CN110117242B - 卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法。所述的卡前列素的合成方法，以价廉易得的科里内酯为初始原料，经7步反应合成得到卡前列素，操作简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。与现有技术相比，本发明所述合成方法在合成中间体时，不会产生异构体，产物容易分离，终产物卡前列素的收率高，为卡前列素的人工合成提供了一种新的更有效的方法，同时也可以用来简便且高收率的合成如氨丁三醇卡前列素等卡前列素的相关衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法。
背景技术
天然前列腺素F2α广泛存在于人体各组织与体液中，卡前列素是天然前列腺素F2α的衍生物。
卡前列素性质稳定，15位甲基能延缓其在体内脱氢失活，作用较持久，具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，进而达到较强的抗生育作用，适用于肌肉注射，用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。卡前列素通常以卡前列素和氨丁三醇卡前列素复合物形式供药用，其中的卡前列素氨丁三醇主要用于终止妊娠或产后使用，亦可刺激人类胃肠道的平滑肌。卡前列素和氨丁三醇卡前列素的结构分别如下：
目前，卡前列素或氨丁三醇卡前列素合成时容易产生异构体，终产物收率较低。
发明内容
基于此，有必要提供一种卡前列素的合成方法。
一种卡前列素的合成方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，科里内酯在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，随后加入酸，得到化合物2；
(2)在有机溶剂中，化合物2与氧化剂反应，得到化合物3；
(3)在有机溶剂中，化合物3在碱的作用下与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯反应，得到化合物4；
(4)在有机溶剂中，化合物4与甲基格式试剂反应，所得产物在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，得到化合物5；
(5)在有机溶剂中，化合物5与还原剂反应，得到化合物6；
(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下与溴代戊酸三苯基膦盐反应，得到化合物7；
(7)在有机溶剂中，化合物7在酸作用下进行脱除烷基硅保护基R的反应，得到所述卡前列素；
所述科里内酯、化合物1-化合物7以及卡前列素分别具有以下结构：
在其中一个实施例中，步骤(1)和步骤(4)所述烷基硅氯R-Cl分别独立的任选自：叔丁基二甲基硅氯(TBS-Cl)、三甲基硅氯(TMS-Cl)、三乙基硅氯(TES-Cl)、叔丁基二苯基硅氯(TBDPS-Cl)。
在其中一个实施例中，步骤(2)所述的氧化剂选自Dess-Martin剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC、PDC。
在其中一个实施例中，步骤(5)所述的还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝(DIBALH)、四氢铝锂。
在其中一个实施例中，步骤(1)所述碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶；所述酸选自盐酸、三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、氢氟酸吡啶、硫酸、硝酸。
在其中一个实施例中，步骤(3)所述碱选自碳酸钾、氢化钠(钠氢)、叔丁醇钾、正丁基锂、氯化锂、叔丁基锂、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶。
在其中一个实施例中，步骤(3)所述反应在惰性气体保护的条件下进行。
在其中一个实施例中，步骤(4)所述碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶。
在其中一个实施例中，步骤(6)所述碱选自氢化钠(钠氢)、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)。
在其中一个实施例中，步骤(6)所述反应在惰性气体保护的条件下进行。
在其中一个实施例中，步骤(7)所述酸选自三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、氢氟酸吡啶、硫酸、硝酸。
在其中一个实施例中，步骤(1)-(7)所述有机溶剂分别独立的任选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、乙醚。
在其中一个实施例中，步骤(1)、(2)和(7)中所述有机溶剂为二氯甲烷；步骤(3)、(4)和(6)中所述有机溶剂为四氢呋喃；步骤(5)中所述有机溶剂为甲苯。
在其中一个实施例中，步骤(1)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-10℃～50℃，所述科里内酯、烷基硅氯R-Cl、碱和酸的摩尔比为1：1～10：1～10：1～10。
在其中一个实施例中，步骤(2)所述反应的反应时间为1～20小时，反应温度为0℃～50℃，所述化合物2和氧化剂的摩尔比为1：1～5。
在其中一个实施例中，步骤(3)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～50℃，所述化合物3、β-羰基磷酸二甲氧基庚酯和碱的摩尔比为1：1～5：1～5。
在其中一个实施例中，步骤(4)所述反应的反应时间为1～20小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物4和甲基格式试剂的摩尔比为1：1～5；所述化合物4、烷基硅氯R-Cl和碱的摩尔比为1：1～5：1～5。
在其中一个实施例中，步骤(5)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物5和还原剂的摩尔比为1：1～5。
在其中一个实施例中，步骤(6)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物6、溴代戊酸三苯基膦盐和碱的摩尔比为1：1～5：1～5。
在其中一个实施例中，步骤(7)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～40℃，所述化合物7和酸的摩尔比为1：1～15。
本发明还提供一种氨丁三醇卡前列素的合成方法，包括如下步骤：
(a)按照所述的合成方法合成所述卡前列素；
(b)在有机溶剂中，所述卡前列素与氨基丁三醇反应，得到所述氨丁三醇卡前列素；
所述氨基丁三醇以及氨丁三醇卡前列素分别具有以下结构：
在其中一个实施例中，步骤(b)所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、乙醚。
在其中一个实施例中，步骤(b)所述反应的反应时间为10～15小时，反应温度为0℃～50℃，所述卡前列素和氨基丁三醇的摩尔比为1：1～1.5。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的卡前列素的合成方法，以价廉易得的科里内酯为初始原料，经7步反应合成得到卡前列素，操作简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。与现有技术相比，本发明所述合成方法在合成中间体，尤其是中间体7时，不会产生异构体，产物容易分离，终产物卡前列素的收率高，为卡前列素的人工合成提供了一种新的更有效的方法，同时也可以用来简便且高收率的合成如氨丁三醇卡前列素等卡前列素的相关衍生物。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法作进一步详细的说明。
本发明的实施例中，以科里内酯1为初始原料，合成卡前列素8、氨丁三醇卡前列素9的路线如下所示：
其中，R为TBS、TMS、TES或TBDPS。
下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量水，分离有机相和水相，合并有机相。如有需要，有机相依次使用饱和食盐水洗涤,然后用无水NaSO4干燥，过滤之后减压旋干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到相应产物。
实施例1
本实施例提供一种卡前列素8的合成方法：
化合物
的合成
向科里内酯(10g,58.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入TBSCl(26.3g,175mmol,3.0eq)和咪唑(12.5g,180mmol，3.0eq)，室温反应8h，抽滤，向有机相加入10％盐酸溶液(50mL，2.8eq)，然后室温反应5h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯(100ml)重结晶得白色固体化合物2a(13.6g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(brs,OH),4.25(dd,J＝9.3Hz,J＝2.4Hz,1H),3.65(m,1H),3.61(m,1H),3.41(m,1H),2.38-2.20(m,3H),1.80-1.83(m,2H),1.45(m,1H),0.98(s,9H),0.19(s,6H)ppm.MS(m/z):287(M++1)。
化合物
的合成
在温度为0℃的条件下，向化合物2a(8.53g,30mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(19.1g,45mmol,1.5eq)，室温反应12小时，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色体化合物3a(8.19g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),4.27(dd,J＝9.6Hz,J＝2.6Hz,1H),3.68(m,1H),2.41-2.18(m,4H),2.05-1.83(m,2H),1.45(m,1H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)ppm.MS(m/z):285(M++1)。
化合物
的合成
在氩气保护下，向无水THF(100mL)中依次加入β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(6.60g,30.0mmol，1.0eq)和碳酸钾(12.5g，90mmol，3.0eq)室温反应1h，然后滴入化合物3a(8.52g，30mmol，1eq)的THF(75mL)溶液，-20℃反应过夜，浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体化合物4a(9.81g,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.11(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.65(m,1H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.21-2.31(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.36-1.27(m,6H),0.99(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.18(s,6H)ppm.MS(m/z):381(M++1)。
化合物
的合成
在氩气保护下，-50℃下，向化合物4a(5.7g,15mmol，1.0eq)的THF(100mL)溶液，滴加甲基格式试剂(2.68g,22.5mmol，1.5eq)，完毕后在-50℃反应6h，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TBSCl(6.76g,45mmol,3.0eq)和咪唑(3.15g,45mmol，3.0eq)，室温反应8h，加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5a(6.20g,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.23(m,1H),3.62(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.10-2.08(m,2H),1.93(m,1H),1.83(m,1H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.16(s,3H),0.98(s,18H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H),0.20(s,12H)ppm.MS(m/z):511(M++1)。
化合物
的合成
在-20℃，在氩气保护下，向化合物5a(5.1g,10mmol,1.0eq)的甲苯(70mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(4M solution in THF,7.5mL,3.0eq)，反应3h，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物6a(4.92g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.95(m,1H),5.76(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.62-3.55(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.97-1.72(m,3H),1.68(m,1H),1.83(m,1H),1.45(t,J＝5.8Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.15(s,3H),0.98(s,18H),0.87(t,J＝5.7Hz,3H),0.21(s,12H)ppm.MS(m/z):513(M++1)。
化合物
的合成
向化合物6a(5.12g,10.0mmol)的THF(100mL)溶液中依次加入溴代戊酸三苯基膦盐(6.65,15.0mmol,1.5eq)、叔丁醇钾(3.36g,30mmol,3.0eq)，-78℃反应7h，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物7a(5.20g,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.77(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.75(d,J＝15.6Hz,1H),5.35(m,2H),3.62-3.52(m,2H),2.33(t,J＝5.2Hz,2H),2.16-2.00(m,6H),1.76-1.58(m,4H),1.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.17(s,3H),0.98(s,18H),0.88(t,J＝5.7Hz,3H),0.21(s,12H)ppm.MS(m/z):598(M++1)。ee值：99％。
卡前列素
的合成
在氩气保护下，向化合物7a(2.99g,5.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入10％氢氟酸(10mL，10eq)，室温反应8h，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，静置分层，水相用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得卡前列素8(1.84g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(m,2H),3.65-3.57(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-1.98(m,6H),1.69-1.57(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H)ppm.MS(m/z):369(M++1)。
实施例2
本实施例提供一种氨丁三醇卡前列素9的合成方法：
氨丁三醇卡前列素
的合成
向实施例1制得的卡前列素8(736mg,2.0mmol,1.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氨丁三醇(250mg,2.0mmol,1.0eq)，室温反应12小时，浓缩，加入二氯甲烷重结晶得氨丁三醇卡前列素9(986mg,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.59(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.49-5.35(m,1H),4.11(m,1H),3.83(m,1H),3.63(s,6H),2.37-2.06(m,7H),1.69-1.57(m,6H),1.33-1.26(m,6H),1.27(s,3H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H)ppm。
实施例3
本实施例提供一种卡前列素的合成方法：
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物2b(12.1g,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.25(brs,OH),4.13(dd,J＝9.2Hz,J＝2.3Hz,1H),3.56-3.33(m,3H),2.37-2.08(m,3H),1.80-1.83(m,2H),1.42(m,1H),0.95(t,J＝6.6Hz,9H),0.66(q,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS(m/z):287(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物3b(10.5g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.71(s,1H),4.15(dd,J＝9.2Hz,J＝2.5Hz,1H),3.58(m,1H),2.37-2.12(m,4H),2.05-1.83(m,2H),0.96(t,J＝6.6Hz,9H),0.67(q,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS(m/z):285(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物4b(5.8g,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.11(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.65(m,1H),2.88(t,J＝5.4Hz,2H),2.29-2.20(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.91(m,1H),1.83(m,1H),1.34-1.25(m,6H),0.96(t,J＝6.6Hz,9H),0.86(t,J＝5.6Hz,3H),0.66(q,J＝6.6Hz,6H)ppm.MS(m/z):381(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物5b(3.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.72(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.69(d,J＝15.6Hz,1H),4.21(m,1H),3.60(m,1H),2.35-2.13(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.91(m,1H),1.81(m,1H),1.43(t,J＝5.6Hz,2H),1.28-1.25(m,6H),1.13(s,3H),0.96(t,J＝6.6Hz,18H),0.86(t,J＝5.6Hz,3H),0.66(q,J＝6.6Hz,12H)ppm.MS(m/z):511(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物6b(2.9g,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.91(m,1H),5.72(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.69(d,J＝15.6Hz,1H),3.60-3.51(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.95-1.70(m,3H),1.66(m,1H),1.81(m,1H),1.42(t,J＝5.8Hz,2H),1.26-1.23(m,6H),1.12(s,3H),0.96(t,J＝6.6Hz,18H),0.85(t,J＝5.7Hz,3H),0.66(q,J＝6.6Hz,12H)ppm.MS(m/z):513(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物7b(1.2g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.74(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.71(d,J＝15.6Hz,1H),5.32(m,2H),3.60-3.49(m,2H),2.31(t,J＝5.2Hz,2H),2.14-2.00(m,6H),1.73-1.55(m,4H),1.43(t,J＝5.6Hz,2H),1.26-1.23(m,6H),1.15(s,3H),0.96(t,J＝6.6Hz,18H),0.86(t,J＝5.7Hz,3H),0.66(q,J＝6.6Hz,12H)ppm.MS(m/z):598(M++1)。ee值：99％。
方法类似实施例1，采用化合物7b制备得到卡前列素(0.91g,98％)。
实施例4
本实施例提供一种卡前列素的合成方法：
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物2c(610mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.23(brs,OH),4.11(dd,J＝9.2Hz,J＝2.3Hz,1H),3.54-3.31(m,3H),2.37-2.07(m,3H),1.80-1.78(m,2H),1.41(m,1H),0.20(s,9H)ppm.MS(m/z):246(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物3c(521mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),4.11(dd,J＝9.0Hz,J＝2.4Hz,1H),3.55(m,1H),2.35-2.10(m,4H),2.03-1.80(m,2H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):243(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物4c(382mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.82(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.10(d,J＝15.6Hz,1H),4.25(m,1H),3.63(m,1H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H),2.27-2.19(m,2H),2.07-2.05(m,2H),1.89(m,1H),1.81(m,1H),1.32-1.25(m,6H),0.83(t,J＝5.6Hz,3H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):339(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物5c(311mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.70(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.67(d,J＝15.6Hz,1H),4.16(m,1H),3.53(m,1H),2.31-2.10(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.77(m,1H),1.38(t,J＝5.6Hz,2H),1.27-1.23(m,6H),1.10(s,3H),0.81(t,J＝5.6Hz,3H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):427(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物6c(210mg,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.88(m,1H),5.71(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.66(d,J＝15.6Hz,1H),3.58-3.49(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.93-1.68(m,3H),1.65(m,1H),1.38(t,J＝5.8Hz,2H),1.25-1.22(m,6H),1.10(s,3H),0.82(t,J＝5.7Hz,3H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):429(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物7c(100mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.71(dd,J＝15.6Hz,J＝3.0Hz,1H),5.68(d,J＝15.6Hz,1H),5.28(m,2H),3.58-3.47(m,2H),2.29(t,J＝5.2Hz,2H),2.12-2.00(m,6H),1.71-1.55(m,4H),1.41(t,J＝5.6Hz,2H),1.25-1.22(m,6H),1.13(s,3H),0.83(t,J＝5.7Hz,3H),0.20(s,6H)ppm.MS(m/z):514(M++1)。ee值：99％。
方法类似实施例1，采用化合物7c制备得到卡前列素(56mg,98％)。
实施例5
本实施例提供一种卡前列素的合成方法：
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物2d(923mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.36(m,10H),4.36(brs,OH),4.27(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),3.67(m,1H),3.63(m,1H),3.42(m,1H),2.39-2.22(m,3H),1.81-1.85(m,2H),1.47(m,1H),0.99(s,9H)ppm.MS(m/z):411(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物3d(821mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),7.60-7.36(m,10H),4.29(dd,J＝9.6Hz,J＝2.6Hz,1H),3.69(m,1H),2.43-2.19(m,4H),2.06-1.85(m,2H),1.47(m,1H),0.99(s,9H)ppm.MS(m/z):409(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物4d(780mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.37(m,10H),6.86(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),6.11(d,J＝15.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.67(m,1H),2.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.23-2.32(m,2H),2.11-2.09(m,2H),1.95(m,1H),1.86(m,1H),1.37-1.29(m,6H),0.99(s,9H),0.88(t,J＝5.6Hz,3H)ppm.MS(m/z):505(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物5d(328mg,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.36(m,10H),5.81(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.78(d,J＝15.6Hz,1H),4.25(m,1H),3.65(m,1H),2.39-2.17(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.95(m,1H),1.86(m,1H),1.48(t,J＝5.6Hz,2H),1.31-1.27(m,6H),1.15(s,3H),0.99(s,9H),0.89(t,J＝5.6Hz,3H)ppm.MS(m/z):759(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物6d(356mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.38(m,10H),5.97(m,1H),5.82(dd,J＝15.6Hz,J＝2.8Hz,1H),5.78(d,J＝15.6Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),2.09-2.07(m,2H),1.99-1.79(m,3H),1.72(m,1H),1.48(t,J＝5.8Hz,2H),1.29-1.26(m,6H),1.17(s,3H),0.99(s,9H),0.89(t,J＝5.7Hz,3H)ppm.MS(m/z):761(M++1)。
化合物
的合成
方法类似实施例1，得化合物7d(210mg,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.38(m,10H),5.79(dd,J＝15.6Hz,J＝3.2Hz,1H),5.78(d,J＝15.6Hz,1H),5.37(m,2H),3.69-3.58(m,2H),2.36(t,J＝5.2Hz,2H),2.18-2.02(m,6H),1.79-1.59(m,4H),1.48(t,J＝5.6Hz,2H),1.33-1.29(m,6H),1.19(s,3H),0.99(s,9H),0.88(t,J＝5.7Hz,3H)ppm.MS(m/z):845(M++1)。ee值：99％。
方法类似实施例1，采用化合物7d制备得到卡前列素(220mg,98％)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种卡前列素的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，科里内酯在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，随后加入酸，得到化合物2；
(2)在有机溶剂中，化合物2与氧化剂反应，得到化合物3；
(3)在有机溶剂中，化合物3在碱的作用下与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯反应，得到化合物4；
(4)在有机溶剂中，化合物4与甲基格式试剂反应，所得产物在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，得到化合物5；
(5)在有机溶剂中，化合物5与还原剂反应，得到化合物6；
(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下与溴代戊酸三苯基膦盐反应，得到化合物7；
(7)在有机溶剂中，化合物7在酸作用下进行脱除烷基硅保护基R的反应，得到所述卡前列素；
所述科里内酯、化合物1-化合物7以及卡前列素分别具有以下结构：
步骤(1)和步骤(4)所述烷基硅氯R-Cl分别独立的任选自：叔丁基二甲基硅氯、三乙基硅氯、叔丁基二苯基硅氯。
2.根据权利要求1所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(4)所述烷基硅氯R-Cl分别独立的任选自叔丁基二苯基硅氯。
3.根据权利要求1所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氧化剂选自Dess-Martin剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC、PDC。
4.根据权利要求1所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝、四氢铝锂。
5.根据权利要求1所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶；所述酸选自盐酸、三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、硫酸、硝酸，或所述酸替换为氢氟酸吡啶；及/或，
步骤(3)所述碱选自碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、氯化锂、叔丁基锂、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶；及/或，
步骤(4)所述碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶；
步骤(6)所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾；及/或，
步骤(7)所述酸选自三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、硫酸、硝酸，或所述酸替换为氢氟酸吡啶。
6.根据权利要求1所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(1)-(7)所述有机溶剂分别独立的任选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、乙醚。
7.根据权利要求1-6任一项所述的卡前列素的合成方法，其特征在于，
步骤(1)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-10℃～50℃，所述科里内酯、烷基硅氯R-Cl、碱和酸的摩尔比为1：1～10：1～10：1～10；及/或，
步骤(2)所述反应的反应时间为1～20小时，反应温度为0℃～50℃，所述化合物2和氧化剂的摩尔比为1：1～5；及/或，
步骤(3)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～50℃，所述化合物3、β-羰基磷酸二甲氧基庚酯和碱的摩尔比为1：1～5：1～5；及/或，
步骤(4)所述反应的反应时间为1～20小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物4和甲基格式试剂的摩尔比为1：1～5；所述化合物4、烷基硅氯R-Cl和碱的摩尔比为1：1～5：1～5；及/或，
步骤(5)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物5和还原剂的摩尔比为1：1～5；及/或，
步骤(6)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为-78℃～0℃，所述化合物6、溴代戊酸三苯基膦盐和碱的摩尔比为1：1～5：1～5；及/或，
步骤(7)所述反应的反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～40℃，所述化合物7和酸的摩尔比为1：1～15。
8.一种氨丁三醇卡前列素的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)按照权利要求1-7任一项所述的合成方法合成所述卡前列素；
(b)在有机溶剂中，所述卡前列素与氨基丁三醇反应，得到所述氨丁三醇卡前列素；
所述氨基丁三醇以及氨丁三醇卡前列素分别具有以下结构：
9.根据权利要求8所述的氨丁三醇卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、乙醚。
10.根据权利要求8或9所述的氨丁三醇卡前列素的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述反应的反应时间为10～15小时，反应温度为0℃～50℃，所述卡前列素和氨基丁三醇的摩尔比为1：1～1.5。
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