CN105566266B - 15‑酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域中药物中间体15‑酮的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：⑴在第一有机溶剂中，加入(‑)‑苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液；⑶向步骤⑵得到的(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物。该发明具有产品质量好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域中前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins，简称PG)是一大类具有广泛生理作用的生物活性物质，对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重要的生理调节功能，因此PG化合物作为一类重要药物，用于调经、抗早孕、引产、催产、降血压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。
天然的前列腺素多存在于动物的精囊中，由于含量低，提取困难，稳定性差，于是人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物，以满足临床需求。其中15-酮是全合成前列腺素的关键中间体，它可用于卡前列甲酯、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、阿巴前列素以及前列地尔等药物的合成中。
15-酮，化学名为：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1E)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，结构式见附图1。15-酮纯品为白色针状结晶，熔点63.0～63.8℃，比旋度(C1.18,氯仿)；该物质易溶于二氯甲烷和氯仿，能溶于甲醇和乙醇，在水中几乎不溶。目前，在文献和专利中有关于15-酮合成方法的报道，但在大规模工业化时都存在一定问题和局限性。如在US20090124695，“Prostaglandin E1 and E2analogs for the treatment of various medical conditions”专利中用通过外购苯甲酰科里内酯醛为原料，在二氯甲烷和四氢呋喃两种混合溶剂中与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯反应，后处理繁琐，产物需要用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。WO2007091697“Method for preparing prostaglandin derivative”专利中同样需要硅胶柱层析进行纯化且得到的终产物为油状物，虽然收率达到91.5％，但由于质量差，含量低的缺点，同样工业化生产存在问题。Journal of Organic Chemistry,68(16),p6437-6439(2003)中，在四氢呋喃中(2-氧代庚基)膦酸二甲酯与氢钠作用，引入下侧链，经柱层析后，所得产物为油状物，存在质量差、含量低以及工业生产存在较大安全隐患等缺点。Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,15(7),p1873-1876(2005)与Journal of Organic Chemistry,73(18),p7213-7218(2008)中，以苯甲酰科里内酯醛作为反应原料，反应中用到强碱性试剂LiHMDS或NaHMDS，因在强碱性条件下会使原料的内酯环发生开环反应，文中报道收率为80％～96％油状物，并未提到含量，且反应温度-78℃不易控制。因此，研制开发一种操作简便、收率高、产品质量好、成本低、适合工业化生产的15-酮的制备方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。该方法具有原料来源不受限制，产品质量好，操作简单、成本低，适合工业化等优点。
本发明的目的是这样实现的：一种15-酮的制备方法，所述15-酮的化学名为(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1E)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：
⑴在第一有机溶剂中，加入(-)-苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；
⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液；
⑶向步骤⑵得到的(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；
⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物；
所述的制备方法还包括步骤(5)，对步骤(4)得到的所述油状物进行重结晶，所述重结晶为向所述油状物中加入第二有机溶剂，降温，析晶，过滤，干燥，得到15-酮固体；所述的第一有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷；在步骤⑴中，所述的氧化剂选自二环己基碳二亚胺-二甲基亚砜；所述的催化剂选自磷酸、三氟乙酸、吡啶-三氟乙酸或吡啶-磷酸中的一种或几种，优选吡啶-三氟乙酸；所述的第一有机溶剂、(-)-苯甲酰科里内酯、催化剂和氧化剂为一次性加入到反应体系中；在步骤⑴中，所述氧化反应的温度为10℃～40℃，优选20～25℃；所述氧化反应的时间为4～8h，优选4～6h，所述(-)-苯甲酰科里内酯与氧化剂的重量比为1:2.5～6.1；在步骤(2)中，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种，优选盐酸；所述稀酸的稀释体积比例为，浓酸：水＝3:200；所述用第一有机溶剂提取的次数为两次，用水洗涤有机相的次数为两次，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水碳酸钾中的一种或几种，优选无水硫酸钠；所述搅拌的时间为10-30分钟，优选时间为20分钟；在步骤⑶中，所述的第二有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选乙醇；所述的第二有机溶剂优选为无水有机溶剂；所述的维悌希试剂为1-三苯基膦-2-庚酮，所述维悌希反应的反应时间为6～12h，优选6～8h；所述维悌希反应的反应温度为15～40℃，优选20～30℃；所述的浓缩是指于30～40℃下减压浓缩，所述的析晶是指在0～-18℃充分析晶，优选在-5～-10℃的温度下充分析晶，所述析晶的时间为6～12h，优选时间为8～12h；在步骤⑷中，所述的第三有机溶剂选自异丙醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选异丙醚；所述用第三有机溶剂洗涤滤饼次数为两次；所述的浓缩是指于25～40℃下减压浓缩；所述的杂质包括1,3-二环己基脲；所述的析晶温度为0～-18℃，优选-5～-10℃，所述析晶的时间为6～12h，优选的时间为8～12h；所述干燥是指在20～40℃条件下真空干燥；在所述步骤(1)中(-)-苯甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积比为1:8～15，优选的质量体积比为1:12；所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(3)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:3～10，优选的质量体积比为1:6.25；所述(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用的第三有机溶剂的体积比为1:1～3，优选的质量体积比为1:2；所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(5)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:2～3，优选的质量体积比为1:2.25～2.5。
本发明的要点在于15-酮的制备方法。其化学原理是：(1)伯醇控制氧化为醛的方法较多，选择性氧化为醛同时避免过氧化的发生是合成15-酮的关键步骤，由于磷酸酸性较强来催化反应导致内酯开环，从而增多了副反应。综合考虑在温和条件下用吡啶-三氟乙酸盐来做催化剂避免了内酯的开环和过氧化反应的发生，提高了苯甲酰科里内酯醛的质量。由于苯甲酰科里内酯醛稳定性差，通过现做现用，所得目标产物收率高，且操作简便、安全性高。(2)通过对反应中氧化剂种类的优化，可以更好的提高产物收率。(3)通过对反应中有机溶剂种类的优化可更好的提高产物收率。(4)通过对反应时间、反应温度等反应条件进行优化后可获得良好的反应效果。(5)通过对反应中(-)-苯甲酰科里内酯与氧化剂的摩尔比进行选择，可以更好的提高产物收率和质量。(6)由于二氯甲烷对苯甲酰科里内酯醛和维悌希试剂1-三苯基膦-2-庚酮溶解性好，在维悌希反应中以二氯甲烷为溶剂室温反应，降低了反应温度，避免了副反应的发生。(7)本发明得到15-酮纯度高，质量好。
本发明的创新点在于，与以往的合成工艺相比，反应溶剂用毒性相对低的试剂代替毒性大的溶剂和危险品，降低反应温度，缩短反应时间，减少杂质的生成，提高了生产的安全性；氧化反应用温和的吡啶-三氟乙酸盐代替无水磷酸作催化剂，提高了苯甲酰科里内酯醛质量，氧化反应结束后经简单处理后加入1-三苯基膦-2-庚酮在室温下进行反应，简化了操作；1-三苯基膦-2-庚酮为固体纯度高、稳定性好易保存，制备简单，可按文献的方法合成(Journal of Organic Chemistry；vol.47；No.25；(1982)；p.4955–4963.)。用重结晶法除二环己基脲等杂质代替以往的硅胶柱层析，更加适合工业化生产；析晶溶剂用乙醇代替混合溶剂，更加环保且利于产品析出，得到的产物为针状结晶，得到质量较高的15-酮。
附图说明
图1所示为前列腺素类药物中间体15-酮的结构式。
图2所示为(-)-苯甲酰科里内酯的结构式。
图3所示为本发明前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法的合成路线。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
术语说明：
(-)-苯甲酰科里内酯，结构式见附图2，化学名称为：(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-5-(苯甲酰氧基)-六氢-4-(羟甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮。
实施例一
将(-)-苯甲酰科里内酯40g，二甲基亚砜240ml，二氯甲烷480ml加入反应瓶，加入100g二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至15℃，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25℃搅拌4h；加200ml二氯甲烷，降温至15℃，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用二氯甲烷100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml×2二氯甲烷提取，合并有机层，用500ml×2水洗，加入无水硫酸钠100g干燥脱水，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入100g1-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂)，20-30℃下搅拌8h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40℃下减压蒸出二氯甲烷后加入50ml无水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5～-10℃充分析晶8h，得到结晶液，过滤，用40ml×2异丙醚(0-10℃)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DCU(1,3-二环己基脲)，减压浓缩蒸干滤液得油状物50.3g，向油状物中加无水乙醇101ml，降温至-5～-10℃静止充分析晶8h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20～40℃条件下真空干燥，得42.5g针状结晶15-酮，收率79.2％，比旋度(C1.18,氯仿)，mp：63.1-64.3℃，含量99.8％。
实施例二
将(-)-苯甲酰科里内酯40g，二甲基亚砜240ml，三氯甲烷510ml加入反应瓶，加入100g二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至10℃，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25℃搅拌6h；加180ml三氯甲烷，降温至10℃，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用三氯甲烷100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml×2三氯甲烷提取，合并有机层，用500ml×2水洗，加入无水硫酸镁100g干燥脱水，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入100g1-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂)，20-30℃下搅拌6h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40℃下减压蒸出三氯甲烷后加入50ml无水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5～-10℃充分析晶10h，得到结晶液，过滤，用40ml×2异丙醚(0-10℃)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DCU(1,3-二环己基脲)，减压浓缩蒸干滤液得油状物45.7g，向油状物中加无水乙醇90ml，降温至-5～-10℃静止充分析晶10h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20～40℃条件下真空干燥，得38.1g针状结晶15-酮，收率71.0％，比旋度(C1.18,氯仿)，mp：63.4-64.6℃，含量99.6％。
实施例三
将(-)-苯甲酰科里内酯40g，二甲基亚砜240ml，二氯甲烷550ml加入反应瓶，加入100g二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至15℃，加入10ml吡啶，8ml三氟乙酸，然后20℃搅拌4h；加100ml二氯甲烷，降温至15℃，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用二氯甲烷100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml×2二氯甲烷提取，合并有机层，用500ml×2水洗，加入无水碳酸钾100g干燥脱水，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入120g1-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂)，20-30℃下搅拌12h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40℃下减压蒸出二氯甲烷后加入50ml无水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5～-10℃充分析晶12h，得到结晶液，过滤，用40ml×2异丙醚(0-10℃)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DCU(1,3-二环己基脲)，减压浓缩蒸干滤液得油状物48.8g，向油状物中加无水乙醇100ml，降温至-5～-10℃静止充分析晶12h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20～40℃条件下真空干燥，得41.0g针状结晶15-酮，收率76.4％，比旋度(C1.18,氯仿)，mp：63.9-64.6℃，含量99.7％。
Claims (18)
1.一种15-酮的制备方法，所述15-酮的化学名为(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1E)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
⑴在第一有机溶剂中，加入(-)-苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；
⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液；
⑶向步骤⑵得到的(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；
⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物；
所述的催化剂选自吡啶-三氟乙酸；
所述的维悌希试剂为1-三苯基膦-2-庚酮。
2.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括步骤(5)，对步骤(4)得到的所述油状物进行重结晶，所述重结晶为向所述油状物中加入第二有机溶剂，降温，析晶，过滤，干燥，得到15-酮固体。
3.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；在步骤⑴中，所述的氧化剂选自二环己基碳二亚胺-二甲基亚砜；所述的第一有机溶剂、(-)-苯甲酰科里内酯、催化剂和氧化剂为一次性加入到反应体系中。
4.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑴中，所述氧化反应的温度为10℃～40℃；所述氧化反应的时间为4～8h，所述(-)-苯甲酰科里内酯与氧化剂的重量比为1:2.5～6.1。
5.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种；所述稀酸的稀释体积比例为，浓酸：水＝3:200；所述用第一有机溶剂提取的次数为两次，用水洗涤有机相的次数为两次，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水碳酸钾中的一种或几种；所述搅拌的时间为10-30分钟。
6.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑶中，所述的第二有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述维悌希反应的反应时间为6～12h；所述维悌希反应的反应温度为15～40℃；所述的浓缩是指于30～40℃下减压浓缩，所述的析晶是指在0～-18℃充分析晶，所述析晶的时间为6-12h。
7.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑷中，所述的第三有机溶剂选自异丙醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述用第三有机溶剂洗涤滤饼次数为两次；所述的浓缩是指于25～40℃下减压浓缩；所述的杂质包括1,3-二环己基脲。
8.根据权利要求2所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的析晶温度为0～-18℃，所述析晶的时间为6～12h；所述干燥是指在20～40℃条件下真空干燥。
9.根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中(-)-苯甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积比为1:8～15；所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(3)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:3～10；所述(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用的第三有机溶剂的体积比为1:1～3；所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
10.根据权利要求2所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(5)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:2～3。
11.根据权利要求3所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂选自二氯甲烷。
12.根据权利要求4所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑴中，所述氧化反应的温度为20～25℃；所述氧化反应的时间为4～6h。
13.根据权利要求5所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的酸选自盐酸；所述干燥剂选自无水硫酸钠；所述搅拌的时间为20分钟。
14.根据权利要求6所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑶中，所述的第二有机溶剂选自乙醇；所述的第二有机溶剂为无水有机溶剂；所述维悌希反应的反应时间为6～8h；所述维悌希反应的反应温度为20～30℃；所述的析晶是指在-5～-10℃的温度下充分析晶，所述析晶的时间为8-12h。
15.根据权利要求7所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在步骤⑷中，所述的第三有机溶剂选自异丙醚。
16.根据权利要求8所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的析晶温度为-5～-10℃，所述析晶的时间为8～12h。
17.根据权利要求9所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中(-)-苯甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积比为1:12；所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(3)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:6.25；所述(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用的第三有机溶剂的体积比为1:2；所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
18.根据权利要求10所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于：所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(5)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:2.25～2.5。
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| US3975404A (en) * | 1971-05-04 | 1976-08-17 | The Upjohn Company | Bicyclic lactone intermediates |
-
2015
- 2015-12-25 CN CN201510985427.6A patent/CN105566266B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975404A (en) * | 1971-05-04 | 1976-08-17 | The Upjohn Company | Bicyclic lactone intermediates |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Total Synthesis of 15-Methylprostaglandins;Ernest W. Yankee 等;《J. Am. Chem. Soc.》;19740930;第96卷(第18期);第5865-5876页 * |
| 前列腺素引入下侧链的改良方法;刘志煜;《医药工业》;19850430;第16卷(第4期);第40-41页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105566266A (zh) | 2016-05-11 |
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