CN110256385A - 一种前列腺素类药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种前列腺素类药物中间体的制备方法 Download PDF

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CN110256385A CN201910619252.5A CN201910619252A CN110256385A CN 110256385 A CN110256385 A CN 110256385A CN 201910619252 A CN201910619252 A CN 201910619252A CN 110256385 A CN110256385 A CN 110256385A
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Abstract

本发明公开了一种(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域，本发明与以往制备(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的菲茨纳‑莫发特(Pfitzner‑Moffatt)氧化或戴斯‑马丁(Dess‑Martinperodinane)氧化方法相比，避免了繁琐的纯化步骤，避免产生刺激性气味的硫醚，而且所用试剂便宜易得，本发明提供了一种环保经济、适合大规模制备(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的氧化方法。

Description

一种前列腺素类药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体地，本发明涉及一种前列腺素类药物中间体的制备方法。
背景技术
前列腺素是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物。前列腺素普遍存在于哺乳动物的组织中，其在生殖系统、消化系统、呼吸系统以及心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病例过程。
至今美国FDA已批准多个前列腺素类药物，包括拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、曲前列素、地诺前列素、前列地尔以及鲁比前列素；这些已批准的前列素类药物在治疗青光眼、肺动脉高压、胃溃疡、十二指肠溃疡、心血管疾病以及便秘等方面已经取得了良好的效果，其治疗效果十分显著。然而，由于前列腺素天然来源少，体内代谢迅速，因此前列腺素的化学合成研究显得极为重要。
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯作为制备前列腺素类药物的关键中间体，其合成研究至关重要。目前关于(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的合成主要是以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为原料经普菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化或戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法制备得到(WO 0155101，WO9300329和J Med Chem 1993,36,243等)：
其中，普菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化方法需要用到大大过量的二环己基碳二亚胺(DCC)以及二甲基亚砜(DMSO)试剂，而且反应过程会产生难以除去的二环己基尿素以及具有刺激性气味的二甲硫醚，不适合大规模生产。戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法尽管反应调件温和，产品易于纯化，但是戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)试剂制备过程繁琐，不易获得，而且价格昂贵，不适合在大量制备时使用。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种原料便宜易得、操作简单、经济环保的适合大规模生产(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种前列腺素类药物中间体的制备方法，所述前列腺素类药物中间体为(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸(TCCA)存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
优选的，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸、碱存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO-OH)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO-NH2)中的至少一种。
所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、催化剂的摩尔比为1：(0.03～0.1)。
优选的，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.1)。
所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～2)。
优选的，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、碱的摩尔比为1：(4～10)。
优选的，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、碱的摩尔比为1：(4.5～8.5)。
所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种或多种。
所述氧化反应的温度为-10～10℃。
优选的，所述氧化反应的温度为-5～5℃。
优选的，所述(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯、催化剂、三氯异氰尿酸在溶剂中进行氧化反应。
优选的，所述(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯、催化剂、三氯异氰尿酸、碱在溶剂中进行氧化反应。
所述溶剂包括烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、水中的一种或多种。
所述烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种。
所述酯类溶剂为碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、水、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种。
有益效果：本发明(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法，与以往制备(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化或戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法相比，避免了繁琐的纯化步骤，避免产生刺激性气味的硫醚，而且所用试剂便宜易得，本发明提供了一种环保经济、适合大规模制备(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的氧化方法。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，并非对其保护范围的限制。
本发明中的词语“优选的”、“进一步优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。例如，从“1至10”的指定范围应视为包括最小值1与最大值10之间的任何及所有的子范围。范围1至10的示例性子范围包括但不限于1至6.1、3.5至7.8、5.5至10等。
一种前列腺素类药物中间体的制备方法，所述前列腺素类药物中间体为(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸(TCCA)存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
本申请发现采用TCCA/TEMPO氧化体系，能够得到一种(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯新的制备方法；其主要原因可能是TCCA/TEMPO氧化体系，能够将底物(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯上的羟基催化氧化成醛基，但是制备原料的摩尔比和反应温度也很重要，控制不合适会导致氧化反应的速度过慢或者底物氧化过度，从而对本申请的发现造成了较高的难度，本申请通过付出创造性的研究下，得到了该技术方案，与以往制备(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化或戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法相比，避免了繁琐的纯化步骤，避免产生刺激性气味的硫醚，而且所用试剂便宜易得，反应条件温和，容易操作，本发明提供了一种环保经济、适合大规模制备(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的氧化方法。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸、碱存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
在一种实施方式中，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO-OH)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO-NH2)中的至少一种。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、催化剂的摩尔比为1：(0.03～0.1)。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.1)。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～2)。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、碱的摩尔比为1：(4～10)。
在一种实施方式中，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、碱的摩尔比为1：(4.5～8.5)。
在一种实施方式中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-10～10℃。
在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-5～5℃。
在一种实施方式中，所述(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯、催化剂、三氯异氰尿酸在溶剂中进行氧化反应。
在一种实施方式中，所述(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯、催化剂、三氯异氰尿酸、碱在溶剂中进行氧化反应。
在一种实施方式中，所述溶剂包括烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、水中的一种或多种。
所述烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种。
所述酯类溶剂为碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、水、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种。
在一种实施方式中，在进行所述氧化反应的过程中，使用薄层层析(TLC)跟踪反应进程，反应结束后，水相用有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂，得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。所述有机溶剂包括但不限于：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。
目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的分析方法和分析条件见表1。
表1：目标产物分析方法和分析条件
实施例
实施例1
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO(0.78g，0.005mol)和碳酸氢钠(67g，0.8mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，5℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，5℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯29.7g，收率84.8％，纯度98％。
1HNMR(400MHz，CDCl3):2.03-3.29(6H，m)，5.14(1H，m)，5.79(1H，m)，7.42(1H，t)，7.49(2H，t)，7.64(2H，d)，7.69(2H，d)，8.07(2H，d)，9.85(1H，s)。
对比例1
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO(0.78g，0.005mol)和碳酸氢钠(67g，0.8mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，5℃分批加入TCCA(58.2g，0.25mol)，加毕后，5℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到无法得到较高纯度的目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯纯度只有47％，收率34％。
对比例2
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO(0.78g，0.005mol)和碳酸氢钠(67g，0.8mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，5℃分批加入TCCA(11.6g，0.05mol)，加毕后，5℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂无法得到高纯度的目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯纯度47％。
对比例3
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO(0.78g，0.005mol)和碳酸氢钠(67g，0.8mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，20℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，20℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂无法得到高纯度的目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，纯度34％。
对比例4
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO(0.78g，0.005mol)和碳酸氢钠(67g，0.8mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，-20℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，-20℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂无法得到高纯度的目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，纯度57％。
实施例2
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(0.81g，0.005mol)和碳酸氢钠(50g，0.6mol)溶于200mL二氯甲烷和200mL水中，0℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，0℃反应1小时，TLC监测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯28.1g，收率80.3％，纯度98.5％。
实施例3
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(0.81g，0.005mol)溶于200mL二氯甲烷，0℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，0℃反应1小时，TLC监测，反应结束后加入200mL水混合，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯29.1g，收率87.3％，纯度98.3％。
实施例4
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(0.81g，0.005mol)溶于200mL二氯甲烷，-5℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，-5℃反应1小时，TLC监测，反应结束后加入200mL水混合，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯28.3g，收率81％，纯度98％。
实施例5
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(0.81g，0.005mol)溶于200mL二氯甲烷，-10℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，-10℃反应1小时，TLC监测，反应结束后加入200mL水混合，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯27g，收率77.2％，纯度97％。
实施例6
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(0.81g，0.005mol)溶于200mL二氯甲烷，10℃分批加入TCCA(25.6g，0.11mol)，加毕后，10℃反应1小时，TLC监测，反应结束后加入200mL水混合，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯26.3g，收率75.3％，纯度96％。
实施例7
(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法：
在1L的三颈瓶中，(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯(35.5g，0.1mol)，TEMPO-OH(1.62g，0.01mol)溶于200mL二氯甲烷，0℃分批加入TCCA(34.9g，0.15mol)，加毕后，0℃反应1小时，TLC监测，反应结束后加入200mL水混合，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，合并反应结束后分出的有机相和水相萃取后得到的有机相，将合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得到目标产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯28g，收率80％，纯度95％。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述前列腺素类药物中间体为(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
2.如权利要求1所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸、碱存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。
3.如权利要求1或2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、催化剂的摩尔比为1：(0.03～0.1)。
5.如权利要求1或2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～2)。
6.如权利要求5所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
7.如权利要求1或2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-10～10℃。
8.如权利要求7所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-5～5℃。
9.如权利要求2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯、碱的摩尔比为1：(4～10)。
10.如权利要求2所述前列腺素类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种或多种。
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