하여 반응이 완료된 후 혼합물을 수성 5% w/w 시트르산(2500 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하였다(위 수용층의 pH는 3). 하부 다이클로로메탄층을 진공(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕)에서 약 1250 mL로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 분획의 2500 mL 메탄올로 공비 증류하였다. 매번, 최종 부피가 약 1250 mL에 도달하면 증류를 멈추었다. 제 2 공비 증류시 백색 고체가 결정화되었다. 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 3 분획의 250 mL 메탄올로 헹구고, 수집하고, 진공(5 mmHg, 25℃)하에 건조시켜 표제 중간체(184.6 g, PPB-보호된 (-)-코리 알콜로부터 2 단계에 걸쳐 47%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-2-옥소-4-(( E )-3-옥소-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트로부터 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-4-(( R , E )-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(3b) 및 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-4-(( S , E )-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)-2-옥소헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(Epi-3b)를 포함한 혼합물의 제조
Figure 112014098497422-pct00224
기계 교반기와 열전쌍이 장착되고, 질소 플러슁된 20 L의 자켓 반응기에 (-)-B-클로로다이이소피노캄페일보란((-)-DPC) 용액(헵탄 중의 878.57 g의 63% w/w 용액, 553.5 g의 이론상 (-)-DPC, 1.72 몰, 3.5 몰당량)과 테트라하이드로푸란(1200 mL)을 충전시켰다. 이어서, 혼합물을 -43℃에 맞춘 순환기로 -40℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -35℃ 이하로 유지하면서 1 L의 첨가 깔때기를 통해 테트라하이드로푸란(1800 mL)에 용해된 (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트(단계 D에서 제조됨, 271.4 g, 0.493 몰, 1.0 몰당량)를 적가 충전시켰다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 -42 내지 -38℃에서 15시간 이상 교반하였다. HPLC로 판명하여 반응이 끝나면, 아세톤(253 mL, 200.15 g, 3.45 몰, 7.0 몰당량)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 MTBE(2700 mL)로 희석시키고, 수성 8% w/w 칼륨 바이카보네이트(4000 mL)로 처리하였다. 층을 분리시켰다(하부 수성층의 pH: 8). 상부 유기층을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켰다. 잔류물을 2 분획의 4000 mL MTBE, 이어서 2700 mL의 아세토니트릴로 공비 증류시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(4000 mL)과 헵탄(2700 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고, 하부 아세토니트릴 층을 3 분획의 2700 mL 헵탄으로 추가 세척하였다. 하부 아세토니트릴 층을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 농축시켜 표제 중간체를 투명한 연황색 오일로서 수득하였다. 오일 생성물을 정상 상의 HPLC로 분석하여 하기 파라미터를 가진 것으로 확인되었다:
i. 용리제: 헥산 : 에탄올 : 아세트산(90 : 10: 0.1), 등용매 용리;
ii. 컬럼: 루나(Luna), 4.6 x 150 mm 3 마이크로미터, 실리카(2), 100Å, 부품 번호: 00F-4162-E0;
iii. 검출 파장(λ): 210 nm;
iv. 결과: (3b)/(Epi-3b)의 혼합물:
Figure 112012039171839-pct00064
이 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 F: 3b 및 Epi -3b를 포함한 혼합물로부터 PPB 보호기의 제거
기계 교반기와 열전쌍이 장착된 3-L 3구 플라스크에 칼륨 카보네이트 고체(102 g, 0.739 몰, 1.5 몰당량)를 충전시켰다. 단계 E(272.22 g, 0.493 몰, 1.0 몰당량)에서 제조된 (3b) 및 (Epi-3b)의 혼합물을 메탄올(1350 mL)에 용해시켜 첨가하고, 실온에서 15시간 이상 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 반응 혼합물의 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 250 mL 메탄올로 헹구었다. 생성된 여액을 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 3 L의 3구 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 메탄올(6300 mL)로 희석시키고, 칼륨 하이드록사이드(KOH, 191.8 g의 87.9% w/w 입자, 168.4 g의 이론상 KOH, 3.01 몰, 6.1 몰당량), 이어서 물(135 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 23 내지 31℃까지 적당한 발열이 관찰된 후 가라앉았다. 혼합물을 실온에서 15시간 이상 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 혼합물을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃의 욕) 반죽 같은 암갈색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 물(2700 mL) 및 MTBE(2700 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고, 상부 유기층을 버렸다. 하부 수성층은 3N 염산(1630 mL)으로 pH가 1이 되도록 산성화시켰다. 불순한 백색 고체가 형성되었다. MTBE(2700 mL)를 첨가하여 고체를 용해시키고, 층을 분리시켰다. pH가 1인 하부 수성층을 2 분획의 1350 mL MTBE로 재추출하였다. 합친 갈색 상부 유기층을 7%의 w/w 수성 칼륨 카보네이트(2700 mL)로 세척하였다. 하부 수성층은 암갈색이고, pH가 11이었다. 층을 분리시키고, 하부 수성층을 2 분획의 1350 mL MTBE로 재추출하였다. 일부 고체(p-페닐 벤조산 칼륨염)가 층 계면에 존재하여 상 분리를 분명히 보지 못하게 하였다. 하부 수성층의 대부분은 배출되고, 남은 혼합물(소량의 하부 수성층 및 전부의 상부 유기층)은 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기로 여과시켰다. 이어서, 생성된 여액의 층을 분리시켰다. 합친 MTBE 층을 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 12 L의 3구 플라스크에 넣었다. 물(2700 mL) 중의 칼륨 하이드록사이드(53.4 g의 87.9% w/w 입자, 46.93 g의 이론상 KOH(0.838 몰), 1.7 몰당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 2상의 혼합물을 실온에서 15시간 이상 강하게 교반하였다. TLC로 판단시 반응이 완료된 후 하부 수성층을 5 L의 3구 플라스크에 들어있는 에틸 아세테이트(2700 mL) 중의 시트르산(161 g, 0.838 몰, 1.7 몰당량)의 기계적으로 교반된 슬러리 상에 부었다. 15 내지 20분 동안 교반한 후 층을 분리시켰다. 수용층을 5 분획의 1250 mL 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 진공에서(50 mmHg, 25℃의 욕) 약 부피 2160 mL로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 2 분획의 1350 mL 에틸 아세테이트로 추가 공비 증류시켰다. 매번, 최종 부피가 약 2160 mL에 도달하면 증류를 멈추었다. 제 1 공비 증류 끝에 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 백색 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 270 mL 에틸 아세테이트로 헹구고, 수집하고, 진공(5 mmHg, 25℃) 하에 건조시켜 생성된 혼합물(95.5 g, (3aR,4R,5R,6aS)-2-옥소-4-((E)-3-옥소-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-5-일 바이페닐-4-카복실레이트로부터 세 단계에 걸쳐 49.6%의 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성된 화합물은, 하기에 기재된 바와 같이 2-((1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)사이클로펜틸)아세트산(13b), 2-((1R,2R,3R,5S)-3,5-다이하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)사이클로펜틸)아세트산(Epi-13b), 및 (3aR,4R,5R,6aS)-5-하이드록시-4-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸란-2-온(4b)을 포함한다:
Figure 112012039171839-pct00065
고체를 정상 상 HPLC로 하기 파라미터를 가진 것으로 분석하였다:
i. 용리제: 헥산 : 에탄올 : 아세트산(90 : 10: 0.1), 등용매 용리;
ii. 컬럼: 루나, 4.6 x 150 mm 3 마이크로미터, 실리카 (2), 100Å, 부품 번호: 00F-4162-E0;
iii. 검출 파장(λ): 210 nm;
iv. 결과: (13b)/(Epi-13b) 대 (4b) 비율 = 99.69/0.31;
(13b)/(Epi-13b)의 혼합물의 체류 시간 = 23.549분; (4b)의 체류 시간 = 27.037분; 두 개체가 이 상태에서 분리되지 않았기 때문에 (13b)/(Epi-13b)의 상대적인 비율은 평가하지 않았다.
단계 G: 화합물 (13b), ( Epi -13b) 및 (4b)를 포함하는 혼합물에서 화합물 (4b) 및 ( Epi -4b)를 포함하는 혼합물로의 전환
화합물 (13b), (Epi-13b) 및 (4b)(단계 F에서 만들어진, 47.5 g, 0.122 몰, 1.0 몰당량)를 포함하는 혼합물과 고체로서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.32 g, 0.0122 몰, 0.1 몰당량)를 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 1 L의 3구 플라스크에 충전시켰다. 에틸 아세테이트(380 mL)를 첨가하고, 생성된 백색 슬러리를 실온에서 교반하였다. 15분 동안 교반한 후 고체는 완전히 용해되고, TLC로 판단시 반응이 완료되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가 교반하였는데, 이때 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 드라이아이스 아세톤 욕에서 -24.1℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 50 mL 에틸 아세테이트로 헹구고, 수집하고, 진공 하에(5 mmHg, 25℃) 건조시켜 표제 중간체 혼합물(33.4 g, 73.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고; 정상 상 HPLC 분석 결과 하기 파라미터를 가진다:
i. 용리제: 헥산 : 에탄올: 아세트산(90 : 10: 0.1), 등용매 용리;
ii. 컬럼: 루나, 4.6 x 150 mm 3 마이크로미터, 실리카(2), 100Å, 부품 번호: 00F-4162-E0;
iii. 검출 파장(λ): 210 nm
iv. 결과:
Figure 112012039171839-pct00066
단계 H: (4b)/(Epi-4b)의 혼합물로부터 고순도 (3a R ,4 R ,5 R ,6a S )-5-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(( R , E )-3-( 3급 -부틸다이메틸실릴옥시)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔일)헥사하이드로-2 H- 사이클로펜타[ b ]푸란-2-온(1b)의 제조
Figure 112014098497422-pct00225
(4b)/(Epi-4b), 이미다졸(16 g, 0.24 몰, 3.5 몰당량), DMAP(2.2 g, 0.018 몰, 0.3 몰당량), 및 고체로서 TBDMSCl(25.3 g, 0.168 몰, 2.5 몰당량)의 혼합물 (단계 G에서 제조됨, 25 g, 0.067 몰, 1.0 몰당량)을 고체로서 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 1 L 3구 플라스크에 충전시켰다. N,N-다이메틸포름아마이드(250 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15시간 동안 교반하여 고체는 완전히 용해되고, TLC로 판단시 반응이 완료되었다. 혼합물을 헵탄(250 mL)으로 희석시키고, 얼음-물 욕에서 5.0℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 5% w/w 수성 시트르산(375 mL)으로 처리하였다. 24℃로 발열이 관찰되었다. 냉 욕을 치웠다. 2상의 혼합물 층을 분리시켰다(하부 수성층의 pH는 5.5 내지 6). 하부 수성층을 헵탄-에틸 아세테이트[(1:1), 250 mL]로 재추출하였다. 합친 상부 유기층을 진공에서(20 내지 25 mmHg, 30 내지 35℃ 중탕) 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 고체 잔류물을 메탄올(365 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 기계 교반기와 열전쌍이 장착된 1 L 3구 플라스크에 옮겼다. 물(30 mL)을 60 mL 첨가 깔때기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체를 중간 기공률(10 내지 16 μm)의 유리 재질 깔때기 상에서 여과하고, 2 분획의 50 mL 물로 헹구고, 수집하여 진공 하에(5 mmHg, 50℃) 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물(36.1 g, 89.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; 융점 91 내지 93℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (m, 2H), 4.94 (td, J 1 = 7.08 Hz, J 2 = 2.20 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.99 (q, J = 5.86 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 2.75 (dd, J 1 = 17.82 Hz, J 2 = 10.01 Hz, 1H), 2.63 (qd, J 1 = 7.33, J2 = 2.20 Hz, 1H), 2.47 (dd, J 1 = 17.82 Hz, J 2 = 2.20 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.30 (dt, J 1 = 14.90 Hz, J 2 = 6.60 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J 1 = 11.23 Hz, J 2 = 5.37 Hz, J 3 = 2.20 Hz, 0.90 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
표제 생성물 (1b)는 화학식 (5b) 및 (6b)의 PGF2α 유사체를 제조하는데 사용될 수 있고; 예컨대, 실시예 3, 단계 A, B, 및 D(단계 C는 생략)에서 고순도 (+)-플루프로스테놀 유리산을 제조하기 위해 (1b)가 (1a)를 대신할 수 있다. 고순도 플루프로스테놀 유리산은 (11a-1a)/(11a-1b)의 혼합물 대신에 (+)-플루프로스테놀 유리산을 사용하는 것 이외에 실시예 4, 단계 C에 기재된 상태를 사용하여 고순도 (+)-플루프로스테놀 이소프로필 에스터(트라보프로스트®)로 전환될 수 있다.
본원의 실시예는 90:10 초과(즉, 목적하는 입체 이성질체가 바람직하지 않은 입체 이성질체에 비해 90% 초과)로 시작하는 "조질" (1)/(Epi-1) 또는 (2)/(Epi-2)의 동량의 몰 혼합물의 정제를 기재한다. 등몰 혼합물 비율이 약 1:1 내지 90:10인 (1)/(Epi-1) 또는 (2)/(Epi-2)의 고체 혼합물은 본원에 기재된 방법에 의해 정제될 수도 있다.

Claims (42)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. (a) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (d) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 하기 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계
    를 포함하고,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d)가
    (e) 화학식 A1의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (f) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 고체 침전물을 제조하는 단계; 및
    (g) 상기 유기 용액을 여과하여 상기 고체 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는,
    고순도의 하기 화학식 1의 고체 화합물의 제조 방법.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00076

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00077

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00078

    [화학식 1]
    Figure 112015007372975-pct00079

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00080
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  4. 제 3 항에 있어서,
    단계 (b)가, 화학식 C1의 화합물에서 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계로서, Q3과 Q4 각각이 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나가 TBDMS이고, 다른 하나가 수소인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제 3 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (h) 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (i) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 상기 단리된 고체 침전물을 침전시키는 단계; 및
    (j) 상기 유기 용액을 여과하여 상기 단리된 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  7. (a) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계;
    (d) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 하기 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계; 및
    (e) 원소형 수소를 도입하여 화학식 1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하고,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (e)가,
    (f) 화학식 A1의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (g) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 고체 침전물을 화학식 1의 화합물의 고순도 형태로 제조하는 단계;
    (h) 상기 유기 용액을 여과하여 상기 고체 침전물을 단리시키는 단계;
    (i) 원소형 수소를 상기 단리된 고체 침전물을 포함하는 용액에 첨가하여 상기 단리된 고체 침전물의 탄소-탄소 이중 결합을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    (j) 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (k) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 환원되고 단리된 고체 침전물을 화학식 2의 화합물의 고순도 형태로 침전시키는 단계; 및
    (l) 상기 유기 용액을 여과하여 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는,
    고순도의 하기 화학식 2의 고체 화합물의 제조 방법.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00092

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00093

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00094

    [화학식 1]
    Figure 112015007372975-pct00095

    [화학식 2]
    Figure 112015007372975-pct00096

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00097
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    단계 (b)가, 화학식 C1의 화합물에서 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계로서, Q3과 Q4 각각이 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나가 TBDMS이고, 다른 하나가 수소인 단계를 포함하는, 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (e)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (m) 단계 (i) 이전에 화학식 1의 화합물의 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (n) 단계 (m) 이후 및 단계 (i) 이전에 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 상기 단리된 고체 침전물을 화학식 1의 화합물의 고순도 형태로 침전시키는 단계; 및
    (o) 단계 (i) 이전 및 단계 (n) 이후에 상기 유기 용액을 여과하여 화학식 1의 화합물의 단리된 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (e)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (m) 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (n) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 화학식 2의 화합물의 용해되고 환원되고 단리된 고체 침전물을 재침전시키는 단계; 및
    (o) 화학식 2의 화합물의 재침전된 침전물을 단리시키는 단계.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 10 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (d) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (e)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (p) 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (q) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 화학식 2의 화합물의 용해되고 환원되고 단리된 고체 침전물을 재침전시키는 단계; 및
    (r) 화학식 2의 화합물의 재침전된 침전물을 단리시키는 단계.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    단계 (b) 내지 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (b) 원소형 수소를 도입하여 화학식 C1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 C2의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 C2의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (e) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C2]
    Figure 112015007372975-pct00099

    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00215

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00101

    [상기 식에서,
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  14. 청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 13 항에 있어서,
    단계 (c)가 (c) 화학식 C2의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00106

    [상기 식에서,
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  15. 청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    단계 (b) 내지 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (b) 화학식 C1의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 원소형 수소를 도입하여 화학식 B1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (e) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00111

    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00112

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00113

    [상기 식에서,
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  16. 청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    단계 (c) 내지 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (c) 원소형 수소를 도입하여 화학식 B1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (e) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00118

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00119
  17. 청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 15 항에 있어서,
    단계 (c) 내지 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (c) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계;
    (d) 원소형 수소를 도입하여 화학식 A1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00124

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00125
  18. 청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서,
    단계 (d) 및 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (d) 원소형 수소를 도입하여 화학식 A1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00131
  19. (a) 하기 화학식 1의 고체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 1의 고체 화합물의 락톤 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 과량의 염기하에 화학식 7의 화합물을 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 8-1a의 화합물 및 하기 화학식 8-1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 처리하여 카복실산 잔기를 다른 작용기 R2로 전환시켜 하기 화학식 9-Xa의 화합물 및 하기 화학식 9-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 9-Xa의 화합물 및 화학식 9-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 탈보호시켜 하기 화학식 5의 프로스타글란딘 F2α 유사체를 제조하는 단계
    를 포함하는, 고순도의 프로스타글란딘 유사체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015007372975-pct00134

    [화학식 7]
    Figure 112015007372975-pct00135

    [화학식 8-1a]
    Figure 112015007372975-pct00136

    [화학식 8-1b]
    Figure 112015007372975-pct00137

    [화학식 9-Xa]
    Figure 112015007372975-pct00138

    [화학식 9-Xb]
    Figure 112015007372975-pct00139

    [화학식 5]
    Figure 112015007372975-pct00140

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00141
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    R2는 -CO2R3, -CONR4R5, -C(O)R3, -C(O)CH2X6 또는 -CH2X6이고;
    X6은 할로 또는 -OR3이고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3, R4 또는 R5의 임의의 페닐은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있다.]
  20. 청구항 20은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    화학식 1의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (i) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00142

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00143

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00144

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00146
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  21. 청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    화학식 1의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (i) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00147

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00148

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00149

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00150
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  22. 청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 21 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (j) 화학식 A1의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (k) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 고체 침전물을 제조하는 단계; 및
    (l) 상기 유기 용액을 여과하여 상기 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  23. 청구항 23은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 22 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (m) 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (n) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 상기 단리된 고체 침전물을 침전시키는 단계; 및
    (o) 상기 유기 용액을 여과하여 단리된 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  24. (a) 하기 화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 2의 고체 화합물의 락톤 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 과량의 염기하에 화학식 10의 화합물을 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 11-1a의 화합물 및 하기 화학식 11-1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 처리하여 카복실산 잔기를 다른 작용기 R2로 전환시켜 하기 화학식 12-Xa의 화합물 및 하기 화학식 12-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 12-Xa의 화합물 및 화학식 12-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 탈보호시켜서 하기 화학식 6의 프로스타글란딘 F2α 유사체를 제조하는 단계
    를 포함하는, 고순도의 프로스타글란딘 유사체의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112015007372975-pct00151

    [화학식 10]
    Figure 112015007372975-pct00152

    [화학식 11-1a]
    Figure 112015007372975-pct00153

    [화학식 11-1b]
    Figure 112015007372975-pct00154

    [화학식 12-Xa]
    Figure 112015007372975-pct00155

    [화학식 12-Xb]
    Figure 112015007372975-pct00156

    [화학식 6]
    Figure 112015007372975-pct00157

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00158
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    R2는 -CO2R3, -CONR4R5, -C(O)R3, -C(O)CH2X6 또는 -CH2X6이고;
    X6은 할로 또는 -OR3이고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3, R4 또는 R5의 임의의 페닐은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있다.]
  25. 청구항 25은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계;
    (i) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 하기 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계; 및
    (j) 원소형 수소를 도입하여 화학식 1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00159

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00160

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00161

    [화학식 1]
    Figure 112015007372975-pct00226

    [상기 식에서,
    R1 은
    Figure 112015007372975-pct00163
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  26. 청구항 26은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계;
    (i) 화학식 A1의 화합물을 정제하여 하기 화학식 1의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 1의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A1의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계; 및
    (j) 원소형 수소를 도입하여 화학식 1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00164

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00165

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00166

    [화학식 1]
    Figure 112015007372975-pct00167

    [상기 식에서,
    R1 은
    Figure 112015007372975-pct00168
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  27. 청구항 27은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 26 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (j)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (k) 화학식 A1의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (l) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 고체 침전물을 화학식 1의 화합물의 고순도 형태로 제조하는 단계;
    (m) 상기 유기 용액을 여과하여 고체 침전물을 단리시키는 단계;
    (n) 단리된 고체 침전물을 포함하는 용액에 원소형 수소를 첨가하여 단리된 고체 침전물의 탄소-탄소 이중 결합을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    (o) 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (p) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 환원되고 단리된 고체 침전물을 화학식 2의 화합물의 고순도 형태로 침전시키는 단계; 및
    (q) 상기 유기 용액을 여과하여 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  28. 청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 27 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (j)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (r) 단계 (i) 이전에 화학식 A1의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (s) 단계 (r) 이후 및 단계 (i) 이전에 상기 유기 용액에 물을 첨가하여, 단계 (h)에서 제조된 혼합물보다 β-OTBDMS 에피머에 비해 α-OTBDMS 에피머가 더 농축된 화학식 A1의 화합물의 고체 침전물을 침전시키는 단계; 및
    (t) 단계 (i) 이전 및 단계 (s) 이후에 상기 유기 용액을 여과하여 상기 화학식 A1의 화합물의 고체 침전물을 단리시키는 단계.
  29. 청구항 29은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 27 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (j)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (r) 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (s) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 화학식 2의 화합물의 용해되고 환원되고 단리된 고체 침전물을 재침전시키는 단계; 및
    (t) 화학식 2의 화합물의 재침전된 침전물을 단리시키는 단계.
  30. 청구항 30은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 29 항에 있어서,
    화학식 A1의 화합물을 정제하는 단계 (i) 및 원소형 수소를 도입하는 단계 (j)가 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    (u) 화학식 2의 화합물의 환원되고 단리된 고체 침전물을 유기 용매에 용해시켜 유기 용액을 제조하는 단계;
    (v) 상기 유기 용액에 물을 첨가하여 화학식 2의 화합물의 용해되고 환원되고 단리된 고체 침전물을 재침전시키는 단계; 및
    (w) 화학식 2의 화합물의 재침전된 침전물을 단리시키는 단계.
  31. 청구항 31은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 원소형 수소를 도입하여 화학식 C1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 C2의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 화학식 C2의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (i) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00169

    [화학식 C2]
    Figure 112015007372975-pct00170

    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00171

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00172

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00173
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  32. 청구항 32은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 원소형 수소를 도입하여 화학식 C1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 C2의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 화학식 C2의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (i) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00174

    [화학식 C2]
    Figure 112015007372975-pct00175

    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00176

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00177

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00178
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  33. 청구항 33은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 원소형 수소를 도입하여 화학식 B1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (i) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00179

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00180

    [화학식 B2]
    Figure 112015007372975-pct00181

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00182

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00183
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  34. 청구항 34은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 원소형 수소를 도입하여 화학식 B1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 B2의 화합물을 제조하는 단계;
    (i) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B2의 화합물을 하기 화학식 A2의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A2의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015043385564-pct00184

    [화학식 B1]
    Figure 112015043385564-pct00185

    [화학식 B2]
    Figure 112015043385564-pct00186

    [화학식 A2]
    Figure 112015043385564-pct00187

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015043385564-pct00188
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  35. 청구항 35은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 TBDMS가 아닌 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머의 몰 비를 정의하는 단계;
    (i) 원소형 수소를 도입하여 화학식 A1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00189

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00190

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00191

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00192

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00193
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이거나; Q3과 Q4 중의 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 수소이다.]
  36. 청구항 36은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 24 항에 있어서,
    화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계 (a)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (f) 하기 화학식 C1의 화합물을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 C1의 화합물에서 Q1과 Q2의 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 B1의 화합물을 제조하는 단계;
    (h) 3급-부틸다이메틸실릴화 단계에 의해 화학식 B1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환하는 단계로서, 화학식 A1의 화합물이 α-OTBDMS 에피머와 β-OTBDMS 에피머의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 상기 혼합물이 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 정의하는 단계;
    (i) 원소형 수소를 도입하여 화학식 A1의 화합물의 사이클로펜틸 고리에서 연장된 지방족 쇄 상의 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (j) 화학식 A2의 화합물을 정제하여 화학식 2의 화합물의 고체 침전물을 제조하는 단계로서, 화학식 2의 화합물의 고체 침전물이 화학식 A2의 화합물의 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비보다 더 높은 α-OTBDMS 에피머/β-OTBDMS 에피머 몰 비를 갖는 단계.
    [화학식 C1]
    Figure 112015007372975-pct00194

    [화학식 B1]
    Figure 112015007372975-pct00195

    [화학식 A1]
    Figure 112015007372975-pct00196

    [화학식 A2]
    Figure 112015007372975-pct00197

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00198
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    Q1과 Q2 각각은 독립적으로 3급-부틸다이메틸실릴(TBDMS)이 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 TBDMS이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이거나; Q1과 Q2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 TBDMS가 아닌 보호기이고;
    Q3과 Q4 각각은 수소이다.]
  37. 청구항 37은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 19 항에 있어서,
    단계 (c) 내지 (e)가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (c) 나트륨 헥사메틸다이실라자이드의 존재하에 화학식 7의 화합물을 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 8-1a의 화합물 및 하기 화학식 8-1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 처리하여 카복실산 잔기를 다른 작용기 R2로 전환시켜 하기 화학식 9-Xa의 화합물 및 하기 화학식 9-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 9-Xa의 화합물 및 화학식 9-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 탈보호시켜 하기 화학식 5의 프로스타글란딘 F2α 유사체를 제조하는 단계.
    [화학식 8-1a]
    Figure 112015007372975-pct00201

    [화학식 8-1b]
    Figure 112015007372975-pct00202

    [화학식 9-Xa]
    Figure 112015007372975-pct00203

    [화학식 9-Xb]
    Figure 112015007372975-pct00204

    [화학식 5]
    Figure 112015007372975-pct00205

    [상기 식에서,
    R2는 -CO2R3, -CONR4R5, -C(O)R3, -C(O)CH2X6 또는 -CH2X6이고;
    X6은 할로 또는 -OR3이고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3, R4 또는 R5의 임의의 페닐은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있다.]
  38. (a) 하기 화학식 2의 고체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 2의 고체 화합물의 락톤 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 나트륨 헥사메틸다이실라자이드의 존재하에 화학식 10의 화합물을 (4-카복시부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 11-1a의 화합물 및 하기 화학식 11-1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 처리하여 카복실산 잔기를 다른 작용기 R2로 전환시켜 하기 화학식 12-Xa의 화합물 및 하기 화학식 12-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 12-Xa의 화합물 및 화학식 12-Xb의 화합물을 포함하는 혼합물을 탈보호시켜 하기 화학식 6의 프로스타글란딘 F2α 유사체를 제조하는 단계
    를 포함하는, 고순도의 프로스타글란딘 유사체의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112015007372975-pct00207

    [화학식 10]
    Figure 112015007372975-pct00208

    [화학식 11-1a]
    Figure 112015007372975-pct00209

    [화학식 11-1b]
    Figure 112015007372975-pct00210

    [화학식 12-Xa]
    Figure 112015007372975-pct00211

    [화학식 12-Xb]
    Figure 112015007372975-pct00212

    [화학식 6]
    Figure 112015007372975-pct00213

    [상기 식에서,
    R1은
    Figure 112015007372975-pct00214
    이고;
    Y는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 (C1-C3)-알킬티오이고;
    R2는 -CO2R3, -CONR4R5, -C(O)R3, -C(O)CH2X6 또는 -CH2X6이고;
    X6은 할로 또는 -OR3이고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3, R4 또는 R5의 임의의 페닐은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C6)-알킬티오 중 임의의 하나 또는 조합으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있다.]
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
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