WO2021070658A1 - シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物 - Google Patents

シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物 Download PDF

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成祥 楳窪
友梨奈 須賀
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclopentane compound, a method for producing a lactone compound, a method for producing a diol compound, and a cyclopentane compound and a lactone compound.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2019-187643 filed in Japan on October 11, 2019, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Prostaglandins are one of the eicosanoids biosynthesized from arachidonic acid, and have physiology such as blood pressure lowering action, uterine contraction action, intraocular pressure lowering action, and platelet aggregation action. It is known to have activity. Although PGs are physiologically important, their abundance in nature is extremely small, so many groups are aiming to develop efficient synthetic methods.
  • One of the efficient synthetic methods for PGs is a synthetic method via corey lactone.
  • corey lactone By adopting corey lactone as an intermediate in the synthesis of PGs, it is possible to synthesize PGs containing a wide variety of PG derivatives. Even today, corey lactone is one of the important raw materials for pharmaceutical products.
  • Non-Patent Document 1 Since corey lactone as a synthetic intermediate of PGs has a plurality of asymmetric centers in the molecule, high diastereoselectivity and high enantioselectivity are required for synthesis. Therefore, the production of corey lactone generally requires many steps (for example, Non-Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a method for easily synthesizing a cyclopentane compound having a plurality of asymmetric centers in a molecule diastereoselectively and enantioselectively as needed.
  • R 2C represents a hydrogen atom or halogen;
  • R 2D and R 2E are the same or different, respectively, and may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent, or an aromatic which may have a substituent.
  • R 2C and R 2E are integrally composed of C 2-4 alkylene group which may be substituted, or methylene (-CH 2- ) of a part of the alkylene group which may be substituted is -O-, It may indicate a C 2-4 alkylene group substituted with —S— or —N (C 1-6 alkyl group) —;
  • R X represents a C 1-6 alkyl group or aromatic substituted hydrocarbon ring group;
  • R X1 and R X2 represents a R X are the same or different.
  • Formula (III) which comprises cyclization of an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone compound represented by (3) or a cis-trans isomer thereof in the presence of a catalyst composed of a cyclic amine compound or a chain amine compound.
  • R 2C and R 2E are integrally composed of C 2-4 alkylene group which may be substituted, or methylene (-CH 2- ) of a part of the alkylene group which may be substituted is -O-, It may indicate a C 2-4 alkylene group substituted with —S— or —N (C 1-6 alkyl group) —;
  • R X represents a C 1-6 alkyl group or aromatic substituted hydrocarbon ring group;
  • R X1 and R X2 are the same or different and each is a R X;
  • the stereochemical representation in formula (III) indicates a relative arrangement. )
  • the cyclic amine compound or the chain amine compound is a pyrrolidine compound, and the pyrrolidine compound is a pyrrolidine compound having an asymmetric center at the ⁇ -position carbon of the nitrogen atom of the pyrrolidine ring, [1] or [ 2] The method for producing a cyclopentane compound.
  • the pyrrolidine compound has the formula (IV).
  • R 4A represents a carboxyl group, a tetrazolyl group, or a -C (R 4C ) (R 4D ) -OR 4E group; R 4C and R 4D have the same or different aromatic hydrocarbon ring groups which may have substituents, aromatic heterocyclic groups which may have substituents, and substituents, respectively.
  • R 4E represents a C 1-6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a substituted silyl group, or a substituent;
  • R 4B represents a hydroxyl protecting group; n indicates 0 or 1;
  • the stereochemical representation in formula (IV) indicates the absolute configuration.
  • R 4A represents a carboxyl group, a tetrazolyl group, or a -C (R 4C ) (R 4D ) -OR 4E group;
  • R 4C and R 4D have the same or different aromatic hydrocarbon ring groups which may have substituents, aromatic heterocyclic groups which may have substituents, and substituents, respectively.
  • R 4E represents a C 1-6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a substituted silyl group, or a substituent;
  • R 4B represents a hydroxyl protecting group;
  • n indicates 0 or 1;
  • the stereochemistry indication in formula (V) indicates the absolute configuration.
  • the pyrrolidine compound is (R) -2- (diphenyl ((trimethylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine, (S) -2- (diphenyl ((trimethylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine, (R) -2- The method for producing a cyclopentane compound according to [4], which is (diphenyl ((methyldiphenylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine or (S) -2- (diphenyl ((methyldiphenylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine.
  • R 2B, R 2C, R 2D and R 2E is a hydrogen atom
  • Formula (III-a) which comprises cyclization with an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone compound represented by the above in the presence of a catalyst composed of a cyclic amine compound or a chain amine compound.
  • R 3A indicates a substituted silyl group
  • RY indicates a C 1-6 alkyl group
  • the stereochemical representation in formula (III-a) indicates a relative arrangement.
  • the formula (III-b) comprising reducing the cyclopentane compound represented by the formula (III-a) produced by the method for producing a cyclopentane compound according to [6] and then lactonizing it.
  • R 3A indicates a substituted silyl group;
  • the stereochemical representation in formula (III-b) indicates a relative arrangement.
  • the lactone compound represented by the formula (III-b) produced by the method for producing a lactone compound according to [7] is oxidized by utilizing the Tamao-Fleming reaction, and the formula (III-c) is included. )
  • R 3A indicates a substituted silyl group
  • RY indicates a C 1-6 alkyl group
  • the stereochemical representation in formula (III-a) indicates a relative arrangement.
  • R 3A indicates a substituted silyl group;
  • the stereochemical representation in formula (III-b) indicates a relative arrangement.
  • a cyclopentane compound having a plurality of asymmetric centers in the molecule can be easily synthesized diastereoselectively and, if necessary, enantioselectively.
  • the cyclopentane compound and the lactone compound of the present invention which can be produced by the method for producing a cyclopentane compound of the present invention, are useful as synthetic intermediates for corey lactone.
  • these cyclopentane compounds of the present invention as synthetic intermediates for corey lactones, it is possible to produce corey lactones in one pot, that is, without requiring a so-called isolation and purification operation, in one reaction vessel. It will be possible.
  • the corey lactone is generally a corey lactone or a corey lactone diol ((1R) -2 ⁇ - (hydroxymethyl) -3 ⁇ , 5 ⁇ -dihydroxycyclopentane-1 ⁇ -acetic acid 1,5-lactone or
  • a part of the following formula or All hydroxyl groups include compounds protected by the same or different protective groups, as well as their optical isomers and lacene compounds.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkyl group which may have one or more carbon-carbon unsaturated bonds. ..
  • examples thereof include yl, propene-2-yl, 1-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, and 3-methylbuta-3-en-1-yl.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl can be mentioned. "Halogen” means fluoro, chloro, bromo, iodine.
  • the method for producing a cyclopentane compound of the present invention is a method for producing a cyclopentane compound represented by the formula (III), which is represented by the formula (I).
  • the compound (III), which is a cyclopentane compound produced by the production method of the present invention, has a stereochemistry expressed as the above chemical formula in the present specification, but the stereochemistry in the formula (III).
  • the display shows the relative arrangement.
  • compound (III) is represented in formula (III) as a single diastereomer (single isomer). A racemic compound having a relative arrangement can be obtained.
  • compound (III) is one of two enantiomers having a relative configuration represented by the formula (III). Enantiomers can be selectively obtained.
  • the cyclization in the production method of the present invention may be carried out in the presence of an acid in order to allow the reaction to proceed more smoothly.
  • the acid used for cyclization in the production method of the present invention in the presence of an acid is not particularly limited, but is an inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitrate, or phosphoric acid; acetic acid, propionic acid.
  • Organic carboxylic acids such as formic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, adamantancarboxylic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; Examples thereof include phenols such as phenol, cresol, hydroxyanisole, chlorophenol, tribromophenol, nitrophenol, cyanophenol, and picric acid. Among these, organic carboxylic acids and phenols are preferable. As the organic carboxylic acid, benzoic acid and adamantane-1-carboxylic acid are preferable. As the phenols, phenol having a nitro group is more preferable, and p-nitrophenol is further preferable.
  • the amount of the acid used may be a catalytic amount, but in order to allow the reaction to proceed more smoothly, 10 to 200 with respect to 100 mol% of the compound (I). Mol% is preferred, 30-180 mol% is more preferred, 50-150 mol% is even more preferred, and 80-120 mol% is particularly preferred. In the cyclization in the production method of the present invention, it is preferable to use an acid.
  • the reaction temperature in cyclization in the production method of the present invention may be selected depending on the properties of each of the substituents of compound (I) and compound (II), the chemical structure and properties of the amine catalyst, etc., but in general,- The temperature is 30 to 120 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time for cyclization in the production method of the present invention may be selected depending on the properties of each of the substituents of compound (I) and compound (II), the chemical structure and properties of the amine catalyst, etc., but is generally 1. Minutes to 120 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the reaction solvent used for cyclization in the production method of the present invention is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; aromatics such as benzene, toluene and xylene. Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methylhydrofuran, dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • the cyclic amine compound or chain amine compound used as a catalyst in the cyclization in the production method of the present invention reacts with compound (I) in the reaction system to form an iminium salt, and serves as a Michael acceptor of compound (I).
  • a compound capable of increasing the activity of the above that is, a secondary cyclic amine compound or a primary or secondary chain amine compound can be used.
  • the cyclic amine compound used as a catalyst in the cyclization in the production method of the present invention has a non-aromatically substituted 5- to 7-membered ring in which at least one ring-constituting atom is a nitrogen atom. This nitrogen atom means an amine compound which is a secondary amine nitrogen atom.
  • the chain amine compound used as a catalyst in the cyclization of the production method of the present invention includes a optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, and a substituted. It means a primary or secondary amine compound substituted with at least one group selected from the group consisting of optionally C 3-8 cycloalkyl groups.
  • the cyclic amine compound or chain amine compound used as a catalyst in the cyclization in the production method of the present invention is a cyclic amine compound or chain amine known as a catalyst for carrying out an enantioselective Michael addition reaction.
  • the compound can be preferably used. If an optically active amine catalyst is used as the amine catalyst used in the cyclization in the production method of the present invention, the Michael addition reaction proceeds enantioselectively and the subsequent cyclization proceeds, but the racemic amine catalyst However, since the cyclization in the production method of the present invention proceeds diastereoselectively, the compound (III) can be produced as a single diastereomer.
  • compound (III) can be obtained as an optically active substance, specifically, for example, compound (III) can be used as a synthetic intermediate for optically active corey lactone.
  • the amine catalyst is preferably an optically active amine catalyst. Further, as the amine catalyst used in the cyclization in the production method of the present invention, a cyclic amine compound is preferable, and a pyrrolidine compound described later is more preferable.
  • an optically active pyrrolidine compound is preferable, and a pyrrolidine compound having an asymmetric center at the ⁇ -position carbon of the nitrogen atom of the pyrrolidine ring is more preferable, and (L) -proline or (D) -proline is available because of its availability.
  • a pyrrolidine compound in which the carbon at the ⁇ -position of the nitrogen atom of the pyrrolidine ring derived from is optically active is more preferable.
  • Examples of the amine catalyst other than the pyrrolidine compound described later used in the cyclization in the production method of the present invention include the following compounds. In the following chemical formula, only one enantiomer is exemplified, but the other enantiomer or these racemates may be used as an amine catalyst used in the cyclization in the production method of the present invention.
  • Me is methyl
  • Ph is phenyl
  • TMS is trimethylsilyl
  • R Z denotes a C 1-6 alkyl group.
  • pyrrolidine compounds are mentioned as cyclic amine compounds, and pyrrolidine compounds include the following compounds described in Japanese Patent No. 6003885 and formulas (1). Examples thereof include a compound represented by (IV) (hereinafter, also referred to as “compound (IV)”) or a compound represented by the formula (V) (hereinafter, also referred to as “compound (V)”).
  • compound (IV) a compound represented by (IV)
  • compound (V) hereinafter, also referred to as “compound (V)”.
  • compound (V) a compound represented by the formula (V)
  • i-Pr means isopropyl
  • Tf means trifluoromethanesulfonyl
  • Ph means phenyl
  • Me means methyl
  • n-Bu means n-butyl
  • Et means ethyl
  • TFA means trifluoroacetic acid
  • R 4A represents a carboxyl, tetrazolyl, or -C (R 4C ) (R 4D ) -OR 4E group; R 4C and R 4D have the same or different aromatic hydrocarbon ring groups which may have substituents, aromatic heterocyclic groups which may have substituents, and substituents, respectively.
  • R 4E represents a C 1-6 alkyl group which may have a hydrogen atom, a substituted silyl group, or a substituent;
  • R 4B represents a hydroxyl protecting group; n indicates 0 or 1;
  • the stereochemical indications in formulas (IV) and (V) indicate absolute configuration.
  • R 4A -C (R 4C ) (R 4D ) -OR 4E group is preferable.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring group in R 4C and R 4D include the same aromatic hydrocarbon ring group in R 1A described later.
  • Examples of the substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring groups of R 4C and R 4D include the same substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring groups of R 1A described later.
  • aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent of R 4C and R 4D
  • phenyl which may have a substituent and naphthyl which may have a substituent are preferable, and the substituent is preferable.
  • Phenyl, which may have, is more preferable, and phenyl and tolyl (including o-tolyl, m-tolyl, and p-tolyl; the same applies hereinafter) are further preferable.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in R 4C and R 4D include the same aromatic heterocyclic group in R 1A described later.
  • Examples of the substituents allowed for the aromatic heterocyclic groups of R 4C and R 4D include the same substituents allowed for the aromatic heterocyclic groups of R 1A described later.
  • aromatic heterocyclic group which may have a substituent of R 4C and R 4D, pyridyl, imidazolyl and thiazolyl are preferable.
  • the C 1-6 alkyl group which may have a substituent of R 4C and R 4D , is preferably unsubstituted, and is methyl, ethyl, propane-1-yl, propane-2-yl, butane-1. -Il, butane-2-yl and 2-methylpropane-2-yl are more preferable.
  • an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent is preferable, phenyl which may have a substituent and naphthyl which may have a substituent are more preferable. , Phenyl, which may have a substituent, is more preferable, and phenyl and tolyl are particularly preferable.
  • the substituted silyl group in R 4E examples include the same as the substituted silyl group in R 1A described later.
  • the substituted silyl group of R 4E is a silyl group having three substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl group, —O— (C 1-6 alkyl group), and phenyl. It is preferably composed of methyl, ethyl, propane-1-yl, propane-2-yl, 2-methylpropane-2-yl, methoxy, ethoxy, propane-1-yloxy, propane-2-yloxy, and phenyl.
  • a silyl group having three substituents independently selected from the group is more preferable, and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, trimethoxysilyl, methyldiphenylsilyl, t-butyldimethylsilyl, and t-butyldiphenylsilyl are more preferable. More preferably, trimethylsilyl and methyldiphenylsilyl are particularly preferable.
  • an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent can be mentioned, and in another embodiment, a substitution group is used. Examples thereof include aromatic hydrocarbon ring groups which may have a group.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring group as an allowable substituent for the C 1-6 alkyl group of R 4E include the same aromatic hydrocarbon ring group as the aromatic hydrocarbon ring group in R 1A described later.
  • the substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring group as the substituents allowed for the C 1-6 alkyl group of R 4E include the substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring group of R 1A described later. The same can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent as an allowable substituent for the C 1-6 alkyl group of R 4E
  • phenyl which may have a substituent and a substituent are used as the aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent as an allowable substituent for the C 1-6 alkyl group of R 4E.
  • Naftyl, which may have a substituent, is preferable
  • phenyl, which may have a substituent is more preferable
  • phenyl is even more preferable.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group as an allowable substituent for the C 1-6 alkyl group of R 4E include the same aromatic heterocyclic group as the aromatic heterocyclic group in R 1A described later.
  • the substituents allowed for the aromatic heterocyclic group as the substituents allowed for the C 1-6 alkyl group of R 4E are the same as the substituents allowed for the aromatic heterocyclic group of R 1A described later. Can be mentioned.
  • a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent R 4E is a C 1-6 alkyl group having no substituent, an aromatic optionally substituted hydrocarbon ring It is preferably methyl or ethyl substituted with a group. If a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent R 4E is a C 1-6 alkyl group having no substituent, methyl, ethyl, propan-1-yl, propan-2-yl , Butane-1-yl, butane-2-yl, 2-methylpropane-2-yl are more preferred.
  • C 1-6 alkyl group which may have a substituent of R 4E is methyl or ethyl substituted with an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent, it has a substituent.
  • Benzyl which may be present, phenethyl which may have a substituent, naphthylmethyl which may have a substituent, and naphthylethyl which may have a substituent are more preferable and have a substituent.
  • benzyl and naphthylmethyl which may have a substituent are more preferable, and benzyl and naphthylmethyl are particularly preferable.
  • R 4E a substituted silyl group and a C 1-6 alkyl group which may have a substituent are preferable, and the R 4E is substituted with a substituted silyl group and an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent. Methyl or ethyl is more preferred.
  • hydroxyl-protecting group in R 4B examples include groups usually used as hydroxyl-protecting groups, and specific examples thereof include acetyl, benzoyl, substituted silyl groups, and C 1-6 alkyl groups.
  • n 0 is preferable as n.
  • the amount of the amine catalyst used in the cyclization in the production method of the present invention is preferably 1 to 30 mol% with respect to 100 mol% of the compound (I) in order to allow the reaction to proceed more smoothly. 20 mol% is more preferable, 5 to 15 mol% is further preferable, and 8 to 12 mol% is particularly preferable.
  • the cyclization in the production method of the present invention proceeds by a combination of the following reactions.
  • Formation of iminium salt Compound (I) reacts with the primary or secondary amino group of the amine catalyst, preferably in the presence of an acid to form the iminium salt of compound (I).
  • First-stage Michael addition reaction The carbon at the ⁇ -position of the ketone of compound (II) nucleophilically attacks the iminium salt of compound (I) to form enamine.
  • Second-stage Michael addition reaction A diastereoselective intramolecular cyclization reaction from enamine forms the carbon skeleton of compound (III).
  • pyrrolidine which is an example of an amine catalyst
  • the amine catalyst is a cyclic amine compound and the cyclic amine compound is a pyrrolidine compound, it may be, for example, an optically active pyrrolidine compound in which the ⁇ -carbon of the nitrogen atom of the pyrrolidine ring in the scheme is an asymmetric center. ..
  • This reaction is a reaction in which compound (I) reacts with an amine catalyst to form an iminium salt of compound (I).
  • compound (I) becomes an iminium salt, its activity as a Michael acceptor becomes higher.
  • Compound (I) One of the starting materials of the production method of the present invention is compound (I) which is an ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde compound represented by the following formula (I) or a cis-trans isomer thereof.
  • a cis-trans isomer in which R 1A and a hydrocarbonyl group (aldehyde group) in the formula (I) have a trans relationship is used.
  • R 1A and a hydrocarbonyl group (aldehyde group) in the formula (I) have a trans relationship.
  • compound (I) may undergo cis-trans isomerization when forming the iminium salt by condensation with the amine catalyst used in the production method of the present invention. Therefore, in the first-stage Michael addition reaction, it suffices to have a substitution pattern in which R 1A and the iminium moiety become trans isomers during a nucleophilic attack from compound (II).
  • the compound (I) is preferably the cis-trans isomer represented by the formula (I).
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring group in R 1A include the aromatic hydrocarbon ring group of C 6-14 , one embodiment includes phenyl and naphthyl, and another embodiment includes phenyl.
  • the aromatic heterocyclic group in R 1A is a monocyclic or bicyclic fragrance containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms as ring-constituting atoms other than carbon atoms.
  • Group heterocyclic groups include, and certain embodiments include frills, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • another embodiment includes frills, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, and pyridyl
  • frills includes frills.
  • the permissible substituents to the aromatic heterocyclic group R 1A include those similar to the substituents that are allowed in an aromatic hydrocarbon ring group R 1A.
  • the substituted silyl group of R 1A C 1-6 alkyl group, -O- (C 1-6 alkyl group), -N (C 1-6 alkyl group)-(C, which are usually used in synthetic organic chemistry. 1-6 alkyl groups), C 2-6 alkenyl groups, halogens, and silyl groups with three different substituents selected from the group consisting of phenyls which may have substituents. ..
  • the permissible substituents on the phenyl as the substituent on the silyl group include the same as the permissible substituents to the aromatic hydrocarbon ring group R 1A.
  • the substituted silyl group of R 1A is preferably a substituted silyl group having a substitution pattern capable of functional group conversion by oxidizing a carbon-silicon bond to a carbon-oxygen bond.
  • the substituted silyl group of R 1A is more preferably a substituted silyl group that can be functionally converted into a carbon-oxygen bond by utilizing the Tamao-Fleming reaction.
  • one or two of the three substituents on the silyl group are C 1-6 alkyl. It is a group ( if it has two C 1-6 alkyl groups, they may be the same or different) and the remaining two or one substituent is an -O- (C 1-6 alkyl group). ), -N (C 1-6 alkyl group)-(C 1-6 alkyl group), halogen, a substituent selected from the group consisting of a phenyl group which may have a substituent and a vinyl group.
  • Substituted silyl groups can be mentioned.
  • Examples thereof include silyl, dimethyl (phenyl) silyl, methyldiphenylsilyl, dimethyl (vinyl) silyl and methyldivinylsilyl, and another embodiment includes dimethyl (phenyl) silyl.
  • a substituted silyl group that can be functionally converted into a carbon-oxygen bond by utilizing the Tamao-Fleming reaction is functionally subjected to the Tamao-Fleming reaction in the substitution mode of the substituted silyl group.
  • the group that can be converted into a group it contains a group that can be subjected to a Tamao-Fleming reaction and converted into a carbon-oxygen bond by converting the substituent of the substituted silyl group.
  • dimethyl (phenyl) silyl can be easily converted to dimethyl (fluoro) silyl by utilizing the cation stabilizing action of the ⁇ -position of the silicon atom, and Tamao can be converted by the conversion of the substituent of the substituted silyl group.
  • the functional group can be converted to a carbon-oxygen bond using a Fleming reaction.
  • R 1A is preferably a substituted silyl group.
  • R 1B a hydrogen atom and a halogen are preferable, a hydrogen atom, a fluoro, a chloro and a bromo are more preferable, and a hydrogen atom is further preferable.
  • R 1B is preferably a hydrogen atom.
  • the aromatic hydrocarbon ring group for R X include those similar to the aromatic hydrocarbon ring group in R 1A.
  • the permissible substituents to the aromatic hydrocarbon ring group R X are the same as those of the substituent that is acceptable for the aromatic hydrocarbon ring group R 1A.
  • Aromatic hydrocarbon ring group R X is preferably unsubstituted.
  • the R X, C 1-6 alkyl groups are preferred.
  • This reaction is a reaction in which the iminium salt of compound (I) becomes a Michael acceptor and is subjected to a nucleophilic attack of compound (II) to form a Michael addition product. If the catalyst composed of the pyrrolidine compound is an optically active compound, the iminium salt of compound (I) is susceptible to stereoselective Michael addition as a Michael acceptor, and R 1A can be stereoselectively constructed.
  • Compound (II) One of the starting materials of the production method of the present invention is compound (II) which is an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone compound represented by the following formula (II) or a cis-trans isomer thereof.
  • R 2C represents a hydrogen atom or halogen;
  • R 2D and R 2E are the same or different, respectively, and may have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, an aromatic hydrocarbon ring group which may have a substituent, or an aromatic which may have a substituent.
  • R 2C and R 2E are integrally composed of C 2-4 alkylene group which may be substituted, or methylene (-CH 2- ) of a part of the alkylene group which may be substituted is -O-, It may indicate a C 2-4 alkylene group substituted with —S— or —N (C 1-6 alkyl group) —;
  • R X represents a C 1-6 alkyl group or aromatic substituted hydrocarbon ring group;
  • R X1 and R X2 represents a R X are the same or different.
  • R 2A and R 2C in the formula (II) are cis-trans isomers having a cis relationship.
  • cis-trans isomerization may occur during cyclization in the production method of the present invention. Therefore, in the second-stage Michael addition reaction, if it has a substitution pattern such that R 2A and R 2C become cis isomers when undergoing a diastereoselective intramolecular cyclization reaction from enamine. Good.
  • the compound (II) is preferably the cis-trans isomer represented by the formula (II).
  • R 2A and R 2B are electron-withdrawing groups conjugated to the carbon-carbon double bond of compound (II), which is required for the intramolecular cyclization reaction by the second-stage Michael addition reaction.
  • R 2B may be a hydrogen atom.
  • Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and methylcarbonyl are more preferred, with methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl being particularly preferred.
  • a hydrogen atom is particularly preferred.
  • methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl are particularly preferable.
  • 6 Alkyl group) cyano, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, particularly preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and R 2B is preferably a hydrogen atom.
  • R 2B even if it is a group similar to R 2A , it can be converted into a hydrogen atom by later removing it by decarbonation, and the regioselectivity of the Michael addition reaction in the second stage can be further enhanced.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and cyano are preferable, and methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl are more preferable.
  • R 2C hydrogen atom, fluoro, chloro and bromo are preferable, hydrogen atom and fluoro are more preferable, and hydrogen atom is further preferable.
  • R 2C is preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring group in R 2D and R 2E include the same aromatic hydrocarbon ring group in R 1A.
  • Examples of the substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring groups of R 2D and R 2E include the same substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring groups of R 1A.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in R 2D and R 2E include the same aromatic heterocyclic group in R 1A.
  • Examples of the substituents allowed for the aromatic heterocyclic groups of R 2D and R 2E include the same substituents allowed for the aromatic hydrocarbon ring groups of R 1A.
  • R 2D and R 2E the same or different hydrogen atom and C 1-6 alkyl group are preferable, hydrogen atom, methyl and ethyl are more preferable, and hydrogen atom is further preferable.
  • R 2D and R 2E are preferably hydrogen atoms.
  • R 2C and R 2E are integrally composed of C 2-4 alkylene group which may be substituted, or methylene (-CH 2- ) of a part of the alkylene group which may be substituted is -O-, It may indicate a C 2-4 alkylene group substituted with —S— or —N (C 1-6 alkyl group) —.
  • the integrated R 2C and R 2E represent trimethylene (propane-1,3-diyl), the sp 2 carbon to which R 2C binds, the carbon of the carbonyl group, and the sp to which R 2D and R 2E bind. It means that a cyclohexane ring may be formed integrally with 3 carbons.
  • the C 2-4 alkylene groups in the integrated R 2C and R 2E include ethane-1,2-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,3-diyl, and butane-1,2-diyl.
  • Diyl, butane-2,3-diyl, butane-3,4-diyl, propane-1,3-diyl, 2-methylpropane-1,3-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4 -Zyle, butane-1,4-Zyle can be mentioned.
  • some methylene (-CH 2- ) of the alkylene group is replaced with -O-, -S-, or -N (C 1-6 alkyl group)-.
  • -CH 2- O-CH 2- , -CH (CH 3 ) -O-CH 2- , -CH 2- O-CH (CH 3 )-, -CH 2- O- CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, - CH 2 -S-CH 2 -, - CH (CH 3) -S-CH 2 -, - CH 2 -S-CH (CH 3) -, - CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -, - CH 2 -N (CH 3) -CH 2 -, - CH (CH 3) -N (CH 3) -CH 2 -, - CH (CH 3) -N (CH 3) -CH 2
  • R 2C and R 2E are united as a C 2-4 alkylene group which may be substituted, or a part of methylene (-CH 2- ) of the alkylene group which may be substituted is -O-,
  • the integrated R 2C and R 2E are ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, 2-methylpropane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, -CH 2 -O-CH 2 - , - CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 - are preferred, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl more preferable.
  • the combined R 2C and R 2E C 2-4 alkylene group or a part of the alkylene group methylene (-CH 2- ) is -O-, -S-, or -N (C 1-6 alkyl group).
  • Acceptable substituents for the C 2-4 alkylene group substituted with ⁇ include —O— (C 1-6 alkyl group), ⁇ N (C 1-6 alkyl group) ⁇ (C 1-6 alkyl group).
  • R 2C and R 2E C 2-4 alkylene group or a part of the alkylene group methylene (-CH 2- ) is -O-, -S-, or -N (C 1-6 alkyl group).
  • the C 2-4 alkylene group substituted with ⁇ is preferably unsubstituted.
  • the aromatic hydrocarbon ring group for R X include those similar to the aromatic hydrocarbon ring group in R 1A.
  • the permissible substituents to the aromatic hydrocarbon ring group R X are the same as those of the substituent that is acceptable for the aromatic hydrocarbon ring group R 1A.
  • Aromatic hydrocarbon ring group R X is preferably unsubstituted.
  • the R X, C 1-6 alkyl groups are preferred.
  • the carbon atoms to be nucleophilically attacked by enamine derived from the iminium salt of compound (I) include carbon atoms substituted with R 2A and R 2B having a carbonyl group of compound (II) as an electron-withdrawing group. It is considered that the carbon atom is substituted with R 2C and has R 2A as an electron-withdrawing group.
  • a Michael addition reaction to the latter such as forming a cyclopentane ring, proceeded selectively.
  • the target compound of the production method of the present invention is compound (III) which is a cyclopentane compound represented by the following formula (III).
  • R 2C and R 2E are integrally composed of C 2-4 alkylene group which may be substituted, or methylene (-CH 2- ) of a part of the alkylene group which may be substituted is -O-, It may indicate a C 2-4 alkylene group substituted with —S— or —N (C 1-6 alkyl group) —;
  • R X represents a C 1-6 alkyl group or aromatic substituted hydrocarbon ring group;
  • R X1 and R X2 are the same or different and each is a R X;
  • the stereochemical representation in formula (III) indicates a relative arrangement. )
  • R 1B is R 1A, respectively R 1B synonymous in the formula (I), its embodiments and acceptable substituents, R 1A in the formula (I), R 1B respectively The same can be mentioned.
  • R 2A in formula (III), R 2B, R 2C, R 2D, R 2E, R X is, R 2A in formula (II), R 2B, R 2C, R 2D, R 2E, respectively and R X synonymous There, its embodiments and acceptable substituents, R 2A, R 2B in the formula (II), R 2C, R 2D, R 2E, include respectively R X same.
  • the compound (I) used for cyclization in the production method of the present invention a compound in which R 1A is a substituted silyl group and R 1B is a hydrogen atom can be used.
  • Such compound (I) is commercially available.
  • R 1A a substituted silyl group that can be later converted to a hydroxyl group can be used, and more specifically, it is a substituted silyl that can be functionally converted into a carbon-oxygen bond by utilizing the Tamao-Fleming reaction. preferable.
  • a dimethyl (phenyl) silyl group can be preferably used as R 1A.
  • R 2B, R 2C, R 2D, and R 2E are each a hydrogen atom
  • R X is a C 1-6 alkyl group.
  • Such compound (II) is commercially available.
  • R 2A methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl can be preferably used.
  • R 2B is not limited to a hydrogen atom, but can be removed later by decarboxylation, and the regioselectivity of the second-stage Michael addition reaction can be further enhanced. Therefore, even if it is an alkoxycarbonyl as in R 2A.
  • methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl can be preferably used.
  • a catalyst composed of a state amine compound, more preferably an optically active pyrrolidine compound, preferably in the presence of an acid to obtain a compound (III-a) which is a cyclopentane compound.
  • R 3A indicates a substituted silyl group
  • RY indicates a C 1-6 alkyl group
  • the stereochemical representation in formula (III-a) indicates a relative arrangement.
  • Examples of the substituted silyl group of R 3A include the same as the substituted silyl group in R 1A.
  • the C 1-6 alkyl group R Y include those similar to the C 1-6 alkyl group in R X.
  • the optically active compound represented by the formula (III-a-1) when a compound represented by the formula (V-1) is used as the optically active cyclic amine compound or the chain amine compound, the optically active compound represented by the formula (III-a-1) ( III-a-1) is obtained.
  • the stereochemical indication indicates the absolute configuration.
  • the optically active compound (III) represented by the formula (III-a-2) is used as the optically active cyclic amine compound or the chain amine compound.
  • the optically active compound (III) represented by the formula (III-a-2) is used.
  • -A-2) is obtained.
  • the stereochemical indication indicates the absolute configuration.
  • the cyclization step may vary depending on the properties of R 1A and R 2A in compound (I) and compound (II), the chemical structure and properties of the amine catalyst, etc., but is 0 to 50 ° C., preferably at room temperature for 10 minutes. It can be done in ⁇ 5 hours.
  • the obtained compound (III-a) is subjected to a reduction step and a lactonization step.
  • the compound (III-a) contains the compound (III-a-1) and the compound (III-a-2), and the compound (III-a-1) is preferable for the purpose of producing the corey lactone. ..
  • the stereochemical indication in the formula indicates a relative arrangement, and the compound (III-a-1) is used as the compound (III-a).
  • the stereochemistry indication in the formula indicates an absolute configuration
  • compound (III-a-2) is used as (III-a)
  • the stereochemistry indication in the formula is vice versa. Shows the absolute placement of enantiomers.
  • R 3A indicates a substituted silyl group
  • RY indicates a C 1-6 alkyl group
  • the indication of stereochemistry in the formula indicates the relative arrangement.
  • the reducing agent used in the reduction step is not particularly limited as long as the aldehyde and ketone of compound (III-a) can be reduced, and sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium acetoxyborohydride, sodium alkylborohydride, and sodium alkoxyborohydride.
  • sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium acetoxyborohydride, sodium alkylborohydride, and sodium alkoxyborohydride Lithium borohydride, lithium alkyl borohydride, lithium aluminum hydride, lithium alkoxyaluminum hydride and other known reducing agents can be used.
  • a reducing agent having a bulky substituent can further improve the diastereoselectivity in the reduction of ketones.
  • a reducing agent include lithium trit-butoxyaluminum hydride and the like.
  • an acid having a proton count of 100 mol% is added to 100 mol% of the compound (I) to carry out a cyclization step in the presence of the acid, without isolating the compound (III-a).
  • a reducing agent is added to the reaction mixture after the completion of the cyclization step or the reaction mixture from which the solvent has been removed under reduced pressure, the reducing agent is consumed for acid neutralization, aldehyde reduction, and ketone reduction, and thus at least 300 mol. % Reducing agent (hydride) is required.
  • acid neutralization and aldehyde reduction do not require diastereoselective reactions.
  • a 200 mol% inexpensive reducing agent is used to neutralize the acid and the aldehyde is reduced, and then a non-cheap reducing agent such as lithium trit-butoxyaluminum hydride is used to diastereolate the ketone. Selective reduction can also be performed.
  • the reduction step is preferably carried out at room temperature to about 60 ° C., and can be carried out in 10 minutes to 5 hours from the viewpoint of obtaining sufficient diastereoselectivity.
  • the reaction mixture obtained in the reduction step has a hydroxyl group reduced so that the ketone is diastereoselectively arranged in cis with respect to the stereochemistry of the ⁇ -position carbon of the ketone by acidifying the inside of the reaction system. And the ethoxycarbonyl of the ethoxycarbonylmethyl substituted at the ⁇ -position of the ketone, lactone cyclization occurs in a condensed manner to give a compound (III-b) which is a lactone form.
  • the acid that acidifies the reaction system of the reaction mixture obtained in the reduction step is not particularly limited, but is an inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitrate, or phosphoric acid; acetic acid, propionic acid, formic acid, etc.
  • Organic carboxylic acids such as oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, adamantancarboxylic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; tetrafluorohou Acid;
  • an aqueous solution of an inorganic acid can be preferably used, but the following step is applied to the reaction mixture after the completion of the lactonization step or the reaction mixture from which the solvent has been removed under reduced pressure without isolating the compound (III-b).
  • the Fleming-Fleming oxidation step it is advantageous to use the tetrafluoroboric acid used in the Fleming-Fleming oxidation step.
  • the substituted silyl group of R 3A is dimethyl (phenyl) silyl
  • the reducing agent is neutralized by using tetrafluoroboric acid as an acid that acidifies the reaction system of the reaction mixture obtained in the reduction step.
  • dimethyl (phenyl) silyls can be converted to fluorodimethylsilyls that can be used in the Fleming-Fleming oxidation reaction.
  • the solvent used in the reduction step and the lactonization step affects the acidity of the acid that makes the reaction system of the reaction mixture acidic, the solvent is removed under reduced pressure after adding the acid to the reaction mixture. It may be advantageous to remove under reduced pressure while heating to about 40 to 80 ° C.
  • the resulting compound (III-b) is subjected to the Tamao-Fleming oxidation step.
  • Compound (III-b) can be converted to corey lactone by being subjected to the Tamao-Fleming oxidation step.
  • the reaction when the substituted silyl group of R 3A of compound (III-b) is dimethyl (phenyl) silyl is shown.
  • PhMe 2 Si shows dimethyl (phenyl) silyl
  • FMe 2 Si shows fluoro (dimethyl) silyl
  • the indication of stereochemistry in the formula indicates the relative arrangement.
  • the substituted silyl group of R 3A is dimethyl (phenyl) silyl
  • the dimethyl (phenyl) silyl of compound (III-b) is converted to fluorodimethylsilyl when tetrafluoroboric acid is used in the lactonization step. Therefore, it can be subjected to the Tamao-Fleming oxidation reaction.
  • the substituted silyl group of R 3A is a substituted silyl group such as dimethyl (phenyl) silyl, methyldiphenylsilyl, dimethyl (vinyl) silyl, methyldivinylsilyl, etc., which does not have a hetero atom on the silyl, for example,
  • a fluorine atom onto the silyl using tetrafluoroboric acid By introducing a fluorine atom onto the silyl using tetrafluoroboric acid, oxidation using the Tamao-Fleming reaction can be performed.
  • the conditions of the normal Tamao-Fleming oxidation reaction can be adopted.
  • the Tamao-Fleming oxidation reaction can be carried out by adding a fluorine source such as potassium fluoride and a hydrogen peroxide solution.
  • the corey lactone thus obtained has two hydroxyl groups, one of which is a primary hydroxyl group and the other of which is a secondary hydroxyl group. Therefore, it is possible to protect only one of them or subject only one to the next reaction by utilizing the difference in reactivity of these hydroxyl groups.
  • the aldehyde-reduced primary alcohol in compound (III-b) is previously subjected to the Tamao-Fleming oxidation step.
  • latanoprost is known as a drug having a particularly large market among PG derivatives. Since latanoprost is also a compound having a cyclopentane ring having the stereochemistry of corey lactone, it can be produced through chemical conversion of the cyclopentane compound obtained by the production method of the present invention.
  • the ⁇ and ⁇ chains of ratanoprost may be constructed at any stage, but one method is to use the Horner-Wadsworth-Emmons reaction in the compound (III-a) obtained by the production method of the present invention.
  • the ketone is reduced, lactonized, and oxidized using the Tamao-Fleming reaction, and the carbon chain corresponding to the ⁇ chain is introduced by the Wittig reaction via the reduction of the lactone. Can be done.
  • a pharmaceutical compound containing travoprost or bimatoprost which is produced by using corey lactone or a derivative thereof as a production intermediate, can also be produced through chemical conversion of the cyclopentane compound obtained by the production method of the present invention. ..
  • PhMe 2 Si indicates dimethyl (phenyl) silyl, Me indicates methyl, Et indicates ethyl, Ph indicates phenyl, and OTMS indicates trimethylsilyloxy.
  • the optical yield was determined by allowing ethyl acetate (triphenylphosphoraniliden) to act on the product to convert the aldehyde into the corresponding ⁇ , ⁇ -unsaturated ester, and HPLC using a chiral column (chiral pack (registered trademark) ID). Determined by analysis.
  • PhMe 2 Si represents dimethyl (phenyl) silyl and Et represents ethyl.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) was added to stop the reaction.
  • Water (2 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL).
  • the organic phases were combined and washed with sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and saturated brine (5 mL).
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • -(Hydroxymethyl) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one (26.4 mg, 0.091 mmol, yield 91%) was obtained as a clear, colorless oil.
  • PhMe 2 Si represents dimethyl (phenyl) silyl.
  • 4- (Hydroxymethyl) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one (14.8 mg, 0.086 mmol, 86% yield) was obtained as a colorless solid (> 99% ee).
  • the optical yield was determined by allowing benzoyl chloride to act on the product to convert the diol into the corresponding dibenzoyl ester, and by HPLC analysis using a chiral column (chiral pack (registered trademark) IF).
  • Example 2 The steps (1) to (3) of Example 1 above were carried out as a one-pot reaction. Specifically, it is as follows. Water (540 ⁇ L) in a solution of (E) -3- (dimethyl (phenyl) silyl) propenal (2.28 g, 12 mmol) and ethyl 4-oxo-2-pentenoate (1.42 g, 10 mmol) in isopropanol (2.5 mL). , 30 mmol), (R) -2- (diphenyl ((methyldiphenylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine (325 mg, 1.0 mmol), and p-nitrophenol (1.39 g, 10 mmol) were added at room temperature.
  • E -3- (dimethyl (phenyl) silyl) propenal (2.28 g, 12 mmol) and ethyl 4-oxo-2-pentenoate (1.42 g, 10 mmol) in isopropanol
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was dissolved in THF (20 mL), lithium hydride tri -t- butoxy aluminum (LiAl (O t Bu) 3 H: 8.89g, 35mmol) was added at 60 ° C..
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and then an aqueous solution of tetrafluoroboric acid (10.6 mL, 100 mmol, 47 wt%) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 minute and then concentrated at 80 ° C. under reduced pressure (15 minutes).
  • the concentrate was dissolved in a mixed solvent of DMF (20 mL) and water (10 mL) and potassium carbonate (13.8 g, 100 mmol) was added at room temperature. Then, potassium fluoride (5.6 g, 100 mmol) and an aqueous hydrogen peroxide solution (3.5 mL, 100 mmol, 35 wt%) were added at 40 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 minute and dimethyl sulfide (2.3 mL) was added to the reaction mixture at room temperature.
  • (S) -2- (diphenyl ((methyldiphenylsilyl) oxy) methyl) pyrrolidine (22.5 mg, 0.05 mmol) and adamantane-1-carboxylic acid (9.0 mg, 0.05 mmol) were added to the solution at room temperature. Added in.
  • 2- (2-oxopropyl) -5-phenylcyclopentane-1-carbaldehyde (89.1 mg, 0.365 mmol, 73% yield) was obtained as a yellow solid (single isomer,> 99% ee). ..
  • optical yield was determined by allowing trimethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid to act on the product to convert the aldehyde into the corresponding dimethyl acetal, and by HPLC analysis using a chiral column (chiral pack (registered trademark) ID).
  • the optical yield was determined by allowing ethyl acetate (triphenylphosphoraniliden) to act on the product to convert the aldehyde into the corresponding ⁇ , ⁇ -unsaturated ester, and HPLC using a chiral column (chiral pack (registered trademark) ID). Determined by analysis.
  • Example 4A The following operations were performed to determine the configuration of this compound.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography and ethyl (2E) -3-((1R, 2S, 4R, 5R) -2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -4-methyl-3-oxo-5).
  • Table 1 shows each aldehyde used in Examples 5 to 14, reaction time, isolation yield, and optical yield.
  • the optical yield was determined by reacting the obtained products with ethyl (triphenylphosphoraniliden) acetate to convert the aldehyde into the corresponding ⁇ , ⁇ -unsaturated ester, and chiral column (chiral pack (registered trademark) ID).
  • ethyl triphenylphosphoraniliden
  • R indicates the meaning described below, Me indicates methyl, Et indicates ethyl, Ph indicates phenyl, and OSiMePh 2 indicates methyldiphenylsilyloxy.
  • Table 2 shows each aldehyde used in Examples 15 to 20, reaction time, isolation yield, and optical yield.
  • the optical yield was determined by reacting the obtained products with ethyl (triphenylphosphoraniliden) acetate to convert the aldehyde into the corresponding ⁇ , ⁇ -unsaturated ester, and chiral column (chiral pack (registered trademark) ID).
  • ethyl triphenylphosphoraniliden
  • a chiral column for example, CHIRALPAK® ID can be used
  • ethyl (triphenylphosphoraniliden) acetate was determined by the high-speed liquid chromatograph used.
  • PhMe 2 Si indicates dimethyl (phenyl) silyl, Me indicates methyl, Et indicates ethyl, and Ph indicates phenyl.
  • N, N-diisopropylethylamine (1.92 g, 7.5 mmol) in a solution of dimethyl (2-oxo-4-phenylbutyl) phosphonate (1.92 g, 7.5 mmol) and lithium chloride (318 mg, 7.5 mmol) in acetonitrile (5.0 mL). 2.59 mL, 15 mmol) was added over 1 hour at room temperature and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 12 hours (also referred to as “lin-irid mixture” in this example).
  • -5-oxo-2-((E) -3-oxo-5-phenylpenta-1-en-1-yl) cyclopentyl) acetate (1.67 g, 3.61 mmol, yield 73%) as a yellow oil Obtained as (single isomer).
  • PhMe 2 Si indicates dimethyl (phenyl) silyl
  • Et indicates ethyl
  • Ph indicates phenyl.
  • PhMe 2 Si indicates dimethyl (phenyl) silyl and Ph indicates phenyl.
  • the removed palladium-supported activated carbon was washed with ethyl acetate, and the organic phases were combined and concentrated under reduced pressure.
  • An aqueous solution of tetrafluoroboric acid (262 ⁇ L, 2.0 mmol, 47 wt%) was added to a solution of the obtained crude product in toluene (262 ⁇ L), and the mixture containing the crude product was azeotroped with toluene at 80 ° C. for 5 minutes. It was.
  • the reaction mixture was neutralized by adding potassium carbonate (276 mg, 2.0 mmol) in dimethylformamide (600 ⁇ L) and water (300 ⁇ L).
  • a cyclopentane compound having a plurality of asymmetric centers in the molecule can be easily synthesized diastereoselectively and, if necessary, enantioselectively.
  • it is useful as a method for producing a corey lactone having a plurality of asymmetric centers on the cyclopentane ring.

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Abstract

分子内に複数の不斉中心を有するシクロペンタン化合物を、ジアステレオ選択的かつ必要に応じてエナンチオ選択的に簡便に合成できる、シクロペンタン化合物の製造方法を提供する。本発明の製造方法は、式（ＩＩＩ）で表されるシクロペンタン化合物の製造方法であって、特定のα，β－不飽和アルデヒド化合物またはそのシス－トランス異性体と、特定のα，β－不飽和ケトン化合物またはそのシス－トランス異性体との、ピロリジン化合物からなる触媒の存在下での環化を含む。

Description

シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物
　本発明は、シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、およびジオール化合物の製造方法、ならびにシクロペンタン化合物およびラクトン化合物に関する。
　本願は、２０１９年１０月１１日に、日本に特許出願された特願２０１９－１８７６４３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　プロスタグランジン（以下、「ＰＧ」とも言う。）類は、アラキドン酸から生合成されるエイコサノイドの１つであり、たとえば、血圧低下作用、子宮収縮作用、眼圧降下作用、血小板凝集作用といった生理活性を有することが知られている。
　ＰＧ類は、生理学的に重要である反面、天然における存在量が極めて小さいため、多くのグループが効率的合成法の開発を指向している。
　ＰＧ類の効率的合成法の一つとして、コーリーラクトンを経由する合成法が挙げられる。ＰＧ類の合成に当たって、コーリーラクトンを中間体として採用することにより、多種多様なＰＧ誘導体を含むＰＧ類の合成が可能となる。現在においても、コーリーラクトンは重要な医薬品原料の一つである。
　しかし、ＰＧ類の合成中間体としてのコーリーラクトンは、分子内に複数の不斉中心を有しているため、合成にあたっては、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性が必要となる。そのため、コーリーラクトンの製造には、一般的に多くの工程を必要とする（たとえば、非特許文献１）。
Ｃｏｒｅｙら、「Ｔｈｅ　Ｌｏｇｉｃ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９５年刊、２５５ページ、２５８ページ、２５９ページ、２７８ページ、２７９ページなど
　上記のような状況下、コーリーラクトンを含む、分子内に複数の不斉中心を有するシクロペンタン化合物のジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的合成法の開発が望まれている。
　本発明は、分子内に複数の不斉中心を有するシクロペンタン化合物を、ジアステレオ選択的かつ必要に応じてエナンチオ選択的に簡便に合成する方法を提供することを目的とする。
［１］式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式（Ｉ）中、
Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物またはそのシス－トランス異性体と、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式（ＩＩ）中、
Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
で表されるα，β－不飽和ケトン化合物またはそのシス－トランス異性体との、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物からなる触媒の存在下での環化を含む、式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示し；
式（ＩＩＩ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で表されるシクロペンタン化合物の製造方法。
［２］前記環化が、酸の存在下で行われる、［１］に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
［３］前記環状アミン化合物もしくは前記鎖状アミン化合物がピロリジン化合物であり、前記ピロリジン化合物が、ピロリジン環の窒素原子のα位の炭素に不斉中心を有するピロリジン化合物である、［１］または［２］に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
［４］前記ピロリジン化合物が、式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式（ＩＶ）中、
Ｒ４Ａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、または－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基を示し；
Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄは、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｅは、水素原子、置換シリル基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｂは、水酸基の保護基を示し；
ｎは、０または１を示し；
式（ＩＶ）中の立体化学の表示は絶対配置を示す。）
で表される化合物または式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式（Ｖ）中、
Ｒ４Ａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、または－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基を示し；
Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄは、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｅは、水素原子、置換シリル基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｂは、水酸基の保護基を示し；
ｎは、０または１を示し；
式（Ｖ）中の立体化学の表示は絶対配置を示す。）
で表される化合物である、［３］に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
［５］前記ピロリジン化合物が、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、または（Ｓ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンである、［４］に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
［６］Ｒ１Ａが置換シリル基であり、Ｒ１Ｂが水素原子である、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物と、Ｒ２Ａが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸであり、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅが水素原子であり、ＲＸがＣ１－６アルキル基である、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表されるα，β－不飽和ケトン化合物との、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物からなる触媒の存在下での環化を含む、式（ＩＩＩ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式（ＩＩＩ－ａ）中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
式（ＩＩＩ－ａ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で示されるシクロペンタン化合物の製造方法。
［７］［６］に記載のシクロペンタン化合物の製造方法により製造された式（ＩＩＩ－ａ）で示されるシクロペンタン化合物を還元したのちラクトン化することを含む、式（ＩＩＩ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式（ＩＩＩ－ｂ）中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
式（ＩＩＩ－ｂ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で表されるラクトン化合物の製造方法。
［８］［７］に記載のラクトン化合物の製造方法により製造された式（ＩＩＩ－ｂ）で示されるラクトン化合物を玉尾－フレミング反応を利用して酸化することを含む、式（ＩＩＩ－ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式（ＩＩＩ－ｃ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で表されるジオール化合物の製造方法。
［９］式（ＩＩＩ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式（ＩＩＩ－ａ）中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
式（ＩＩＩ－ａ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で表されるシクロペンタン化合物。
［１０］式（ＩＩＩ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式（ＩＩＩ－ｂ）中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
式（ＩＩＩ－ｂ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
で表されるラクトン化合物。
　本発明のシクロペンタン化合物の製造方法によれば、分子内に複数の不斉中心を有するシクロペンタン化合物を、ジアステレオ選択的かつ必要に応じてエナンチオ選択的に簡便に合成できる。
　特に、本発明のシクロペンタン化合物の製造方法により製造することが可能な、本発明のシクロペンタン化合物およびラクトン化合物は、コーリーラクトンの合成中間体として有用である。また、これらの本発明のシクロペンタン化合物をコーリーラクトンの合成中間体として採用することにより、ワンポット、すなわち、いわゆる単離精製操作を必要とせず、一つの反応容器内でコーリーラクトンを製造することも可能となる。
　なお、本明細書において、コーリーラクトンとは、一般的にコーリーラクトンもしくはコーリーラクトンジオール（（１Ｒ）－２β－（ヒドロキシメチル）－３α，５α－ジヒドロキシシクロペンタン－１α－酢酸１，５－ラクトンあるいは（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）として知られる下記式の化合物のほか、下記式における一部またはすべての水酸基が、同一または異なる保護基で保護された化合物、およびそれらの光学異性体やラセミ化合物を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　以下、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変更して実施できる。
　本明細書においては、以下の用語は以下の意味を示す。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を意味する。たとえば、メチル、エチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチルプロパン－２－イル、ペンタン－１－イル、ペンタン－２－イル、ペンタン－３－イル、２－メチルブタン－２－イル、２－メチルブタン－３－イル、ヘキサン－１－イルが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基もしくは１つ以上の炭素－炭素不飽和結合を有していてもよいアルキル基を意味する。たとえば、ビニル、アリル、プロペン－１－イル、ブタ－３－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ペンタ－４－エン－１－イル、プロペン－２-イル、１－メチルプロパ－２－エン－１－イル、２－メチルプロパ－２－エン－１－イル、３－メチルブタ－３－エン－１－イルが挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、炭素数３～８のシクロアルキル基を意味する。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
＜シクロペンタン化合物の製造方法＞
　本発明のシクロペンタン化合物の製造方法（以下、単に「本発明の製造方法」とも言う。）は、式（ＩＩＩ）で表されるシクロペンタン化合物の製造方法であって、式（Ｉ）で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物またはそのシス－トランス異性体と、式（ＩＩ）で表されるα，β-不飽和ケトン化合物またはそのシス－トランス異性体との、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物からなる触媒（以下、「アミン触媒」とも言う。）の存在下での環化を含む。
　なお、以下において、「式（Ｉ）で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物」を「化合物（Ｉ）」とも言い、「式（ＩＩ）で表されるα，β-不飽和ケトン化合物」を「化合物（ＩＩ）」とも言い、「式（ＩＩＩ）で表されるシクロペンタン化合物」を「化合物（ＩＩＩ）」とも言う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式中の記号は、前述のとおりである。
　なお、本発明の製造方法により製造されるシクロペンタン化合物である化合物（ＩＩＩ）は、本明細書中、立体化学が上記化学式のように表示されているが、式（ＩＩＩ）中の立体化学の表示は相対配置を示している。
　たとえば、本発明の製造方法における環化に用いられるアミン触媒が光学不活性な化合物であれば、化合物（ＩＩＩ）を単一のジアステレオマー（単一異性体）として式（ＩＩＩ）に表示された相対配置を有するラセミ体を得ることができる。その一方、本発明の製造方法における環化に用いられるアミン触媒が光学活性な化合物であれば、化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＩＩ）に表示された相対配置を有する２つのエナンチオマーのうちの一方のエナンチオマーを選択的に得ることができる。
　なお、本明細書において化学式中に立体化学が表示されている場合、特定の言及がなければ相対配置を示すものと理解される。
　本発明の製造方法における環化は、よりスムーズに反応を進行させるために、酸の存在下で行ってもよい。
　本発明の製造方法における環化を酸の存在下で行うために使用する酸としては、特に制限されないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ギ酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、アダマンタンカルボン酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸；フェノール、クレゾール、ヒドロキシアニソール、クロロフェノール、トリブロモフェノール、ニトロフェノール、シアノフェノール、ピクリン酸等のフェノール類；が挙げられる。
　これらの中でも、有機カルボン酸、フェノール類が好ましい。有機カルボン酸としては、安息香酸、アダマンタン－１－カルボン酸が好ましい。フェノール類としては、ニトロ基を有するフェノールがより好ましく、ｐ－ニトロフェノールがさらに好ましい。
　本発明の製造方法における環化において酸を用いる場合、酸の使用量は触媒量でもよいが、よりスムーズに反応を進行させるために、化合物（Ｉ）の１００モル％に対して、１０～２００モル％が好ましく、３０～１８０モル％がより好ましく、５０～１５０モル％がさらに好ましく、８０～１２０モル％が特に好ましい。
　本発明の製造方法における環化においては、酸を用いて行うことが好ましい。
　本発明の製造方法における環化における反応温度は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の各置換基の性質や、アミン触媒の化学構造や特性等によって選択すればよいが、一般的には－３０～１２０℃であり、０～５０℃が好ましい。
　本発明の製造方法における環化における反応時間は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の各置換基の性質や、アミン触媒の化学構造や特性等によって選択すればよいが、一般的には１分～１２０時間であり、１０分～１０時間が好ましい。
　本発明の製造方法における環化に使用される反応溶媒としては、反応を阻害しない限り特に制限されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；が挙げられる。
　特に、本発明の製造方法における環化を酸の存在下で行う場合、これらの中でも、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が好ましく、アルコール類がより好ましく、イソプロパノールがさらに好ましい。
　本発明の製造方法における環化において触媒として用いられる環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物は、反応系中で化合物（Ｉ）と反応してイミニウム塩を形成し、化合物（Ｉ）のマイケル受容体としての活性を高くすることができる化合物、すなわち、２級の環状アミン化合物または１級もしくは２級の鎖状アミン化合物を使用することができる。
　本発明の製造方法における環化において触媒として用いられる環状アミン化合物とは、芳香族性を持たない置換されていてもよい５～７員環の、少なくとも一つの環構成原子が窒素原子であり、この窒素原子が２級のアミン性の窒素原子であるアミン化合物を意味する。
　本発明の製造方法における環化において触媒として用いられる鎖状アミン化合物とは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、および置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基からなる群より選択される少なくとも一つの基で置換された、１級もしくは２級のアミン化合物を意味する。
　特に、本発明の製造方法における環化において触媒として用いられる環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物としては、エナンチオ選択的なマイケル付加反応を行うための触媒として知られている環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物を好ましく使用することができる。本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒として、光学活性なアミン触媒を使用すれば、エナンチオ選択的にマイケル付加反応が進行し、それに続く環化が進行するが、ラセミ体のアミン触媒を使用しても、本発明の製造方法における環化ではジアステレオ選択的に環化が進行するため、単一のジアステレオマーとして化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
　化合物（ＩＩＩ）が光学活性体として得られること、具体的には、たとえば光学活性なコーリーラクトンの合成中間体として化合物（ＩＩＩ）が使用できる観点から、本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒は、光学活性なアミン触媒であることが好ましい。
　また、本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒としては、環状アミン化合物が好ましく、後述するピロリジン化合物がより好ましい。ピロリジン化合物の中でも、光学活性なピロリジン化合物が好ましく、ピロリジン環の窒素原子のα位の炭素に不斉中心を有するピロリジン化合物がより好ましく、入手容易性から（Ｌ）－プロリンまたは（Ｄ）－プロリンから誘導されるピロリジン環の窒素原子のα位の炭素が光学活性であるピロリジン化合物がさらに好ましい。
　本発明の製造方法における環化において用いられる、後述するピロリジン化合物以外のアミン触媒としては、以下の化合物が挙げられる。
　なお、以下の化学式においては、一方のエナンチオマーのみを例示しているが、もう一方のエナンチオマーやこれらのラセミ体を、本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒として使用してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　なお、上記式中、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニル、ＴＭＳはトリメチルシリル、Ｎａｐｈはナフタレン－２－イル、ＲＺはＣ１－６アルキル基を意味する。
　本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒の中でも環状アミン化合物として、ピロリジン化合物が挙げられ、ピロリジン化合物としては、日本国特許第６００３８８５号公報に記載された以下に挙げる化合物や、式（ＩＶ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ）」とも言う。）または式（Ｖ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ）」とも言う。）が挙げられる。
　なお、以下の化学式においては、一方のエナンチオマーのみを例示しているが、もう一方のエナンチオマーやこれらのラセミ体を、本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒として使用してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　なお、上記式中、ｉ－Ｐｒはイソプロピル、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル、Ｐｈはフェニル、Ｍｅはメチル、ｎ－Ｂｕはｎ－ブチル、Ｅｔはエチル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、
Ｒ４Ａは、カルボキシル、テトラゾリル、または－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基を示し；
Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄは、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｅは、水素原子、置換シリル基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４Ｂは、水酸基の保護基を示し；
ｎは、０または１を示し；
式（ＩＶ）および式（Ｖ）中の立体化学の表示は絶対配置を示す。）
　Ｒ４Ａとしては、－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基が好ましい。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄにおける芳香族炭化水素環基としては、後述するＲ１Ａにおける芳香族炭化水素環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄの芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、後述するＲ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄの置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチルが好ましく、置換基を有していてもよいフェニルがより好ましく、フェニル、トリル（ｏ－トリル、ｍ－トリル、ｐ－トリルを含む。以下同様。）がさらに好ましい。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄにおける芳香族ヘテロ環基としては、後述するＲ１Ａにおける芳香族ヘテロ環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄの芳香族ヘテロ環基に許容される置換基としては、後述するＲ１Ａの芳香族ヘテロ環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄの置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基としては、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリルが好ましい。
　Ｒ４ＣおよびＲ４ＤのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としては、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、オキソが挙げられ、ある態様としては、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソが挙げられ、別の態様としては、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、カルボキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモが挙げられる。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄの置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基は、無置換であることが好ましく、メチル、エチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチルプロパン－２－イルがより好ましい。
　Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄとしては、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチルがより好ましく、置換基を有していてもよいフェニルがさらに好ましく、フェニル、トリルが特に好ましい。
　Ｒ４Ｅにおける置換シリル基としては、後述するＲ１Ａにおける置換シリル基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４Ｅの置換シリル基としては、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される３つの置換基を有するシリル基であることが好ましく、メチル、エチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、２－メチルプロパン－２－イル、メトキシ、エトキシ、プロパン－１－イルオキシ、プロパン－２－イルオキシ、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される３つの置換基を有するシリル基がより好ましく、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメトキシシリル、メチルジフェニルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルがさらに好ましく、トリメチルシリル、メチルジフェニルシリルが特に好ましい。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としては、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、オキソが挙げられ、ある態様としては、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基が挙げられ、別の態様としては、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基が挙げられる。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としての芳香族炭化水素環基としては、後述するＲ１Ａにおける芳香族炭化水素環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としての芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、後述するＲ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としての、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基としては、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチルが好ましく、置換基を有していてもよいフェニルがより好ましく、フェニルがさらに好ましい。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としての芳香族ヘテロ環基としては、後述するＲ１Ａにおける芳香族ヘテロ環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４ＥのＣ１－６アルキル基に許容される置換基としての芳香族ヘテロ環基に許容される置換基としては、後述するＲ１Ａの芳香族ヘテロ環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ４Ｅの置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基は、置換基を有さないＣ１－６アルキル基であるか、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基で置換されたメチルもしくはエチルであることが好ましい。Ｒ４Ｅの置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が置換基を有さないＣ１－６アルキル基である場合、メチル、エチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチルプロパン－２－イルがより好ましい。Ｒ４Ｅの置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基で置換されたメチルもしくはエチルである場合、置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよいフェネチル、置換基を有していてもよいナフチルメチル、置換基を有していてもよいナフチルエチルがより好ましく、置換基を有していてもよいベンジル、置換基を有していてもよいナフチルメチルがさらに好ましく、ベンジル、ナフチルメチルが特に好ましい。
　Ｒ４Ｅとしては、置換シリル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、置換シリル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基で置換されたメチルもしくはエチルがより好ましい。
　Ｒ４Ａの－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基としては、ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（トリエチルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル、（ベンジルオキシ）ジフェニルメチル、ジトリル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル、ジトリル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル、ジトリル（（トリエチルシリル）オキシ）メチル、ジトリル（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル、（ベンジルオキシ）ジトリルメチルが好ましく、ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（トリエチルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル、（ベンジルオキシ）ジフェニルメチルがより好ましく、ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル、ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチルがさらに好ましい。
　Ｒ４Ｂにおける水酸基の保護基としては、通常水酸基の保護基として用いられる基が挙げられ、具体的には、アセチル、ベンゾイル、置換シリル基、Ｃ１－６アルキル基等が挙げられる。
　ｎとしては０が好ましい。
　本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒の使用量は、よりスムーズに反応を進行させるために、化合物（Ｉ）の１００モル％に対して、１～３０モル％が好ましく、３～２０モル％がより好ましく、５～１５モル％がさらに好ましく、８～１２モル％が特に好ましい。
　本発明の製造方法における環化は、以下の反応の組み合わせにより進行しているものと考えられる。
（１）イミニウム塩の形成：
　化合物（Ｉ）とアミン触媒の１級もしくは２級アミノ基とが、好ましくは酸の存在下で反応し、化合物（Ｉ）のイミニウム塩を形成する。
（２）１段階目のマイケル付加反応：
　化合物（Ｉ）のイミニウム塩に対して、化合物（ＩＩ）のケトンα位の炭素が求核攻撃し、エナミンを形成する。
（３）２段階目のマイケル付加反応：
　エナミンからのジアステレオ選択的分子内環化反応により、化合物（ＩＩＩ）の炭素骨格が形成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　なお、上記のスキームでは、本発明の製造方法における環化において用いられるアミン触媒として、アミン触媒の一例であるピロリジンを例にとって説明した。アミン触媒が環状アミン化合物であり、環状アミン化合物がピロリジン化合物である場合、たとえば、スキーム中のピロリジン環の窒素原子のα位の炭素が不斉中心である光学活性なピロリジン化合物であってもよい。
　以下、上述した（１）～（３）の反応について詳説する。
［（１）イミニウム塩の形成］
　本反応は、化合物（Ｉ）とアミン触媒とが反応し、化合物（Ｉ）のイミニウム塩を形成する反応である。
　化合物（Ｉ）がイミニウム塩となることにより、マイケル受容体としての活性がより高くなる。
（化合物（Ｉ））
　本発明の製造方法の出発物質の一つは、下記式（Ｉ）で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物である化合物（Ｉ）またはそのシス－トランス異性体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式（Ｉ）中、
Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
　本発明の製造方法によって、化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的に製造するには、式（Ｉ）におけるＲ１Ａとヒドロカルボニル基（アルデヒド基）とがトランスの関係にあるシス－トランス異性体である必要がある。しかしながら、イミニウム塩の形成において、化合物（Ｉ）は、本発明の製造方法において使用するアミン触媒との縮合によりイミニウム塩を形成する際にシス－トランス異性化が起こりうる。したがって、１段階目のマイケル付加反応において、化合物（ＩＩ）からの求核攻撃に際して、Ｒ１Ａとイミニウム部分とがトランス異性体となるような置換パターンを有していればよい。
　化合物（Ｉ）としては、式（Ｉ）に示されているシス－トランス異性体であることが好ましい。
　Ｒ１Ａにおける芳香族炭化水素環基としては、Ｃ６－１４の芳香族炭化水素環基が挙げられ、ある態様としては、フェニル、ナフチルが挙げられ、別の態様としては、フェニルが挙げられる。
　Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲンが挙げられ、ある態様としては、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、ハロゲンが挙げられ、別の態様としては、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモが挙げられる。
　Ｒ１Ａにおける芳香族ヘテロ環基としては、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群より選択される一以上の原子を含む、単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環基が挙げられ、ある態様としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられ、別の態様としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジルが挙げられ、さらに別の態様としてはフリルが挙げられる。
　Ｒ１Ａの芳香族ヘテロ環基に許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ１Ａにおける－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）が好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルがより好ましい。
　Ｒ１Ａにおける－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）が好ましく、メチルカルボニル、エチルカルボニルがより好ましい。
　Ｒ１Ａにおける－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２としては、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）が好ましく、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルがより好ましい。
　Ｒ１Ａの置換シリル基としては、合成有機化学において通常使用される、Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基、ハロゲン、および置換基を有していてもよいフェニルからなる群より選択される、同一またはそれぞれ異なる３つの置換基を有するシリル基が挙げられる。
　なお、Ｒ１Ａの置換シリル基における、シリル基上の置換基としてのフェニルに許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　後述するように、化合物（ＩＩＩ）をコーリーラクトンの合成中間体として使用する場合には、Ｒ１Ａが置換する炭素原子とＲ１Ａが示す置換シリル基のケイ素原子との結合を、酸化して炭素－酸素結合とする官能基変換を行う。したがって、Ｒ１Ａの置換シリル基は、炭素－ケイ素結合を酸化して炭素－酸素結合とする官能基変換が可能な置換パターンを有する置換シリル基であることが好ましい。具体的には、Ｒ１Ａの置換シリル基は、玉尾－フレミング反応を利用して炭素－酸素結合に官能基変換できる置換シリル基であることがより好ましい。
　玉尾－フレミング反応を利用して炭素－酸素結合に官能基変換できる置換シリル基としては、たとえば、シリル基上の３つの置換基のうち、１つまたは２つの置換基がＣ１－６アルキル基であり（Ｃ１－６アルキル基を２つ有する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。）、残る２つまたは１つの置換基が－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、ハロゲン、置換基を有していてもよいフェニル基、およびビニル基からなる群より選択される置換基である（残る置換基が２つの場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。）置換シリル基が挙げられる。
　ある態様としては、フルオロジメチルシリル、ジフルオロ（メチル）シリル、クロロジメチルシリル、ジクロロ（メチル）シリル、メトキシジメチルシリル、ジメトキシ（メチル）シリル、（ジメチルアミノ）ジメチルシリル、ビス（ジメチルアミノ）（メチル）シリル、ジメチル（フェニル）シリル、メチルジフェニルシリル、ジメチル（ビニル）シリル、メチルジビニルシリルが挙げられ、別の態様としては、ジメチル（フェニル）シリルが挙げられる。
　なお、玉尾－フレミング反応を利用して炭素－酸素結合に官能基変換できる置換シリル基とは、その置換シリル基の置換態様のまま玉尾－フレミング反応に付して炭素－酸素結合に官能基変換できる基のほか、その置換シリル基の有する置換基を変換することにより玉尾－フレミング反応に付して炭素－酸素結合に官能基変換できる基を含む。たとえば、ジメチル（フェニル）シリルは、ケイ素原子のβ位のカチオン安定化作用を利用して、ジメチル（フルオロ）シリルに容易に変換することができ、置換シリル基の有する置換基の変換により玉尾－フレミング反応を用いて炭素－酸素結合に官能基変換できる。
　化合物（ＩＩＩ）がコーリーラクトンの合成中間体として使用できる観点から、Ｒ１Ａは置換シリル基であることが好ましい。
　Ｒ１Ｂとしては、水素原子、ハロゲンが好ましく、水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモがより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）がコーリーラクトンの合成中間体として使用できる観点からは、Ｒ１Ｂは水素原子であることが好ましい。
　ＲＸにおける芳香族炭化水素環基としては、Ｒ１Ａにおける芳香族炭化水素環基と同じものが挙げられる。
　ＲＸの芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。ＲＸの芳香族炭化水素環基は、無置換であることが好ましい。
　ＲＸとしては、Ｃ１－６アルキル基が好ましい。
［（２）１段階目のマイケル付加反応］
　本反応は、化合物（Ｉ）のイミニウム塩がマイケル受容体となり、化合物（ＩＩ）の求核攻撃を受けてマイケル付加生成物を形成する反応である。
　ピロリジン化合物からなる触媒が光学活性な化合物であれば、化合物（Ｉ）のイミニウム塩はマイケル受容体として立体選択的なマイケル付加を受けやすくなり、Ｒ１Ａを立体選択的に構築できる。
（化合物（ＩＩ））
　本発明の製造方法の出発物質の一つは、下記式（ＩＩ）で表されるα，β-不飽和ケトン化合物である化合物（ＩＩ）またはそのシス－トランス異性体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式（ＩＩ）中、
Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ、またはニトロを示し；
Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ、またはニトロを示し；
Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
　本発明の製造方法によって、化合物（ＩＩＩ）をジアステレオ選択的に製造するには、式（ＩＩ）におけるＲ２ＡとＲ２Ｃとがシスの関係にあるシス－トランス異性体である必要がある。しかしながら、本発明の製造方法における環化に際してシス－トランス異性化が起こりうる。したがって、２段階目のマイケル付加反応において、エナミンからのジアステレオ選択的分子内環化反応を受ける際に、Ｒ２ＡとＲ２Ｃとがシス異性体となるような置換パターンを有していればよい。
　化合物（ＩＩ）としては、式（ＩＩ）に示されているシス－トランス異性体であることが好ましい。
　Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、２段階目のマイケル付加反応により分子内環化反応するために必要な、化合物（ＩＩ）の炭素－炭素二重結合と共役する電子吸引基である。ただし、Ｒ２Ｂは水素原子であってもよい。
　Ｒ２Ａとしては、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、シアノ、ニトロが好ましく、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）がより好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニルがさらに好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが特に好ましい。
　Ｒ２Ｂとしては、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、シアノ、ニトロが好ましく、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基））、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）がより好ましく、水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルがさらに好ましい。ある態様としては、水素原子が特に好ましい。また、別の態様としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが特に好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）がコーリーラクトンの合成中間体として使用できる観点からは、Ｒ２Ａとしては、カルボキシルやアルコキシカルボニル基に変換可能な基が挙げられ、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノであり、より好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、シアノであり、さらに好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノであり、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルであり、Ｒ２Ｂとしては、水素原子が好ましい。
　ただし、Ｒ２Ｂとしては、のちに脱炭酸により除去することにより水素原子に変換できること、２段階目のマイケル付加反応の位置選択性をより高められることから、Ｒ２Ａと同様の基であってもよく、その場合、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノが好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルがより好ましい。
　Ｒ２Ｃとしては、水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモが好ましく、水素原子、フルオロがより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）がコーリーラクトンの合成中間体として使用できる観点からは、Ｒ２Ｃは水素原子であることが好ましい。
　Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅにおける芳香族炭化水素環基としては、Ｒ１Ａにおける芳香族炭化水素環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅの芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅにおける芳香族ヘテロ環基としては、Ｒ１Ａにおける芳香族ヘテロ環基と同じものが挙げられる。
　Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅの芳香族ヘテロ環基に許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。
　Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅとしては、それぞれ同一または異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、水素原子、メチル、エチルがより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）がコーリーラクトンの合成中間体として使用できる観点からは、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは水素原子であることが好ましい。
　Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよい。たとえば、一体となったＲ２ＣとＲ２Ｅがトリメチレン（プロパン－１，３－ジイル）を示す場合、Ｒ２Ｃが結合するｓｐ２炭素、カルボニル基の炭素、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅが結合するｓｐ３炭素と一体となってシクロヘキサン環を形成してもよいことを意味する。
　一体となったＲ２ＣとＲ２Ｅにおける、Ｃ２－４アルキレン基としては、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－２，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－２，３－ジイル、ブタン－３，４－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、２－メチルプロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－２，４－ジイル、ブタン－１，４－ジイルが挙げられる。
　一体となったＲ２ＣとＲ２Ｅにおける、アルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基としては、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－が挙げられる。
　Ｒ２ＣとＲ２Ｅが、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示す場合、一体となったＲ２ＣとＲ２Ｅとしては、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、２－メチルプロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－が好ましく、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイルがより好ましい。
　一体となったＲ２ＣとＲ２ＥのＣ２－４アルキレン基またはアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基に許容される置換基としては、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、オキソが挙げられ、ある態様としては、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキル基）、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソが挙げられ、別の態様としては、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、カルボキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモが挙げられる。
　一体となったＲ２ＣとＲ２ＥのＣ２－４アルキレン基またはアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基は、無置換であることが好ましい。
　ＲＸにおける芳香族炭化水素環基としては、Ｒ１Ａにおける芳香族炭化水素環基と同じものが挙げられる。
　ＲＸの芳香族炭化水素環基に許容される置換基としては、Ｒ１Ａの芳香族炭化水素環基に許容される置換基と同じものが挙げられる。ＲＸの芳香族炭化水素環基は、無置換であることが好ましい。
　ＲＸとしては、Ｃ１－６アルキル基が好ましい。
［（３）２段階目のマイケル付加反応］
　本反応は、化合物（Ｉ）のイミニウム塩と化合物（ＩＩ）とのマイケル付加体において、化合物（Ｉ）のイミニウム塩に由来するエナミンが、化合物（ＩＩ）に由来するα，β－不飽和カルボニルを求核攻撃してマイケル付加生成物を形成する反応である。
　Ｒ１Ａが置換した炭素原子の立体化学を反映して、ジアステレオ選択的に分子内マイケル付加反応が進行する結果、単一のジアステレオマーとして化合物（ＩＩＩ）を与える。したがって、ピロリジン化合物からなる触媒として光学活性な化合物を用いて立体選択的に１段階目のマイケル付加反応における炭素－炭素結合の生成を行えば、単一のエナンチオマーとして化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
　なお、化合物（Ｉ）のイミニウム塩に由来するエナミンから求核攻撃を受ける炭素原子としては、化合物（ＩＩ）のカルボニル基を電子吸引基とする、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが置換した炭素原子と、Ｒ２Ａを電子吸引基とする、Ｒ２Ｃが置換した炭素原子とが考えられる。しかし、驚くべきことに、本発明の製造方法においては、シクロペンタン環を形成するような、後者に対するマイケル付加反応が選択的に進行した。
（化合物（ＩＩＩ））
　本発明の製造方法の対象となる化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表されるシクロペンタン化合物である化合物（ＩＩＩ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ、またはニトロを示し；
Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ、またはニトロを示し；
Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示し；
式（ＩＩＩ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
　式（ＩＩＩ）におけるＲ１Ａ、Ｒ１Ｂは、式（Ｉ）におけるＲ１Ａ、Ｒ１Ｂとそれぞれ同義であり、その態様および許容される置換基は、式（Ｉ）におけるＲ１Ａ、Ｒ１Ｂとそれぞれ同じものが挙げられる。
　式（ＩＩＩ）におけるＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、ＲＸは、式（ＩＩ）におけるＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、ＲＸとそれぞれ同義であり、その態様および許容される置換基は、式（ＩＩ）におけるＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、ＲＸとそれぞれ同じものが挙げられる。
＜シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法＞
　以下、本発明の製造方法により製造されるシクロペンタン化合物の応用例の一つとして、本発明の製造方法により製造されるシクロペンタン化合物の官能基変換により、いわゆるコーリーラクトンを製造する方法を説明する。
　本発明の製造方法における環化に用いる化合物（Ｉ）としては、Ｒ１Ａが置換シリル基であり、Ｒ１Ｂが水素原子である化合物を用いることができる。このような化合物（Ｉ）は商業的に入手可能である。
　Ｒ１Ａとしては、のちに水酸基に変換できる置換シリル基を用いることができ、具体的には、玉尾－フレミング反応を利用して炭素－酸素結合に官能基変換できる置換シリルであることがより好ましい。
　Ｒ１Ａとして、ジメチル（フェニル）シリル基を好適に用いることができる。
　本発明の製造方法における環化に用いる化合物（ＩＩ）としては、Ｒ２Ａが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸであり、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、およびＲ２Ｅがそれぞれ水素原子であり、ＲＸがＣ１－６アルキル基である化合物を用いることができる。このような化合物（ＩＩ）は商業的に入手可能である。
　なお、Ｒ２Ａとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルを好適に用いることができる。
　また、Ｒ２Ｂとしては、水素原子に限らず、のちに脱炭酸により除去できること、２段階目のマイケル付加反応の位置選択性をより高められることから、Ｒ２Ａと同様にアルコキシカルボニルであってもよく、その場合、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルを好適に用いることができる。
　環化工程として、Ｒ１Ａが置換シリル基であり、Ｒ１Ｂが水素原子である化合物（Ｉ）と、Ｒ２Ａが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸであり、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、およびＲ２Ｅがそれぞれ水素原子であり、ＲＸがＣ１－６アルキル基である化合物（ＩＩ）とを、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物、好ましくは光学活性な環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物、より好ましくは光学活性なピロリジン化合物からなる触媒存在下、好ましくは酸の存在下に反応させ、シクロペンタン化合物である化合物（ＩＩＩ－ａ）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式（ＩＩＩ－ａ）中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
式（ＩＩＩ－ａ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
　Ｒ３Ａの置換シリル基としては、Ｒ１Ａにおける置換シリル基と同じものが挙げられる。
　ＲＹのＣ１－６アルキル基としては、ＲＸにおけるＣ１－６アルキル基と同じものが挙げられる。
　また、たとえば、光学活性な環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物として、式（Ｖ－１）で表される化合物を用いれば、式（ＩＩＩ－ａ－１）で表される、光学活性な化合物（ＩＩＩ－ａ－１）が得られる。なお、式（Ｖ－１）および式（ＩＩＩ－ａ－１）において、立体化学の表示は絶対配置を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシを示す。）
　また、たとえば、光学活性な環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物として、式（ＩＶ－２）で表される化合物を用いれば、式（ＩＩＩ－ａ－２）で表される光学活性な化合物（ＩＩＩ－ａ－２）が得られる。なお、式（ＩＶ－２）および式（ＩＩＩ－ａ－２）において、立体化学の表示は絶対配置を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシを示す。）
　環化工程は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）におけるＲ１ＡやＲ２Ａの性質や、アミン触媒の化学構造や特性等によって変動し得るが、０～５０℃、好ましくは室温下、１０分～５時間で行うことができる。
　得られた化合物（ＩＩＩ－ａ）は、還元工程、ラクトン化工程に付される。なお、以下、化合物（ＩＩＩ－ａ）には、化合物（ＩＩＩ－ａ－１）および化合物（ＩＩＩ－ａ－２）を含み、コーリーラクトンを製造する目的では化合物（ＩＩＩ－ａ－１）が好ましい。
　また、下記のスキーム中、化合物（ＩＩＩ－ａ）としてラセミ体を用いる場合には、式中の立体化学の表示は相対配置を示し、化合物（ＩＩＩ－ａ）として化合物（ＩＩＩ－ａ－１）を用いる場合には、式中の立体化学の表示は絶対配置を示し、（ＩＩＩ－ａ）として化合物（ＩＩＩ－ａ－２）を用いる場合には、式中の立体化学の表示はその逆のエナンチオマーの絶対配置を示す。以下、化合物（ＩＩＩ－ｂ）および化合物（ＩＩＩ－ｃ）においても同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、
Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
式中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
　還元工程で用いられる還元剤は、化合物（ＩＩＩ－ａ）のアルデヒドおよびケトンが還元できれば特に制限されず、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムアセトキシボロヒドリド、ナトリウムアルキルボロヒドリド、ナトリウムアルコキシボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムアルキルボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルコキシアルミニウムヒドリド等の公知の還元剤を用いることができる。
　化合物（ＩＩＩ－ａ）のケトンの還元においては、ケトンのα位の炭素原子（Ｒ３Ｂが置換した炭素原子が置換した炭素原子）上の立体化学を反映して、ジアステレオ選択的な還元反応が進行する。たとえば、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元においても、２：１の選択性で、ケトンのα位の炭素原子に対してシスの水酸基を与えるように還元反応が進行する。
　ケトンのα位の炭素原子に対してトランスの水酸基を有する副生物は、のちのラクトン化工程においてラクトン化されないため、容易に分離して除去することができる。また、当業者によく知られているように、嵩高い置換基を有する還元剤を用いることにより、ケトンの還元におけるジアステレオ選択性をより向上させることができる。そのような還元剤としては、たとえば、リチウムトリｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド等が挙げられる。
　また、たとえば、化合物（Ｉ）の１００モル％に対して、プロトン数として１００モル％の酸を加えて酸の存在下にて環化工程を行い、化合物（ＩＩＩ－ａ）を単離せずに、環化工程終了後の反応混合物もしくは溶媒を減圧除去した反応混合物に対して還元剤を加える場合、酸の中和、アルデヒドの還元、ケトンの還元に還元剤が消費されるため、少なくとも３００モル％の還元剤（ヒドリド）が必要となる。しかし、酸の中和およびアルデヒドの還元においては、ジアステレオ選択的な反応を必要としない。したがって、たとえば２００モル％の安価な還元剤で酸の中和およびアルデヒドの還元を行い、そののち、たとえばリチウムトリｔ－ブトキシアルミニウムヒドリドのような安価ではない還元剤を用いて、ケトンのジアステレオ選択的還元を行うこともできる。
　還元工程は、十分なジアステレオ選択性が得られる点から、室温～６０℃程度で行うことが好ましく、１０分～５時間で行うことができる。
　還元工程で得られた反応混合物は、反応系中を酸性とすることで、ケトンがジアステレオ選択的にケトンのα位の炭素の立体化学に対してシスに配置されるように還元された水酸基と、ケトンのα位に置換するエトキシカルボニルメチルのエトキシカルボニルとの間で、縮合的にラクトン環化が起こりラクトン体である化合物（ＩＩＩ－ｂ）を与える。
　還元工程で得られた反応混合物の反応系中を酸性にする酸としては、特に制限されないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ギ酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、アダマンタンカルボン酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸；テトラフルオロホウ酸；が挙げられる。
　これらの中でも、無機酸の水溶液を好ましく用いることができるが、化合物（ＩＩＩ－ｂ）を単離せずに、ラクトン化工程終了後の反応混合物もしくは溶媒を減圧除去した反応混合物に対して次の工程である玉尾－フレミング酸化工程を行う場合、玉尾－フレミング酸化工程で用いるテトラフルオロホウ酸を用いることが有利である。
　また、Ｒ３Ａの置換シリル基がジメチル（フェニル）シリルである場合、還元工程で得られた反応混合物の反応系中を酸性にする酸としてテトラフルオロホウ酸を用いることにより、還元剤の中和およびラクトン化に加えて、ジメチル（フェニル）シリルを、玉尾－フレミング酸化反応に用いうるフルオロジメチルシリルに変換することができる。
　なお、還元工程、ラクトン化工程で用いた溶媒が、反応混合物の反応系中を酸性にする酸の酸性度に影響を及ぼす場合には、反応混合物に酸を加えた後、溶媒を減圧除去もしくは４０～８０℃程度に加温しながら減圧除去することが有利な場合がある。
　得られた化合物（ＩＩＩ－ｂ）は玉尾－フレミング酸化工程に付される。化合物（ＩＩＩ－ｂ）は、玉尾－フレミング酸化工程に付されることで、コーリーラクトンに変換できる。
　なお、以下の式では、化合物（ＩＩＩ－ｂ）のＲ３Ａの置換シリル基がジメチル（フェニル）シリルである場合の反応を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し；
ＦＭｅ２Ｓｉはフルオロ（ジメチル）シリルを示し；
式中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
　Ｒ３Ａの置換シリル基がジメチル（フェニル）シリルである場合、ラクトン化工程においてテトラフルオロホウ酸を用いた場合には、化合物（ＩＩＩ－ｂ）のジメチル（フェニル）シリルは、フルオロジメチルシリルに変換されているため、玉尾－フレミング酸化反応に付すことができる。
　また、Ｒ３Ａの置換シリル基がジメチル（フェニル）シリル、メチルジフェニルシリル、ジメチル（ビニル）シリル、メチルジビニルシリル等の、シリル上にヘテロ原子を有しない置換シリル基である場合には、たとえば、テトラフルオロホウ酸を用いてシリル上にフッ素原子を導入することにより、玉尾－フレミング反応を利用した酸化を行うことができる。
　玉尾－フレミング酸化工程においては、通常の玉尾－フレミング酸化反応の条件を採用できる。たとえば、塩基性条件下、フッ化カリウム等のフッ素源と過酸化水素水を加えることにより、玉尾－フレミング酸化反応を行うことができる。
　このようにして得られたコーリーラクトンは、２つの水酸基を有しているが、一方は１級水酸基であり、他方は２級水酸基である。そのため、これらの水酸基の反応性の差を利用して一方のみを保護したり、一方のみを次の反応に付したりすることができる。
　あるいは、最終的に２つの水酸基が分子内に存在することを避けるために、化合物（ＩＩＩ－ｂ）において、アルデヒドが還元された１級アルコールを、玉尾－フレミング酸化工程に付す前に、あらかじめ玉尾－フレミング工程の反応条件に影響を受けない保護基で保護したり、化合物（ＩＩＩ－ａ）において、アルデヒドに対してウィッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）やホーナー－ワズワース－エモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）による増炭反応などの次の工程を行ったりすることもできる。
　また、ラタノプロストは、ＰＧ誘導体の中でも特に市場の大きい医薬品として知られている。ラタノプロストもまた、コーリーラクトンの有する立体化学を持つシクロペンタン環を有する化合物であるため、本発明の製造方法により得られるシクロペンタン化合物の化学変換を通じて製造することができる。
　どの段階でラタノプロストのα鎖およびω鎖を構築してもよいが、一つの手法としては、本発明の製造方法で得られる化合物（ＩＩＩ－ａ）において、ホーナー－ワズワース－エモンズ反応を用いてω鎖に相当する炭素鎖を導入したのち、ケトンの還元、ラクトン化、および玉尾－フレミング反応を利用した酸化を行い、ラクトンの還元を経たウィッティヒ反応によりα鎖に相当する炭素鎖を導入することができる。
　また同様に、コーリーラクトンもしくはその誘導体を製造中間体として製造されている、トラボプロストやビマトプロストを含む医薬品化合物についても、本発明の製造方法により得られるシクロペンタン化合物の化学変換を通じて製造することができる。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
（１）環化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｈはフェニルを示し、ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシを示す。）
　（Ｅ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロペナール（３２．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とエチル　（Ｅ）－４－オキソ－２－ペンテノアート（２１．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７５μＬ）溶液に、水（８．１μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（４．８８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびｐ－ニトロフェノール（２０．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で１時間攪拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、エチル　２－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）アセタート（４２．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色透明な油状物（単一異性体、＞９９％ｅｅ）として得た。
　なお、光学収率は、生成物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルを作用させ、アルデヒドを対応するα，β－不飽和エステルとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＤ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 0.365 (s, 3H), 0.381 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (ddd, J = 8.8, 12.0, 13.2 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.2, 18.8 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 1.2, 8.8, 18.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 6.8, 17.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.0, 17.6 Hz, 1H), 2.69 (dddd, J = 1.2, 4.0, 6.4, 12.0 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.06 (dq, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ 215.5, 201.1, 171.3, 135.6, 133.8 (2C), 129.8, 128.1 (2C), 60.9, 55.9, 47.5, 38.7, 32.7, 22.7, 14.0, -4.43, -4.65
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C18H24O4SiNa: 355.1336, found: 355.1340
IR (neat) ν 1725, 1427, 1375, 1253, 1189, 1113, 1026, 835, 818, 775, 736, 701 cm-1
[α]D  26 -59.30 (c 3.0, CHCl3)
（２）還元工程、ラクトン化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し、Ｅｔはエチルを示す。）
　得られたエチル　２－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）アセタート（３３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００μＬ）溶液に、水素化リチウム　トリ－ｔ－ブトキシアルミニウム（ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ：６３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で１時間攪拌し、２Ｎ塩酸（１５０μＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を同温下で１時間攪拌したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－４－（ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（２６．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色透明な油状物として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 0.283 (s, 3H), 0.320 (s, 3H), 1.23 (ddd, J = 8.4, 12.0, 19.2 Hz, 1H), 1.63-1.76 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 2.0, 15.6 Hz, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 9.2, 18.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.46-7.86 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3) δ 177.3, 137.6, 133.5 (2C), 129.4, 128.1 (2C), 85.6, 63.7, 50.2, 44.5, 35.7, 34.7, 27.6, -3.69, -5.23
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H22O3SiNa: 313.1230, found: 313.1235
IR (neat) ν 3441, 3069, 2956, 1748, 1427, 1251, 1171, 1112, 1037, 910, 818, 740, 648 cm-1
［α］D  26 -10.05 (c 0.90, CHCl3)
（３）玉尾・フレミング酸化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示す。）
　得られた（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－４－（ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（２９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３００μＬ）溶液に、テトラフルオロホウ酸水溶液（１６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、４７ｗｔ％）を８０℃で加えた。反応混合物を同温下で４時間攪拌したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。
　得られた反応粗生成物のＤＭＦ（３００μＬ）溶液に、フッ化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と過酸化水素水溶液（３５μＬ、１．０ｍｍｏｌ、３５ｗｔ％）を室温で加えた。反応混合物を同温下で１２時間攪拌し、ジメチルスルフィド（３５μＬ）を反応混合物に室温下で加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１、１０／１）で精製し、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（１４．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色固体（＞９９％ｅｅ）として得た。
　なお、光学収率は、生成物に塩化ベンゾイルを作用させ、ジオールを対応するジベンゾイルエステルとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＦ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.98-2.06 (m, 2H), 2.42 (td, J = 6.8, 14.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 2.62 (dtd, J = 2.0, 7.2, 10.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.0, 18.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 2.8, 6.8, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ 177.2, 83.6, 75.4, 63.5, 55.2, 40.6, 39.5, 35.3
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C8H12O4Na: 195.0628, found: 195.0628
IR (neat) ν 3419, 2925, 1760, 1634, 1336, 1071, 668 cm-1
[α]D  26 -41.87 (c 0.40, MeOH)
　なお、目的化合物の文献値は、［α］Ｄ -43.4 (c 1.12, MeOH)である（C. A. Gonzalez-Gonzalezら、Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2776）。
実施例２
　上記実施例１の（１）～（３）の工程を、ワンポット反応として行った。具体的には、以下のとおりである。
　（Ｅ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロペナール（２．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）とエチル　４－オキソ－２－ペンテノアート（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ)溶液に、水（５４０μＬ、３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびｐ－ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で１時間攪拌し、減圧下濃縮した。
　濃縮物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウム　トリ－ｔ－ブトキシアルミニウム（ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ：８．８９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を同温下で１５分間攪拌したのち、テトラフルオロホウ酸水溶液（１０．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、４７ｗｔ％）を室温で加えた。反応混合物を同温下で１分間攪拌したのち、減圧下８０℃で濃縮した（１５分間）。
　濃縮物をＤＭＦ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そののち、フッ化カリウム（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）と過酸化水素水溶液（３．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、３５ｗｔ％）を４０℃で加えた。反応混合物を同温下で１分間攪拌し、ジメチルスルフィド（２．３ｍＬ）を反応混合物に室温下で加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１、１０／１）で精製し、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（８６０ｍｇ、トータル収率５０％）を無色固体として得た。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｍｅはメチルを示し、ＯＳｉＭｅＰｈ２はメチルジフェニルシリルオキシを示す。）
　シンナムアルデヒド（（Ｅ）－３－フェニルプロペナール）（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－ヘキサ－３－エン－２，５－ジオン（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（２２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびアダマンタン－１－カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で８時間攪拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／６）で精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－オキソ－２－（２－オキソプロピル）－５－フェニルシクロペンタン－１－カルボアルデヒド（８９．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体（単一異性体、＞９９％ｅｅ）として得た。
　なお、光学収率は、生成物にオルトギ酸トリメチルとｐ－トルエンスルホン酸を作用させ、アルデヒドを対応するジメチルアセタールとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＤ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.06 (s, 3H), 2.63-2.85 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.22, (J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 5H), 9.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ 214.2, 206.1, 201.2, 140.3, 129.1 (2C), 127.5, 127.5, 127.2, 59.9, 46.0, 45.7, 42.4, 41.9, 29.7
HRMS (ESI): [M+H]+ calcd for C15H17O3: 245.1099, found: 245.1172
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、ＯＳｉＭｅＰｈ２はメチルジフェニルシリルオキシを示す。）
　シンナムアルデヒド（（Ｅ）－３－フェニルプロペナール）（３９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とエチル　（Ｅ）－４－オキソ－２－ヘキセノアート（９３７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６．０ｍＬ）溶液に、水（１６２μＬ、９．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびアダマンタン－１－カルボン酸（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で４．５時間攪拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、エチル　２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－ホルミル－４－メチル－５－オキソ－３－フェニルシクロペンチル）アセタート（４６７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色油状物（５：１のジアステレオ混合物、いずれも＞９９％ｅｅ）として得た。
　なお、光学収率は、生成物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルを作用させ、アルデヒドを対応するα，β－不飽和エステルとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＤ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
実施例４Ａ
　この化合物の立体配置を決定するため、以下の操作を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示す。）
　上記で得られた、５：１のジアステレオ混合物である、エチル　２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－ホルミル－４－メチル－５－オキソ－３－フェニルシクロペンチル）アセタート（８８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチル－３－オキソ－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（Ｄｉｅｓｔｅｒ　４Ｒ；８０３ｍｇ、収率７３％）と、エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチル－３－オキソ－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（Ｄｉｅｓｔｅｒ　４Ｓ、１５４ｍｇ、収率１４％）とを得た。
　エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチル－３－オキソ－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（Ｄｉｅｓｔｅｒ　４Ｒ；３５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると、エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチル－３－オキソ－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（Ｄｉｅｓｔｅｒ　４Ｓ；５５２ｍｇ、収率７５％）が得られた。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.16 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.75 (d, J = 15.6, 1H), 4.04-3.93 (m, 4H), 2.99 (ddd, J = 11.2, 11.2, 10.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 11.6, 5.6, 4.4 Hz, 1H), 1.05-1.00 (m, 4H), 0.99-0.95 (m, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 216.6, 171.4, 165.8, 147.3, 139.5, 128.8 (2C), 127.6 (2C), 123.6, 60.9, 55.0, 51.1, 50.4, 49.7, 32.0, 31.5, 22.6, 14.1 (2C), 12.6
HRMS (ESI): [M+Na+] calcd for C21H26O5Na+: 381.1672, found: 381.1678
実施例４Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示す。）
　また、実施例４Ａで得られた、エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチル－３－オキソ－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（Ｄｉｅｓｔｅｒ　４Ｓ；７７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４９２ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝８／１）で精製し、エチル　（２Ｅ）－３－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－４－イル）－２－プロペノアート（３３２ｍｇ、収率４８％）と、エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート（１９０ｍｇ、収率２４％）とを、モル比２：１で得た。
　これらの生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））各理化学分析を行った結果を以下に示す。
（メチル　（２Ｅ）－３－（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－４－イル）－２－プロペノアート）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.47- 2.39 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 11.2, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.2, 165.8, 146.6, 138.7, 128.8 (2C), 127.6 (2C), 127.3, 123.0, 89.8, 60.4, 58.6, 55.4, 48.9, 43.3, 33.7, 16.5, 14.1
HRMS (ESI): [M+Na+] calcd for C19H22O4Na+: 337.1410, found: 337.1408
（エチル　（２Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェニルシクロペンチル）－２－プロペノアート）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31- 7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.6, 0.8 Hz, 1H), 4.16 (qd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 4.13-4.07 (m, 3H), 2.77 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.4, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.4, 166.0, 149.1, 140.8, 128.5 (2C), 127.7, 127.6 (2C), 126.6, 122.4, 78.6, 60.8, 60.2, 56.7, 54.5, 50.4, 45.6, 36.9, 14.1, 11.9
HRMS (ESI): [M+Na+] calcd for C21H28O5Na+: 383.1829, found: 383.1824
実施例５～１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒは後述の意味を示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｈはフェニルを示し、ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシを示す。）
　以下の表１に示すアルデヒドをそれぞれ用いて、以下の環化反応を行った。
　各アルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）とエチル　４－オキソ－２－ペンテノアート（４２．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７５μＬ）溶液に、水（８．１μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（４．８８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびｐ－ニトロフェノール（２０．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温下で攪拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
　実施例５～１４において使用した各アルデヒド、反応時間、単離収率、光学収率を表１に示す。なお、光学収率は、それぞれ得られた生成物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルを作用させ、アルデヒドを対応するα，β－不飽和エステルとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＤ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
　また、表１において、使用した各アルデヒドについては、下記化学式におけるＲのみを示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　実施例５～１４の生成物のエレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））の結果、旋光度測定（［α］Ｄ）の結果、性状、および固体性状のものについては融点を以下に示す。
・実施例５
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H18O4Na: 297.1097, found: 297.1100
[α]D  26 +92.83 (c 3.2, CHCl3)
無色固体、融点：８２．０～８４．０℃
・実施例６
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C20H20O4Na: 347.1254, found: 347.1258
[α]D  26 +79.98 (c 1.2, CHCl3)
無色固体、融点：７３．０～７５．０℃
・実施例７
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C17H20O4Na: 311.1254, found: 311.1256
[α]D  26 +76.44 (c 2.8, CHCl3)
無色固体、融点：８０．５～８３．１℃
・実施例８
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C17H20O5Na: 327.1202, found: 327.1207
[α]D  26 +56.93 (c 3.8, CHCl3)
無色固体、融点：９５．４～９８．１℃
・実施例９
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H17FO4Na: 315.1003, found: 315.1009
[α]D  26 +69.17 (c 1.0, CHCl3)
黄色油状
・実施例１０
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H17ClO4Na: 331.0708, found: 331.0714
[α]D  26 +57.31 (c 1.1, CHCl3)
無色固体、融点：７０．４～７２．９℃
・実施例１１
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H17BrO4Na: 375.0202, found: 375.0202
[α]D  26 +35.95 (c 2.8, CHCl3)
無色固体、融点：８６．４～８８．３℃
・実施例１２
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C16H17BrO4Na: 375.0202, found: 375.0202
[α]D  26 +115.6 (c 1.0, CHCl3)
黄色油状
・実施例１３
HRMS (ESI): [M+H]+ calcd for C16H17BrO4H: 353.0383, found: 353.0386
[α]D  26 +19.29 (c 3.0, CHCl3)
黄色油状
・実施例１４
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C14H16O5Na: 265.1071, found: 265.1076
[α]D  26 +112.7 (c 0.86, CHCl3)
黄色油状
実施例１５～２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒは後述の意味を示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｈはフェニルを示し、ＯＳｉＭｅＰｈ２はメチルジフェニルシリルオキシを示す。）
　以下の表２に示すアルデヒドをそれぞれ用いて、以下の環化反応を行った。
　各アルデヒド（１モル当量）とジエチル　２－オキソプロピリデンマロナート（１モル当量）のイソプロパノール溶液に、水（３モル当量）、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（０．１モル当量）、および安息香酸（１モル当量）を室温で加えた。反応混合物を同温下で攪拌し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。
　実施例１５～２０において使用した各アルデヒド、反応時間、単離収率、光学収率を表２に示す。なお、光学収率は、それぞれ得られた生成物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルを作用させ、アルデヒドを対応するα，β－不飽和エステルとし、キラルカラム（キラルパック（登録商標）ＩＤ）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した。
　また、表２において、使用した各アルデヒドについては、下記化学式におけるＲのみを示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　なお、光学収率は、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルを用いたウィッティヒ反応による、ホルミル基の増炭ののち、キラルカラム（たとえば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＤを使用することができる。）を用いた高速液体クロマトグラフにより決定した。
　実施例１５～２０の生成物のエレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））の結果、旋光度測定（［α］Ｄ）の結果、性状を以下に示す。
・実施例１５
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C19H22O6Na: 369.1309, found: 369.1309
[α]D  26 +73.97 (c 1.00, CHCl3)
黄色油状
・実施例１６
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C20H24O6Na: 383.1465, found: 383.1470
[α]D  26 +40.7 (c 2.53, CHCl3)
黄色油状
・実施例１７
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C20H24O7Na: 399.1414, found: 399.1419
[α]D  26 +53.1 (c 0.60, CHCl3)
黄色油状
・実施例１８
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C19H21BrO6 Na: 447.0414, found: 447.0419
[α]D  26 +11.86 (c 0.50, CHCl3)
黄色油状
・実施例１９
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C19H21FO6 Na: 387.1214, found: 387.1220
[α]D  26 +22.9 (c 1.21, CHCl3)
黄色油状
・実施例２０
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C19H21ClO6Na: 403.0918, found: 403.0921
[α]D  26 +52.7 (c 1.00, CHCl3)
黄色油状
実施例２１
（１）環化工程、ω鎖導入工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｈはフェニルを示す。）
　（Ｅ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）プロペナール（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、エチル　（Ｅ）－４－オキソ－２－ペンテノアート（７１１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、水（２７０μＬ、１５ｍｍｏｌ）、およびｐ－ニトロフェノール（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．２５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（８１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた（本実施例において、「シクロペンタン混合物」とも言う。）。
　別途、ジメチル　（２－オキソ－４－フェニルブチル）ホスホナート（１．９２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（３１８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加え、反応混合物を同温下で１２時間攪拌した（本実施例において、「リンイリド混合物」とも言う。）。
　得られたリンイリド混合物に対して、得られたシクロペンタン混合物とアセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物を加え、反応混合物を同温下で１２時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸カリウム水溶液で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、エチル　２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）－５－オキソ－２－（（Ｅ）－３－オキソ－５－フェニルペンタ－１－エン－１－イル）シクロペンチル）アセタート（１．６７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物（単一異性体）として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 0.285 (s, 3H), 0.314 (s, 3H), 1.15 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (ddd, J = 8.0, 11.2, 13.2 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 18.8 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 5.2, 11.2 Hz, 1H), 2.40-2.46 (m, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.68 (td, J = 7.6, 16.4 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 5.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 13.2, 16.0 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 5H), 7.40-7.43 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3) δ δ 216.3, 198.8, 171.3, 147.7, 141.1, 136.5, 133.9 (2C), 131.1, 129.5, 128.5 (2C), 128.4 (2C), 128.0 (2C), 126.1, 60.8, 52.5, 47.8, 41.1, 39.1, 31.8, 29.8, 27.7, 14.0, -3.77, -4.93
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C28H34O4SiNa: 485.2119, found: 485.2121
IR (neat) ν 2956, 1740, 1732, 1673, 1629, 1428, 1408, 1373, 1253, 1190, 1030, 819, 737, 701 cm-1
[α]D  26 -64.85 (c 5.5, CHCl3)
（２）還元工程、ラクトン化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し、Ｅｔはエチルを示し、Ｐｈはフェニルを示す。）
　得られたエチル　２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ジメチル（フェニル）シリル）－５－オキソ－２－（（Ｅ）－３－オキソ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル）シクロペンチル）アセタート（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、（－）－ＤＩＰ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）（１．７Ｍ　ヘキサン溶液、５．１２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を－２０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を同温下で２４時間攪拌したのち、同温下で２Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、さらに室温下で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～３／１～２／１）で精製し、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（８４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色油状物（単一異性体）として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 0.192 (s, 3H), 0.216 (s, 3H), 1.16 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 1H) 1.58-1.68 (m, 3H), 1.90 (td, J = 9.6, 12.4 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 1.6, 18.4 Hz, 1H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 8.8, 18.0 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 3.84 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 1.2, 9.2, 15.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 5H), 7.35-7.37 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3) δ 176.9, 141.8, 137.8, 134.5, 133.8 (2C), 131.4, 129.2, 128.4 (4C), 127.8 (2C), 125.9, 85.4, 70.9, 51.5, 48.3, 38.5, 35.5, 33.2, 32.9, 31.6, -3.80, -4.78
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C26H32O3SiNa: 443.2013, found: 443.2018
IR (neat) ν 2953, 2860, 1768, 1456, 1427, 1249, 1167, 1111, 1031, 976, 844, 815, 761, 738, 700 cm-1
［α］D  26 -17.62 (c 1.5, CHCl3)
（３）水素化工程、玉尾・フレミング酸化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、ＰｈＭｅ２Ｓｉはジメチル（フェニル）シリルを示し、Ｐｈはフェニルを示す。）
　得られた（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ジメチル（フェニル）シリル）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（８４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（８４．１ｍｇ、１０質量％、パラジウム担持活性炭に対して１０質量％のパラジウム）を加えた。水素雰囲気下、混合物を室温で１．５時間攪拌したのち、反応混合物を濾過し、パラジウム担持活性炭を除去した。除去したパラジウム担持活性炭を酢酸エチルで洗浄し、有機相を合わせて減圧下濃縮した。
　得られた粗生成物のトルエン（２６２μＬ）溶液に、テトラフルオロホウ酸水溶液（２６２μＬ、２．０ｍｍｏｌ、４７ｗｔ％）を加え、粗生成物を含む混合物を８０℃にてトルエンとともに５分間共沸させた。反応混合物にジメチルホルムアミド（６００μＬ）および水（３００μＬ）中で炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて中和した。反応混合物にフッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と過酸化水素水溶液（１３３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。混合物を同温下で４時間攪拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。水相を塩化メチレンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（４８．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色油状物（単一異性体）として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (s, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 3H), 2.02 (qd, J = 1.6, 14.8 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 6.0, 6.4, 14.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 1.6, 18.8 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 11.2, 19.2 Hz, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.00 (q, J = 4.0 Hz), 4.94 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3) δ 177.4, 141.7, 128.5 (2C), 128.4 (2C), 126.0, 83.8, 77.5, 71.2, 53.7, 43.1, 39.2, 35.9, 35.0, 32.0, 29.0
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C18H24O4Na: 304.1675, found: 304.1678
IR (neat) ν 3391, 2925, 1753, 1454, 1365, 1185, 1031, 750, 701, 419 cm-1
［α］D  26 -9.91 (c 1.2, CHCl3)
（４）ラクトン還元工程、α鎖導入工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ｐｈはフェニルを示す。）
　得られた（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、３３０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）を－７８℃で加えた。反応混合物を同温下で２時間攪拌したのち、酒石酸カリウムナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、同温下２時間攪拌した。水相を塩化メチレンで抽出（３×１０ｍＬ）し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。
　臭化（４－カルボキシブチル）（トリフェニル）ホスホニウム（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の固体に、カリウムｔ－ブトキシド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた橙色の溶液を室温で４５分攪拌した。上記で得た粗生成物の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を、－１０℃で加え、同温下で４時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水相を塩化メチレンで抽出（５×３ｍＬ）し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１）で精製し、（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（２５．０ｍｇ、６４．１ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を無色透明な油状物（単一異性体）として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85-0.96 (m, 3H), 1.32-1.43(m, 3H), 1.57-1.78 (m, 5H), 1.79-1.92 (m, 5H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.75-2.4 (m, 1H), 3.64 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 4.16 (br, 1H), 5.37-5.41 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3) δ 24.8, 26.5, 26.8, 29.3, 32.2, 35.4, 38.9, 42.5, 51.8, 52.4, 71.6, 78.7, 125.9, 128.5 (2C), 128.5 (2C), 129.6, 129.6, 142.2
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C23H34O5Na: 413.2299, found: 413.2295
IR (neat) ν 3391, 2925, 1753, 1454, 1365, 1185, 1031, 750, 701, 419 cm-1
［α］D  26 30.2 (c 0.40, MeOH)
（５）エステル化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｐｈはフェニルを示し、ｉＰｒはイソプロピルを示す。）
　得られた（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ－５－エン酸（１９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００μＬ）溶液に、炭酸セシウム（３２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、さらに２－ヨードプロパン（３０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温下で２時間攪拌したのち、３％クエン酸水溶液（１ｍＬ）に注ぎ、ｔ－ブチルメチルエーテル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／２）で精製し、ラタノプロスト（２１．６ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色透明な油状物（単一異性体）として得た。
　この生成物について、１Ｈ　ＮＭＲ、１３Ｃ　ＮＭＲ、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、旋光度測定（［α］Ｄ）の各理化学分析を行った結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30-1.90, (m, 14H), 2.08-2.36 (m, 6H), 2.44 (d, J=5.5Hz, 1H), 2.63-2.85 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 5.00 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35-5.50 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H, ArH), 7.26-7.31 (m, 2H, ArH)
13C NMR (CDCl3) δ 21.9 (2C), 25.0, 26.7, 27.0, 29.7, 32.2, 34.2, 35.9, 39.1, 42.6, 51.9, 52.8, 67.8, 71.4, 74.7, 78.8, 125.9, 128.5 (2C), 128.5 (2C), 129.5, 129.6, 142.2, 173.6
HRMS (ESI): [M+Na]+ calcd for C26H40O5Na: 455.2768, found: 455.2768
IR (neat) ν 3391, 2925, 1753, 1454, 1365, 1185, 1031, 750, 701, 419 cm-1
［α］D  26 35.1 (c 0.42, MeOH)
　本発明のシクロペンタン化合物の製造方法によれば、分子内に複数の不斉中心を有するシクロペンタン化合物を、ジアステレオ選択的かつ必要に応じてエナンチオ選択的に簡便に合成できる。
　特に、シクロペンタン環上に複数の不斉中心を有する、コーリーラクトンの製造法として有用である。

Claims (10)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、
    Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
    Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
    ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
    ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
    で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物またはそのシス－トランス異性体と、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（ＩＩ）中、
    Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
    Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
    Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
    Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
    Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
    ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
    ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示す。）
    で表されるα，β－不飽和ケトン化合物またはそのシス－トランス異性体との、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物からなる触媒の存在下での環化を含む、式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（ＩＩＩ）中、
    Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換シリル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、または水素原子を示し；
    Ｒ１Ｂは、水素原子、ハロゲン、またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ２Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
    Ｒ２Ｂは、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＸ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－ＲＸ１）－ＲＸ２、シアノ基、またはニトロ基を示し；
    Ｒ２Ｃは、水素原子またはハロゲンを示し；
    Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅは、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基を示し；
    Ｒ２ＣとＲ２Ｅは、一体となって、置換されていてもよいＣ２－４アルキレン基、または置換されていてもよくアルキレン基の一部のメチレン（－ＣＨ２－）が－Ｏ－、－Ｓ－、もしくは－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）－で置き換えられたＣ２－４アルキレン基を示してもよく；
    ＲＸは、Ｃ１－６アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を示し；
    ＲＸ１およびＲＸ２は、それぞれ同一または異なってＲＸを示し；
    式（ＩＩＩ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で表されるシクロペンタン化合物の製造方法。
  2. 　前記環化が、酸の存在下で行われる、請求項１に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
  3. 　前記環状アミン化合物もしくは前記鎖状アミン化合物がピロリジン化合物であり、前記ピロリジン化合物が、ピロリジン環の窒素原子のα位の炭素に不斉中心を有するピロリジン化合物である、請求項１または２に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
  4. 　前記ピロリジン化合物が、式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（ＩＶ）中、
    Ｒ４Ａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、または－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基を示し；
    Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄは、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ４Ｅは、水素原子、置換シリル基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ４Ｂは、水酸基の保護基を示し；
    ｎは、０または１を示し；
    式（ＩＶ）中の立体化学の表示は絶対配置を示す。）
    で表される化合物または式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式（Ｖ）中、
    Ｒ４Ａは、カルボキシル基、テトラゾリル基、または－Ｃ（Ｒ４Ｃ）（Ｒ４Ｄ）－ＯＲ４Ｅ基を示し；
    Ｒ４ＣおよびＲ４Ｄは、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ４Ｅは、水素原子、置換シリル基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ４Ｂは、水酸基の保護基を示し；
    ｎは、０または１を示し；
    式（Ｖ）中の立体化学の表示は絶対配置を示す。）
    で表される化合物である、請求項３に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
  5. 　前記ピロリジン化合物が、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、（Ｓ）－２－（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、（Ｒ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、または（Ｓ）－２－（ジフェニル（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンである、請求項４に記載のシクロペンタン化合物の製造方法。
  6. 　Ｒ１Ａが置換シリル基であり、Ｒ１Ｂが水素原子である、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表されるα，β－不飽和アルデヒド化合物と、Ｒ２Ａが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＸであり、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅが水素原子であり、ＲＸがＣ１－６アルキル基である、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表されるα，β－不飽和ケトン化合物との、環状アミン化合物もしくは鎖状アミン化合物からなる触媒の存在下での環化を含む、式（ＩＩＩ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式（ＩＩＩ－ａ）中、
    Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
    Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
    ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
    式（ＩＩＩ－ａ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で示されるシクロペンタン化合物の製造方法。
  7. 　請求項６に記載のシクロペンタン化合物の製造方法により製造された式（ＩＩＩ－ａ）で示されるシクロペンタン化合物を還元したのちラクトン化することを含む、式（ＩＩＩ－ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式（ＩＩＩ－ｂ）中、
    Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
    式（ＩＩＩ－ｂ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で表されるラクトン化合物の製造方法。
  8. 　請求項７に記載のラクトン化合物の製造方法により製造された式（ＩＩＩ－ｂ）で示されるラクトン化合物を玉尾－フレミング反応を利用して酸化することを含む、式（ＩＩＩ－ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式（ＩＩＩ－ｃ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で表されるジオール化合物の製造方法。
  9. 　式（ＩＩＩ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式（ＩＩＩ－ａ）中、
    Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
    Ｒ３Ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＲＹを示し；
    ＲＹは、Ｃ１－６アルキル基を示し；
    式（ＩＩＩ－ａ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で表されるシクロペンタン化合物。
  10. 　式（ＩＩＩ－ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式（ＩＩＩ－ｂ）中、
    Ｒ３Ａは、置換シリル基を示し；
    式（ＩＩＩ－ｂ）中の立体化学の表示は相対配置を示す。）
    で表されるラクトン化合物。
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