CN115160202B - 一种卡前列素氨丁三醇及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡前列素氨丁三醇及其中间体的制备方法，所述方法以科里内酯为原料，经过氧化、烯烃偶联化反应、烯烃复分解反应、还原、脱保护、接侧链反应等步骤得到卡前列素氨丁三醇。本发明的方法改善了中间体的制备过程，所述方法操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种卡前列素中间体和卡前列素氨丁三醇的制备方法。
背景技术
卡前列腺素是前列腺素F2α(prostaglandin F2α)的15甲基类似物，化学名为(Z)-7-[(3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-3-甲基辛-1-烯基]环戊基]庚-5-烯酸。分子式：C21H36O5，分子量368.51。
早期的产后出血是导致围生期并发症的发生和死亡率增加的主要原因，也是产科严重并发症之一。当产妇合并有高龄、多胎妊娠、宫缩乏力等因素时，生产中极易出血，前列腺素是具有广泛生理作用的生物活性物质，具有多种重要的生理调节功能，其中前列腺素F2α具有收缩平滑肌作用，可以有效预防产后出血。卡前列腺素作用较持久，能延缓其在体内脱氢失活，具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，具有较强的抗生育作用。卡前列素氨丁三醇注射液用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。可避免进行紧急手术，对于减少产后出血的发生率及降低高危孕产妇的病死率具有重要意义，是目前临床用药中无可替代的产品。
但是，目前报道的前列腺素类似物的合成方法较少、条件苛刻，产率较低。例如，专利CN110117242A公开了一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，该方法涉及的主要中间体结构如下，
该方法以科里内酯为原料，在碱的作用下与烷基硅氯反应得到化合物2；化合物2与氧化剂反应得到化合物3；化合物3在碱的作用下与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯反应，得到化合物4；化合物4与甲基格氏试剂反应，并在碱的作用下与烷基硅氯反应得到化合物5；化合物5与还原剂反应得到化合物6；化合物6在碱的作用下与溴代戊酸三苯基膦盐反应得到化合物7；化合物7在酸的作用下进行脱除烷基硅保护基R的反应，得到卡前列素；卡前列素与氨基丁三醇反应得到卡前列素氨丁三醇。
又如，专利CN111777537A公开了一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，所述方法步骤如下：
上述两件专利公开的制备方法相似，均涉及到制备中间体的步骤。专利CN110117242A，由化合物/>制备/>不仅反应时间长，且反应过程易产生较多杂质，使中间体/>分离及纯化难度大大提升，并且由中间体/>进一步制备/>的过程往往需要较长的反应时间且反应收率较低。专利CN111777537A，中间体/>同样需要复杂的纯化步骤，而由/>制备/>时需要用到危险性较高的格氏试剂，且大量生产中所产生的异构体杂质分离困难，不利于工业化生产。
有鉴于此，本领域亟需开发一种操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产的卡前列素氨丁三醇制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种卡前列素氨丁三醇及其中间体的制备方法，所述方法操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)科里内酯1经过氧化反应形成科里内酯醛2；
(2)科里内酯醛2通过Wittig反应形成化合物3；
(3)化合物3在过渡金属催化剂的作用下反应形成化合物4；
(4)化合物4发生还原反应生成化合物5；
(5)化合物5在碱或酸的作用下形成化合物6；
(6)化合物6在戊酸甲酯三苯基溴化膦盐和碱的作用下反应形成化合物7；
(7)化合物7在氨基丁三醇的作用下得到卡前列素氨丁三醇。
所述方法的反应式如下：
在本发明的一些实施方式中，所述R1为R1-1R1-2R1-3Si-、-C(O)R1-4、-(C1-4烷氧基)-CHR1-5-R1-6、H或THP(2-四氢吡喃)；
在本发明的一些实施方式中，优选地，所述R1为R1-1R1-2R1-3Si-时，所述的R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或三异丙基硅基；所述R1为-C(O)R1-4时，所述的R1-4为C6-10的取代芳基或非取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基或羟基等；更优选地，所述R1-4为C6-10的非取代芳基；所述R1为-(C1-4烷氧基)-CHR1-5-R1-6时，所述的R1-5和R1-6独立地为氢或甲基。
本发明方法的步骤(1)：
所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC(氯铬酸吡啶盐)或PDC(重铬酸吡啶盐)；优选的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；
根据本发明的一个实施方式，所述氧化反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，科里内酯1与氧化剂的摩尔比为1∶1-5；优选的摩尔比为1∶1-2；根据本发明的另一个实施方式，所述氧化反应的温度为0-100℃；优选的反应温度为50-100℃；更优选在回流温度下进行；所述氧化反应的时间为0.5-2h；优选0.5-1h。
本发明方法的步骤(2)：
所述Wittig反应在Wittig试剂和碱的存在下进行，所述Wittig试剂为甲基三苯基溴化膦、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基碘化膦中的一种或多种；所述碱为六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，所述Wittig反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，所述化合物2、Wittig试剂、碱的摩尔比为1∶1-5∶1-5；优选为1∶1-3∶1-3；根据本发明的一个实施方式，所述Wittig反应的反应温度为-78-0℃；优选-78--25℃；所述Wittig反应的时间为1-5h；优选2-3h。
本发明方法的步骤(3)：
所述反应在过渡金属催化剂和(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇的存在下进行；所述过渡金属催化剂优选为钌络合物催化剂；进一步优选Grubbs催化剂、第二代Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂或第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；最优选第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂相对于其他催化剂具有更好的产品收率，且反应稳定性更高。
根据本发明的一个实施方式，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，化合物3、过渡金属催化剂、(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇的摩尔比为1∶0.05-0.5∶1-10；优选1∶0.1-0.3∶2-5；根据本发明的一个实施方式，所述反应温度为0-100℃，优选20-40℃；所述反应时间为1-3h，优选1-2h。
本发明方法的步骤(4)：
所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、四氢铝锂中的一种或多种；优选二异丁基氢化铝；
根据本发明的一个实施方式，所述还原反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，化合物4与还原剂的摩尔比为1∶1-6，优选1∶1-3；根据本发明的一个实施方式，所述还原反应的温度为-78-25℃；优选-30-0℃；更优选-20--10℃；所述还原反应的时间为1-4h；优选2-3h。
本发明方法的步骤(5)：
化合物5在碱或酸的作用下，脱去保护基，生成化合物6；所述碱为氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、四丁基氟化铵中的一种或多种；所述酸为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三乙胺三氢氟酸、对甲苯磺酸吡啶盐、盐酸、硫酸中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，化合物5与碱或酸的摩尔比为1∶1-3；所述反应的温度为0-50℃；优选25-50℃；所述反应的时间为1-5h；优选1-3h。
本发明方法的步骤(6)：
所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种；优选氢化钠；
根据本发明的一个实施方式，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，所述化合物6在碱的作用下与戊酸甲酯三苯基溴化膦盐反应后，所得产物再次与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的任一种碱进行甲酯水解反应得化合物7；
根据本发明的一个实施方式，化合物6、戊酸甲酯三苯基溴化膦、碱与氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾摩尔比为1∶1-5∶1-5∶1-3，优选1∶1-5∶1-3∶1-3；所述反应温度为0-40℃，优选0-25℃；所述反应时间为1-10h，优选1-6h。
本发明方法的步骤(7)：
根据本发明的一个实施方式，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N，N′-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
根据本发明的一个实施方式，化合物7与氨基丁三醇的摩尔比为1∶1-2；所述反应温度为0-50℃，优选20-30℃；所述反应时间为1-3h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的卡前列素氨丁三醇以价廉易得的科里内酯为起始原料，经7步反应合成得到卡前列素氨丁三醇，该合成路线操作简便、生产成本低、产率较高、中间体稳定、反应容易控制且适合工业化生产。与现有路线相比，本发明所述合成方法在合成中间体时，不会产生异构体，产物纯度高、易分离且收率较高。同时，在合成中间体4时，本发明还创新性的应用过渡金属催化剂，不仅提高反应的效率及收率，而且反应条件温和易于控制，为卡前列素氨丁三醇的工业化生产提供了一种新的更有效的方法。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1
(1)化合物2的合成
将化合物1(5.0g，18.1mmol)、2-碘酰基苯甲酸(10.2g，36.4mmol)溶于无水乙腈(60mL)中，将反应液置于80℃下回流反应40min，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物2(4.7g，95％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ9.52(dt，J＝7.4，1.9Hz，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，5.28-5.21(m，1H)，5.04(ddddt，J＝7.9，7.0，6.0，1.7，0.8Hz，1H)，3.01-2.87(m，2H)，2.70(d，J＝8.1Hz，1H)，2.59(d，J＝8.8Hz，1H)，2.39(ddd，J＝12.8，7.1，5.5Hz，1H)，2.29(ddd，J＝13.0，7.9，6.2Hz，1H)。
(2)化合物3的合成
在氮气保护下，将甲基三苯基溴化膦(10.4g，29.1mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(12.0mL，2.0M)，-78℃下搅拌反应2h，缓慢滴加化合物2(4g，14.6mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)，继续反应1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用饱和氯化钠(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物3(3.7g，92％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ8.05-7.99(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.70-5.60(m，1H)，5.25(dt，J＝11.4，2.0Hz，1H)，5.22-5.14(m，2H)，4.94-4.86(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.36(ddd，J＝13.0，6.9，5.4Hz，1H)，2.23(ddd，J＝13.0，7.7，6.2Hz，1H)。
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将化合物3(3.0g，11.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，同时加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(1.4g，2.2mmol)的二氯甲烷(10mL)的混合溶液以及(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇(4.2g，33.0mmol)的二氯甲烷(10mL)的混合溶液各1mL，然后每过5min同时加入1mL上述两种混合溶液，在室温下搅拌30min后，减压除去溶剂，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物4(4.0g，93％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ8.08-8.01(m，6H)，7.61-7.54(m，3H)，7.50-7.43(m，6H)，5.76-5.68(m，4H)，5.68-5.61(m，2H)，5.19(dtt，J＝6.1，3.1，0.8Hz，3H)，5.06(tddd，J＝6.7，4.0，1.8，0.9Hz，3H)，3.32(s，3H)，2.83-2.66(m，9H)，2.57(d，J＝8.6Hz，3H)，2.39(ddd，J＝13.0，6.7，5.4Hz，3H)，2.26(ddd，J＝13.0，7.7，6.3Hz，3H)，1.58-1.47(m，6H)，1.46-1.43(m，1H)，1.43-1.38(m，5H)，1.38-1.30(m，12H)，1.26(d，J＝0.9Hz，9H)，0.94-0.86(m，9H)。
(4)化合物5的合成
将化合物4(3.4g，8.8mmol)溶于无水二氯甲烷(35mL)中，在-20℃下缓慢滴加二异丁基氢化铝(26.4mL，1.0M)，滴加完毕后继续反应2h，加入甲醇(5mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入3N盐酸至溶液分层，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5(3.3g，97％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ8.08-8.01(m，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.72(ddq，J＝16.5，2.1，1.0Hz，1H)，5.64(ddt，J＝16.3，6.8，1.6Hz，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，1H)，5.04(tddd，J＝7.7，4.8，1.8，0.8Hz，1H)，4.94(td，J＝7.1，5.9Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，3.31(s，1H)，2.81(tddd，J＝6.9，4.8，2.1，0.9Hz，1H)，2.56-2.47(m，1H)，2.35(ddd，J＝13.0，7.1，5.0Hz，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.94(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，1.60-1.47(m，2H)，1.46-1.25(m，9H)，0.94-0.86(m，3H)。
(5)化合物6的合成
将化合物5(2.8g，7.2mmol)溶于甲醇(24mL)中，在室温下加入碳酸钾(2.0g，14.5mmol)，将反应液置于40-50℃下反应3h，减压除去溶剂，用水和二氯甲烷(3×100mL)萃取，用水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物6(1.9g，94％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.80-5.73(m，3H)，5.73-5.65(m，4H)，5.12(d，J＝5.9Hz，3H)，4.88(td，J＝7.1，5.9Hz，3H)，4.34(dddt，J＝6.2，5.3，2.4，0.7Hz，3H)，4.15(d，J＝6.8Hz，3H)，3.96(dtdd，J＝12.0，7.0，4.2，1.9Hz，3H)，3.32(s，3H)，2.57-2.49(m，3H)，2.45-2.36(m，3H)，2.09(t，J＝7.4Hz，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.96-1.90(m，5H)，1.81(ddd，J＝13.0，8.0，6.3Hz，3H)，1.54(td，J＝9.1，1.3Hz，6H)，1.47-1.30(m，18H)，1.26(d，J＝1.0Hz，9H)，0.94-0.85(m，9H)。
(6)化合物7的合成
在氮气保护下，0℃下将戊酸甲酯三苯基溴化膦(8.8g，19.2mmol)混悬于无水四氢呋喃(60mL)中，将钠氢(60％，0.5g，12.5mmol)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌1h。将化合物6(1.8g，6.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温反应4h。用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到油状化合物。将油状化合物溶于四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化锂水溶液(12.8mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物7(2.1g，91％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.76-5.68(m，2H)，5.50-5.45(m，1H)，5.45-5.39(m，1H)，4.25(d，J＝5.7Hz，1H)，4.14(d，J＝6.7Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.31(s，1H)，2.39-2.30(m，3H)，2.22(tdd，J＝8.1，1.7，0.9Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03(ddq，J＝8.6，7.6，1.0Hz，2H)，1.86(ddd，J＝13.0，7.2，6.5Hz，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.58-1.47(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.38-1.33(m，3H)，1.33-1.25(m，4H)，0.94-0.87(m，3H)。
(7)卡前列素氨丁三醇，I的合成
室温下，向化合物7(2.0g，5.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氨丁三醇(654mg，5.4mmol)，反应2h，减压除去溶剂，加入二氯甲烷重结晶得卡前列素氨丁三醇I(2.4g，91％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：5.59(dd，J＝15.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.11(m，1H)，3.83(m，1H)，3.63(s，6H)，2.37-2.06(m，7H)，1.69-1.57(m，6H)，1.33-1.26(m，6H)，1.27(s，3H)，0.88(t，J＝5.6Hz，3H)。
实施例2
(1)化合物2B的合成
将化合物1B(5.2g，18.2mmol)、2-碘酰基苯甲酸(10.2g，36.4mmol)溶于无水乙腈(60mL)中，将反应液置于80℃下回流反应40min，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物2B(4.9g，95％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ9.49(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，5.12(dddt，J＝5.8，5.0，3.5，0.8Hz，1H)，4.21(tddd，J＝6.6，5.9，1.7，0.8Hz，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.73-2.65(m，2H)，2.62(d，J＝9.3Hz，1H)，2.25(ddd，J＝13.0，6.0，4.9Hz，1H)，2.12(ddd，J＝12.9，6.9，5.8Hz，1H)，0.86(s，6H)，0.04(s，4H).
(2)化合物3B的合成
在氮气保护下，将甲基三苯基溴化膦(10.4g，29.2mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(12.0mL，2.0M)，-78℃下搅拌反应2h，缓慢滴加化合物2B(4.2g，14.6mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)，继续反应1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用饱和氯化钠(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物3B(3.8g，92％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.60(tdt，J＝11.0，6.8，1.6Hz，1H)，5.26(dt，J＝11.4，2.1Hz，1H)，5.18(dt，J＝11.2，1.9Hz，1H)，5.12-5.06(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.69-2.58(m，2H)，2.20(ddd，J＝13.0，5.7，4.9Hz，1H)，2.04(ddd，J＝12.9，6.6，5.8Hz，1H)，0.86(s，6H)，0.03(s，4H).
(3)化合物4B的合成
在氮气保护下，将化合物3B(3.1g，11.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，同时加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(1.4g，2.2mmol)、二氯甲烷(10mL)的混合溶液以及(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇(4.2g，33.0mmol)、二氯甲烷(10mL)的混合溶液各1mL，然后每过5min同时加入1mL上述两种混合溶液，在室温下搅拌30min后，减压除去溶剂，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物4B(4.0g，91％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.75(ddq，J＝16.5，1.9，0.9Hz，1H)，5.63(ddt，J＝16.3，6.2，1.7Hz，1H)，5.26-5.19(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.31(s，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.69(d，J＝7.9Hz，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.23(ddd，J＝13.0，5.7，4.9Hz，1H)，2.09(ddd，J＝13.0，6.4，5.7Hz，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.46-1.34(m，2H)，1.38-1.28(m，4H)，1.27(d，J＝0.9Hz，3H)，0.94-0.85(m，3H)，0.86(s，7H)，0.03(s，4H)。
(4)化合物5B的合成
将化合物4B(3.5g，8.8mmol)溶于无水二氯甲烷(35mL)中，在-20℃下缓慢滴加二异丁基氢化铝(26.4mL，1.0M)，滴加完毕后继续反应2h，加入甲醇(5mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入3N盐酸至溶液分层，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5B(3.4g，96％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.75(ddq，J＝16.5，2.0，1.0Hz，1H)，5.61(ddt，J＝16.3，6.4，1.6Hz，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，1H)，4.94(td，J＝7.1，5.9Hz，1H)，4.42(dddd，J＝5.3，4.5，1.9，0.9Hz，1H)，4.01(ddddt，J＝6.8，5.9，4.4，1.7，0.8Hz，1H)，3.31(s，1H)，2.56(tddd，J＝6.6，4.6，1.8，0.8Hz，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.11(dd，J＝7.8，7.0Hz，1H)，2.05(ddd，J＝13.0，5.9，4.6Hz，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.46-1.39(m，1H)，1.43-1.34(m，1H)，1.38-1.28(m，4H)，1.27(d，J＝0.9Hz，3H)，0.93-0.85(m，3H)，0.86(s，7H)，0.03(s，4H)。
(5)化合物6的合成
将化合物5B(2.9g，7.3mmol)溶于THF(24mL)中，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10.8mL，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9(1.9g，90％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.75(ddt，J＝16.8，7.0，1.6Hz，1H)，5.73-5.65(m，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，1H)，4.88(td，J＝7.1，5.9Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.15(d，J＝6.8Hz，1H)，3.96(dtdd，J＝12.0，7.0，4.2，1.9Hz，1H)，3.32(s，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.09(t，J＝7.4Hz，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.81(ddd，J＝13.0，8.0，6.3Hz，1H)，1.54(td，J＝9.1，1.3Hz，2H)，1.47-1.30(m，6H)，1.26(d，J＝1.0Hz，3H)，0.94-0.85(m，3H)。
(6)化合物7的合成
在氮气保护下，0℃下将戊酸甲酯三苯基溴化膦(8.2g，18.0mmol)混悬于无水四氢呋喃(60mL)中，将钠氢(60％，0.5g，12.5mmol)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌1h。将化合物6(1.7g，6.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温反应4h。用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到油状化合物。将油状化合物溶于四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化锂水溶液(12.8mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物7(2.0g，91％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.76-5.68(m，2H)，5.50-5.45(m，1H)，5.45-5.39(m，1H)，4.25(d，J＝5.7Hz，1H)，4.14(d，J＝6.7Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.31(s，1H)，2.39-2.30(m，3H)，2.22(tdd，J＝8.1，1.7，0.9Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03(ddq，J＝8.6，7.6，1.0Hz，2H)，1.86(ddd，J＝13.0，7.2，6.5Hz，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.58-1.47(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.38-1.33(m，3H)，1.33-1.25(m，4H)，0.94-0.87(m，3H)。
(7)化合物卡前列素氨丁三醇，I的合成
室温下，向化合物7(1.8g，4.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氨丁三醇(0.6g，4.9mmol)，反应2h，减压除去溶剂，加入二氯甲烷重结晶得化合物卡前列素氨丁三醇，I(2.2g，92％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ5.59(dd，J＝15.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.11(m，1H)，3.83(m，1H)，3.63(s，6H)，2.37-2.06(m，7H)，1.69-1.57(m，6H)，1.33-1.26(m，6H)，1.27(s，3H)，0.88(t，J＝5.6Hz，3H)。
实施例3
(1)化合物2C的合成
将化合物1C(4.7g，18.3mmol)、2-碘酰基苯甲酸(10.2g，36.4mmol)溶于无水乙腈(60mL)中，将反应液置于80℃下回流反应40min，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物2C(4.3g，92％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ9.52(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.83(t，J＝6.7Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.72(ddd，J＝9.7，7.9，5.4Hz，2H)，2.96-2.80(m，2H)，2.70(d，J＝8.2Hz，1H)，2.60(d，J＝9.0Hz，1H)，2.34(ddd，J＝12.9，7.0，5.7Hz，1H)，2.21(ddd，J＝13.0，7.8，6.5Hz，1H)，1.89-1.54(m，7H)。
(2)化合物3C的合成
在氮气保护下，将甲基三苯基溴化膦(10.4g，29.2mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(12.0mL，2.0M)，-78℃下搅拌反应2h，缓慢滴加化合物2C(3.7g，14.6mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)，继续反应1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用饱和氯化钠(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物3C(3.4g，91％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.63(tdt，J＝16.7，7.6，1.6Hz，1H)，5.25(dt，J＝16.9，2.1Hz，1H)，5.21-5.13(m，2H)，4.82(t，J＝6.7Hz，1H)，3.99(dddd，J＝7.7，6.8，5.9，1.7Hz，1H)，3.72(ddd，J＝10.4，8.0，5.4Hz，2H)，2.92(ddddd，J＝9.7，7.9，5.9，2.0，1.1Hz，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.62(s，1H)，2.29(ddd，J＝12.6，6.8，5.7Hz，1H)，2.16(ddd，J＝12.8，7.5，6.4Hz，1H)，1.89-1.54(m，7H)。
(3)化合物4C的合成
在氮气保护下，将化合物3C(2.8g，11.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，同时加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(1.4g，2.2mmol)、二氯甲烷(10mL)的混合溶液以及(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇(4.2g，33.0mmol)、二氯甲烷(10mL)的混合溶液各1mL，然后每过5min同时加入1mL上述两种混合溶液，在室温下搅拌30min后，减压除去溶剂，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物4C(3.6g，90％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.72(ddq，J＝16.5，1.8，0.9Hz，1H)，5.64(ddt，J＝16.5，7.0，1.7Hz，1H)，5.29-5.22(m，1H)，4.83(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(ddddd，J＝7.4，6.7，5.0，1.7，0.8Hz，1H)，3.70(ddd，J＝8.1，6.0，5.4Hz，2H)，3.32(s，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.58(d，J＝8.7Hz，1H)，2.34(ddd，J＝13.0，6.6，5.7Hz，1H)，2.19(ddd，J＝13.0，7.5，6.6Hz，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.81-1.66(m，3H)，1.66-1.47(m，4H)，1.46-1.25(m，8H)，0.94-0.87(m，3H)。
(4)化合物5C的合成
将化合物4C(3.2g，8.7mmol)溶于无水二氯甲烷(35mL)中，在-20℃下缓慢滴加二异丁基氢化铝(26.4mL，1.0M)，滴加完毕后继续反应2h，加入甲醇(5mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入3N盐酸至溶液分层，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5C(3.1g，97％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.72(ddq，J＝16.3，1.8，0.9Hz，1H)，5.63(ddt，J＝16.5，7.3，1.7Hz，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，1H)，4.94(td，J＝7.0，5.9Hz，1H)，4.81(t，J＝6.7Hz，1H)，4.43(tdt，J＝5.4，1.9，0.8Hz，1H)，4.04(ddddd，J＝7.7，7.0，4.2，1.9，1.0Hz，1H)，3.71(ddd，J＝10.0，8.0，5.4Hz，2H)，3.32(s，1H)，2.73(tddd，J＝7.0，4.2，1.9，0.7Hz，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.16(ddd，J＝13.0，6.9，5.2Hz，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.80-1.66(m，3H)，1.66-1.47(m，4H)，1.46-1.25(m，8H)，0.94-0.87(m，3H)。
(5)化合物6的合成
化合物5C(2.7g，7.3mmol)溶于10毫升甲醇中，加入对甲基苯磺酸(1.86g，10.8mmol)，将体系放置到40℃下反应搅拌1h。旋干除去溶剂，乙酸乙酯稀释，水、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物柱层析得化合物6(1.9g，90％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.75(ddt，J＝16.8，7.0，1.6Hz，1H)，5.73-5.65(m，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，1H)，4.88(td，J＝7.1，5.9Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.15(d，J＝6.8Hz，1H)，3.96(dtdd，J＝12.0，7.0，4.2，1.9Hz，1H)，3.32(s，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.09(t，J＝7.4Hz，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.81(ddd，J＝13.0，8.0，6.3Hz，1H)，1.54(td，J＝9.1，1.3Hz，2H)，1.47-1.30(m，6H)，1.26(d，J＝1.0Hz，3H)，0.94-0.85(m，3H)。
(6)化合物7的合成
在氮气保护下，0℃下将戊酸甲酯三苯基溴化膦(8.8g，19.2mmol)混悬于无水四氢呋喃(60mL)中，将钠氢(60％，0.5g，12.5mmol)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌1h。将化合物6(1.8g，6.4mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温反应4h。用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到油状化合物。将油状化合物溶于四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化锂水溶液(12.8mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物7(2.1g，891％)。
1H NMR(500MHz，Chloroform-d)：δ5.76-5.68(m，2H)，5.50-5.45(m，1H)，5.45-5.39(m，1H)，4.25(d，J＝5.7Hz，1H)，4.14(d，J＝6.7Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.31(s，1H)，2.39-2.30(m，3H)，2.22(tdd，J＝8.1，1.7，0.9Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03(ddq，J＝8.6，7.6，1.0Hz，2H)，1.86(ddd，J＝13.0，7.2，6.5Hz，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.58-1.47(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.38-1.33(m，3H)，1.33-1.25(m，4H)，0.94-0.87(m，3H)。
(7)化合物卡前列素氨丁三醇，I的合成
室温下，向化合物7(2.0g，5.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氨丁三醇(0.7g，5.4mmol)，反应2h，减压除去溶剂，加入二氯甲烷重结晶得化合物卡前列素氨丁三醇，I(2.4g，91％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ5.59(dd，J＝15.6Hz，J＝2.8Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.11(m，1H)，3.83(m，1H)，3.63(s，6H)，2.37-2.06(m，7H)，1.69-1.57(m，6H)，1.33-1.26(m，6H)，1.27(s，3H)，0.88(t，J＝5.6Hz，3H)。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (12)
1.一种卡前列素的制备方法，包括如下步骤：
（1）科里内酯1经过氧化反应形成化合物2，所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；
（2）化合物2通过Wittig反应形成化合物3；
（3）化合物3在过渡金属催化剂的作用下反应形成化合物4；
（4）化合物4发生还原反应生成化合物5；
（5）化合物5在碱或酸的作用下形成化合物6；
（6）化合物6在戊酸甲酯三苯基溴化膦盐和碱的作用下反应形成化合物7，即卡前列素；
所述反应过程如下：
；
其中，步骤（3）所述过渡金属催化剂为第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；
步骤（3）具体为：将化合物3溶于二氯甲烷中，同时加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂的二氯甲烷的混合溶液以及(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇的二氯甲烷的混合溶液各1mL，然后每过5min同时加入1mL上述两种混合溶液，在室温下搅拌30min后，减压除去溶剂，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物4；
所述R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、-C(O)R1-4、-(C1-4烷氧基)-CHR1-5-R1-6或THP；
所述的R1-4为C6-10的取代芳基或非取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基或羟基；所述的R1-5和R1-6独立地为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤（2）所述Wittig反应在Wittig试剂和碱的存在下进行，所述Wittig试剂为甲基三苯基溴化膦、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基碘化膦中的一种或多种；所述碱为六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或多种；
和/或，步骤（4）所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、四氢铝锂中的一种或多种；
和/或，步骤（5）所述碱为氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、四丁基氟化铵中的一种或多种；所述酸为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三乙胺三氢氟酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；
和/或，步骤（6）所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（6）所述化合物6在碱的作用下与戊酸甲酯三苯基溴化膦盐反应后，所得产物与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的任一种碱反应得化合物7。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
步骤（1）中科里内酯1与氧化剂的摩尔比为1:1-5；
和/或，步骤（2）中所述化合物2、Wittig试剂、碱的摩尔比为1:1-5:1-5；
和/或，步骤（3）中化合物3、过渡金属催化剂、（S）-3-甲基1-庚烯-3-醇的摩尔比为1:0.05-0.5:1-10；
和/或，步骤（4）中化合物4与还原剂的摩尔比为1:1-6；
和/或，步骤（5）中化合物5与碱或酸的摩尔比为1:1-3；
和/或，步骤（6）中化合物6、戊酸甲酯三苯基溴化膦、碱与氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾的摩尔比为1:1-5:1-5:1-3。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤（1）中科里内酯1与氧化剂的摩尔比为1:1-2；
和/或，步骤（2）中所述化合物2、Wittig试剂、碱的摩尔比为1:1-3:1-3；
和/或，步骤（3）中化合物3、过渡金属催化剂、（S）-3-甲基1-庚烯-3-醇的摩尔比为1:0.1-0.3:2-5；
和/或，步骤（4）中化合物4与还原剂的摩尔比为1:1-3；
和/或，步骤（6）中化合物6、戊酸甲酯三苯基溴化膦、碱与氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾的摩尔比为1:1-5:1-3:1-3。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤（1）所述氧化反应在回流温度下进行；所述氧化反应的时间为0.5-2h；
和/或，步骤（2）所述Wittig反应的反应温度为-78-0℃；所述Wittig反应的时间为1-5h；
和/或，步骤（4）所述还原反应的温度为-78-25℃；所述还原反应的时间为1-4h；
和/或，步骤（5）所述反应的温度为0-50℃；所述反应的时间为1-5h；
和/或，步骤（6）所述反应的温度为0-40℃；所述反应的时间为1-10h。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤（1）所述氧化反应的时间为0.5-1h；
和/或，步骤（2）所述Wittig反应的反应温度为-78--25℃；所述Wittig反应的时间为2-3h；
和/或，步骤（4）所述还原反应的温度为-20--10℃；所述还原反应的时间为2-3h；
和/或，步骤（5）所述反应的温度为25-50℃；所述反应的时间为1-3h；
和/或，步骤（6）所述反应的温度为0-25℃；所述反应的时间为1-6h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂存在下进行，所述步骤（1）~步骤（6）的溶剂独立选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、N,N'-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
9.一种卡前列素氨丁三醇的制备方法，其特征在于：根据权利要求1-8任一项所述的方法合成卡前列素，卡前列素进一步与氨基丁三醇反应制备卡前列素氨丁三醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述卡前列素与氨基丁三醇的摩尔比为1:1-2；所述反应的温度为0-50℃；所述反应的时间为1-3h。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为20-30℃。
12.一种卡前列素中间体4的制备方法，包括如下步骤：
，
（1）化合物2通过Wittig反应形成化合物3；
（2）化合物3在过渡金属催化剂的作用下反应形成化合物4；
其中，R1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、-C(O)R1-4、-(C1-4烷氧基)-CHR1-5-R1-6或THP；
所述的R1-4为C6-10的取代芳基或非取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基或羟基；所述的R1-5和R1-6独立地为氢或甲基；
其中，步骤（2）所述过渡金属催化剂为第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；
步骤（2）具体为：将化合物3溶于二氯甲烷中，同时加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂的二氯甲烷的混合溶液以及(S)-3-甲基1-庚烯-3-醇的二氯甲烷的混合溶液各1mL，然后每过5min同时加入1mL上述两种混合溶液，在室温下搅拌30min后，减压除去溶剂，硅胶过滤，浓缩，柱层析得到化合物4。
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