JP2836860B2 - シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は新規な有機化合物およびその製造方法に関す
る。詳しくは、本発明は、高次銅錯体をキラルのシクロ
ペンテンとカツプリングさせることによつて合成される
式Ｉの新規化合物に関する。このカツプリング反応で得
られる生成物は、光学活性を示すある種のプロスタグラ
ンジンの製造に有用である。
る。詳しくは、本発明は、高次銅錯体をキラルのシクロ
ペンテンとカツプリングさせることによつて合成される
式Ｉの新規化合物に関する。このカツプリング反応で得
られる生成物は、光学活性を示すある種のプロスタグラ
ンジンの製造に有用である。
従来技術 高次銅錯体に関する技術状態は、Sythesis，＃4,325
頁（1987）に要約されていて、式RtRCu（CN）Li2,RtCu
（２−チエニル）CNLi2,およびRtRCu（SCN）Li2で示さ
れる高次銅錯体、およびその利用が開示されている。Rt
は、以後の錯体との反応で炭素−炭素結合を形成して有
機化合物に転移する基を表す。JACS ,94:7210（1972）にはリチウム−銅−ビニル錯体が
記載されている。Prosta−glandin Synthesis,Academic
Press,1977,第７章には、有機金属誘導体のα−置換シ
クロペンテノンへの結合付加を含めて、プロスタグラン
ジンの合成が一般的に記載されている。
頁（1987）に要約されていて、式RtRCu（CN）Li2,RtCu
（２−チエニル）CNLi2,およびRtRCu（SCN）Li2で示さ
れる高次銅錯体、およびその利用が開示されている。Rt
は、以後の錯体との反応で炭素−炭素結合を形成して有
機化合物に転移する基を表す。JACS ,94:7210（1972）にはリチウム−銅−ビニル錯体が
記載されている。Prosta−glandin Synthesis,Academic
Press,1977,第７章には、有機金属誘導体のα−置換シ
クロペンテノンへの結合付加を含めて、プロスタグラン
ジンの合成が一般的に記載されている。
発明の要約 本発明の目的は、光学活性なプロスタグランジン類の
製造において出発試薬として有用な、新規な式Ｉの有機
化合物を提供することにある。さらに詳しくは、本発明
の目的は、ある種のプロスタグランジン類の合成に使用
すると所望のプロスタグランジンが高純度の光学活性体
の形で得られるキラルのシクロペンテンヘプテン酸誘導
体を提供することにある。
製造において出発試薬として有用な、新規な式Ｉの有機
化合物を提供することにある。さらに詳しくは、本発明
の目的は、ある種のプロスタグランジン類の合成に使用
すると所望のプロスタグランジンが高純度の光学活性体
の形で得られるキラルのシクロペンテンヘプテン酸誘導
体を提供することにある。
本発明の他の目的は、光学活性なプロスタグランジン
類の合成に有用なキラルのシクロペンテンヘプテン酸誘
導体および他のキラルのシクロペンテン誘導体の新規な
製造方法を提供することにある。
類の合成に有用なキラルのシクロペンテンヘプテン酸誘
導体および他のキラルのシクロペンテン誘導体の新規な
製造方法を提供することにある。
したがつて、本発明はその広い態様においては、式 〔式中、R1は水素、−COCH3、−COCF3、−CO−フエニル
またはヒドロキシル保護基たとえばテトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルもしくはトリ−低級アルキル
シリルであり、R2は−CH2OR1、−COOH、−COOR、−CH
O、−CH2−OSi（R12）３、 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R8はそれぞれ独立に
低級アルキルであり、R12は独立に低級アルキルまたは
アリールである）であり、Ｙはエチレン、シス−ピニレ
ン、トランス−ビニレンまたはアセチレンである〕で示
される化合物を意図するものである。
またはヒドロキシル保護基たとえばテトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルもしくはトリ−低級アルキル
シリルであり、R2は−CH2OR1、−COOH、−COOR、−CH
O、−CH2−OSi（R12）３、 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R8はそれぞれ独立に
低級アルキルであり、R12は独立に低級アルキルまたは
アリールである）であり、Ｙはエチレン、シス−ピニレ
ン、トランス−ビニレンまたはアセチレンである〕で示
される化合物を意図するものである。
本発明の他の態様は、式 で示される化合物を製造するにあたり、式 〔式中、（ａ）Ｘは−CN、−SCN、−OSO2、−CF3または
−Ｓ−フエニルであり、（ｂ）R3はチエニルであり、
（ｃ）R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子１〜８個を有
するアルキレン、炭素原子２〜８個を有するアルケニレ
ンまたは炭素原子２〜８個を有するアルキニレンであ
り、R9は であつて、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニル
エーテルまたは−Si（R12）３であり、R11はアルキル、
アルキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立
にアルキルまたはアリールである）を表す〕で示される
高次銅錯体を、式 〔式中、R5およびR6は独立にそれぞれキラル炭素に結合
した−OHまたは−OCOR7（式中、R7は−CH3、−Ｃ（C
H3）３、−フエニルまたは−CF3である）である〕で示
されるキラルシクロペンテンと接触反応させて、R5また
はR6のいずれかを銅錯体上のR4によつて置換させて式II
の化合物を生成させる方法である。
−Ｓ−フエニルであり、（ｂ）R3はチエニルであり、
（ｃ）R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子１〜８個を有
するアルキレン、炭素原子２〜８個を有するアルケニレ
ンまたは炭素原子２〜８個を有するアルキニレンであ
り、R9は であつて、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニル
エーテルまたは−Si（R12）３であり、R11はアルキル、
アルキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立
にアルキルまたはアリールである）を表す〕で示される
高次銅錯体を、式 〔式中、R5およびR6は独立にそれぞれキラル炭素に結合
した−OHまたは−OCOR7（式中、R7は−CH3、−Ｃ（C
H3）３、−フエニルまたは−CF3である）である〕で示
されるキラルシクロペンテンと接触反応させて、R5また
はR6のいずれかを銅錯体上のR4によつて置換させて式II
の化合物を生成させる方法である。
これらのおよび他の目的および態様は、以下のさらに
詳細な本発明の説明から明瞭になろう。
詳細な本発明の説明から明瞭になろう。
発明の詳細な説明 本発明に包含させる新規化合物は、光学活性プロスタ
グランジンの合成における有用な出発試薬を提供する。
これらの新規化合物は、以下の一般式で表すことができ
る。
グランジンの合成における有用な出発試薬を提供する。
これらの新規化合物は、以下の一般式で表すことができ
る。
式中、R1は水素、−COCH3、−COCF3、−CO−フエニ
ル、またはヒドロキシル保護基たとえばテトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニルもしくはトリ−低級アル
キルシリルであり、 R2は−CH2OR1、−COOH、−COOR、−CHO、−CH2−OSi
（R12）３、 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R8はそれぞれ独立に
低級アルキルである）であり、 Ｙは、−CH2CH2−（エチレン）、 −Ｃ≡Ｃ−（アセチレン）である。
ル、またはヒドロキシル保護基たとえばテトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニルもしくはトリ−低級アル
キルシリルであり、 R2は−CH2OR1、−COOH、−COOR、−CHO、−CH2−OSi
（R12）３、 （式中、Ｒは低級アルキルであり、R8はそれぞれ独立に
低級アルキルである）であり、 Ｙは、−CH2CH2−（エチレン）、 −Ｃ≡Ｃ−（アセチレン）である。
本明細書において用いられる「低級アルキル」の語
は、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状の炭
化水素基を意味する。
は、炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分岐状の炭
化水素基を意味する。
本明細書において用いられる「アルケニル」の語は、
少なくとも１個の二重結合と、炭素原子２〜８個を有す
る非分岐、非環式炭化水素基を意味する。
少なくとも１個の二重結合と、炭素原子２〜８個を有す
る非分岐、非環式炭化水素基を意味する。
本明細書において用いられる「アルキニル」の語は、
少なくとも１個の三重結合と、炭素原子２〜８個を有す
る非分岐、非環式炭化水素基を意味する。
少なくとも１個の三重結合と、炭素原子２〜８個を有す
る非分岐、非環式炭化水素基を意味する。
「チエニル」または「Th」は式 で示される基を意味する。
「アリール」の語はフエニルまたはベンジルを意味す
る。
る。
式Ｉから明らかなように、本発明の化合物は、シクロ
ペンテンヘプタン酸、シクロペンテンヘプテン酸または
シクロペンテンヘプチン酸の誘導体ということができ
る。
ペンテンヘプタン酸、シクロペンテンヘプテン酸または
シクロペンテンヘプチン酸の誘導体ということができ
る。
本発明の化合物は、式Ｖ （式中、R1およびR2は式Ｉの場合と同様に定義される）
のシクロペンテンヘプテン酸誘導体であることが好まし
い。
のシクロペンテンヘプテン酸誘導体であることが好まし
い。
式ＩおよびＶに包含される本発明の代表的化合物とし
ては、以下の化合物を挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
ては、以下の化合物を挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。
本発明の化合物の重要な特徴は、これらの化合物がキ
ラルであつて、定義により光学活性なことである。これ
らの化合物をプロスタグランジンの合成における出発原
料として用いると、本発明の化合物のキラリテイーは最
終生成物に移され、高収率で光学活性なプロスタグラン
ジンが得られる。本化合物を出発試薬として用いると、
各種プロスタグランジンの単一のキラルの異性体を、光
学純度90％以上で得ることが可能である。本発明のシク
ロペンテンヘプテン酸誘導体に出発するプロスタグラン
ジンの製造について以下に説明する。
ラルであつて、定義により光学活性なことである。これ
らの化合物をプロスタグランジンの合成における出発原
料として用いると、本発明の化合物のキラリテイーは最
終生成物に移され、高収率で光学活性なプロスタグラン
ジンが得られる。本化合物を出発試薬として用いると、
各種プロスタグランジンの単一のキラルの異性体を、光
学純度90％以上で得ることが可能である。本発明のシク
ロペンテンヘプテン酸誘導体に出発するプロスタグラン
ジンの製造について以下に説明する。
本発明のシクロペンテンヘプテン酸誘導体か形成され
たならば、これはよく知られた方法を用いて相当するシ
クロペンテノンヘプテン酸に変換することができる。シ
クロペンテンヘプテン酸誘導体のシクロペンテノンヘプ
テン酸誘導体への変換の好ましい方法は、本明細書の例
13に記述する。これは、誘導されたシクロペンタン環上
のヒドロキシル基を、非極性溶媒たとえばジクロロメタ
ン中、酸化剤（すなわちシユウ酸クロリド）と活性化ジ
メチルスホルホキシドにより、低温好ましくは約−78℃
で酸化し、ついで三級アミン塩基で処理するものである
（Swern酸化）。得られたシクロペンテノン化合物をつ
いで、式 R3−CH＝CH−Sn（R2）３ VI （式中、R3−CH＝CH−は天然または合成プロスタグラン
ジンのω鎖であり、その側鎖にヒドロキシ基があれば、
トリ−低級アルキルシリル、テトラヒドロピラニルまた
はテトラヒドロフラニル基で保護されていることが好ま
しい）で示されるビニル錫化合物と反応させることがで
きる。式VIにおいて、R2はそれぞれ独立に低級アルキル
である。R3は１〜10個の炭素原子を含有し、ビニルまた
はアルキル不飽和結合をもつていてもよい。また、R
3は、シクロアルキル部分が３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル残基を含有していてもよい。さらに、
R3はヒドロキシ、トリ−低級アルキルシリルオキシ、テ
トラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキ
シ、フルオロまたはフエノキシで置換されていてもよ
い。またさらに、R3はこれらの置換基を光学活性型とし
て有するものであつてもよい。これらのビニル錫化合物
はよく知られた方法で製造される。この操作は一般に、
以下の操作を含むものである。
たならば、これはよく知られた方法を用いて相当するシ
クロペンテノンヘプテン酸に変換することができる。シ
クロペンテンヘプテン酸誘導体のシクロペンテノンヘプ
テン酸誘導体への変換の好ましい方法は、本明細書の例
13に記述する。これは、誘導されたシクロペンタン環上
のヒドロキシル基を、非極性溶媒たとえばジクロロメタ
ン中、酸化剤（すなわちシユウ酸クロリド）と活性化ジ
メチルスホルホキシドにより、低温好ましくは約−78℃
で酸化し、ついで三級アミン塩基で処理するものである
（Swern酸化）。得られたシクロペンテノン化合物をつ
いで、式 R3−CH＝CH−Sn（R2）３ VI （式中、R3−CH＝CH−は天然または合成プロスタグラン
ジンのω鎖であり、その側鎖にヒドロキシ基があれば、
トリ−低級アルキルシリル、テトラヒドロピラニルまた
はテトラヒドロフラニル基で保護されていることが好ま
しい）で示されるビニル錫化合物と反応させることがで
きる。式VIにおいて、R2はそれぞれ独立に低級アルキル
である。R3は１〜10個の炭素原子を含有し、ビニルまた
はアルキル不飽和結合をもつていてもよい。また、R
3は、シクロアルキル部分が３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル残基を含有していてもよい。さらに、
R3はヒドロキシ、トリ−低級アルキルシリルオキシ、テ
トラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキ
シ、フルオロまたはフエノキシで置換されていてもよ
い。またさらに、R3はこれらの置換基を光学活性型とし
て有するものであつてもよい。これらのビニル錫化合物
はよく知られた方法で製造される。この操作は一般に、
以下の操作を含むものである。
R3−CH＝CH−Ｈ＋Ｈ−Sn（R2）３→R3−CH＝CH−Sn（R2）３ 米国特許第4,499,296号、4,322,543号、4,578,505号
および4,271,314号にはこのように錫化合物を用いて、
プロスタグランジンのω−側鎖を作成する操作が記載さ
れている。このような錫化合物の例としては、式 （式中、R4は水素または低級アルキルであり、R2は低級
アルキルであり、R5は１〜４個の炭素原子を含有する低
級アルキル、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキルまたは５〜７個の炭素原子を含有するシクロアル
キルアルケニルであり、ｎは０または１である）で示さ
れる化合物がある。
および4,271,314号にはこのように錫化合物を用いて、
プロスタグランジンのω−側鎖を作成する操作が記載さ
れている。このような錫化合物の例としては、式 （式中、R4は水素または低級アルキルであり、R2は低級
アルキルであり、R5は１〜４個の炭素原子を含有する低
級アルキル、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキルまたは５〜７個の炭素原子を含有するシクロアル
キルアルケニルであり、ｎは０または１である）で示さ
れる化合物がある。
本発明の高次銅錯体の生成および医薬的に活性なプロ
スタグランジンの製造に有用な特定のビニル錫化合物と
しては、以下の化合物を挙げることができる。
スタグランジンの製造に有用な特定のビニル錫化合物と
しては、以下の化合物を挙げることができる。
式中、R2は前段で定義したとおりであり、R4はトリ−
低級アルキルシリル、テトラヒドロピラニルまたはテト
ラヒドロフラニルである。
低級アルキルシリル、テトラヒドロピラニルまたはテト
ラヒドロフラニルである。
本発明のシクロペンテンヘプテン酸誘導体から誘導さ
れるシクロペンテノン化合物と上述のビニル錫化合物の
間の反応から得られる生成物はプロスタグランジンであ
る。本発明の化合物に出発して合成できるキラルのプロ
スタグランジンの代表例を第Ｉ表に例示する。この種の
プロスタグランジンを得るのに好ましい反応機構は、以
下の実施例の項に掲げる。
れるシクロペンテノン化合物と上述のビニル錫化合物の
間の反応から得られる生成物はプロスタグランジンであ
る。本発明の化合物に出発して合成できるキラルのプロ
スタグランジンの代表例を第Ｉ表に例示する。この種の
プロスタグランジンを得るのに好ましい反応機構は、以
下の実施例の項に掲げる。
本発明の化合物の好ましい製造方法は、高次銅錯体を
キラルペンテノン前駆体とカツプリングさせるものであ
る。高次銅錯体は、以下の一般式を有する。
キラルペンテノン前駆体とカツプリングさせるものであ
る。高次銅錯体は、以下の一般式を有する。
式中、 （ａ） Ｘは−CN、−SCN、−OSO2CF3またはＳ−フエニ
ルであり、 （ｂ） R3はチエニルであり、 （ｃ） R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子１〜８個を
有するアルキレン、炭素原子２〜８個を有するアルケニ
レンまたは炭素原子２〜８個を有するアルキニレンであ
り、R9は であり、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニルエ
ーテルまたは−Si（R12）３であり、R11はアルキル、ア
ラキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立に
アルキルまたはアリールである）である。
ルであり、 （ｂ） R3はチエニルであり、 （ｃ） R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子１〜８個を
有するアルキレン、炭素原子２〜８個を有するアルケニ
レンまたは炭素原子２〜８個を有するアルキニレンであ
り、R9は であり、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニルエ
ーテルまたは−Si（R12）３であり、R11はアルキル、ア
ラキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立に
アルキルまたはアリールである）である。
高次銅錯体の製造に用いられる好ましい方法は、以下
の実施例の項に示す。
の実施例の項に示す。
高次銅錯体とカツプリングさせて本発明の化合物を生
成させるのはシクロペンテン化合物である。とくに、こ
のシクロペンテンは、シクロペンテノン前駆体である。
シクロペンテノン前駆体とは、標準的化学反応技術によ
つて変換してシクロペンテノン化合物を生成することが
できる任意の化合物を意味する。さらに、シクロペンテ
ンはキラルであつて、少なくとも２個のキラル中心を含
有するものでなければならない。本発明において使用す
るのに適当なシクロペンテンは、以下の一般式で表され
る化合物である。
成させるのはシクロペンテン化合物である。とくに、こ
のシクロペンテンは、シクロペンテノン前駆体である。
シクロペンテノン前駆体とは、標準的化学反応技術によ
つて変換してシクロペンテノン化合物を生成することが
できる任意の化合物を意味する。さらに、シクロペンテ
ンはキラルであつて、少なくとも２個のキラル中心を含
有するものでなければならない。本発明において使用す
るのに適当なシクロペンテンは、以下の一般式で表され
る化合物である。
式中、R5およびR6は独立に−OHまたは−COOR7であつ
てそれぞれキラル中心に結合していて、R5またはR6のい
ずれかが銅錯体上のR4によつて置換される。R7は−C
H3、−Ｃ（CH3）３、フエニルまたは−CF3である。この
シクロペンテンを銅錯体と反応させると、R5またはR6の
いずれかが、式IIIの銅錯体からのR4によつて置換され
る。本発明の実施に有用なシクロペンテン化合物の代表
例には、以下の式 （式中、R13は低級アルキルまたはアリールアルキルで
ある）を有する化合物が包含される。
てそれぞれキラル中心に結合していて、R5またはR6のい
ずれかが銅錯体上のR4によつて置換される。R7は−C
H3、−Ｃ（CH3）３、フエニルまたは−CF3である。この
シクロペンテンを銅錯体と反応させると、R5またはR6の
いずれかが、式IIIの銅錯体からのR4によつて置換され
る。本発明の実施に有用なシクロペンテン化合物の代表
例には、以下の式 （式中、R13は低級アルキルまたはアリールアルキルで
ある）を有する化合物が包含される。
高次銅錯体とシクロペンテンのカツプリングに有利な
反応条件は、温度−50〜25℃である。反応は通常、適当
な溶媒中、たとえばアルキルが炭素原子１〜６個を有す
るアルキルエーテル溶媒または炭素原子４〜６個を有す
るシクロアルキルエーテル溶媒たとえばテトラヒドロフ
ランもしくはテトラヒドロピランのいずれか、あるいは
上述のエーテルと炭素原子５〜８個を有するアルカン溶
媒との混合物中で行われる。本発明の方法と従来方法と
の差は、従来技術では銅錯体とシクロペン化合物とのカ
ツプリングは教示されているが、キラルのシクロペンテ
ン化合物とのカツプリングは教示されていない点であ
る。本発明の方法は、銅錯体をキラルのシクロペンテン
とカツプリングさせるものである。
反応条件は、温度−50〜25℃である。反応は通常、適当
な溶媒中、たとえばアルキルが炭素原子１〜６個を有す
るアルキルエーテル溶媒または炭素原子４〜６個を有す
るシクロアルキルエーテル溶媒たとえばテトラヒドロフ
ランもしくはテトラヒドロピランのいずれか、あるいは
上述のエーテルと炭素原子５〜８個を有するアルカン溶
媒との混合物中で行われる。本発明の方法と従来方法と
の差は、従来技術では銅錯体とシクロペン化合物とのカ
ツプリングは教示されているが、キラルのシクロペンテ
ン化合物とのカツプリングは教示されていない点であ
る。本発明の方法は、銅錯体をキラルのシクロペンテン
とカツプリングさせるものである。
本発明の化合物は、以下の反応式Ｉ〜XIに従つて製造
される。反応式Ｉ〜IIIは、シクロペンテン環に対する
アルキル、アルケニルまたはアルキニル側鎖の合成およ
び結合する。反応式Ｉにおいては、式Ｘ（式中、ｎは２
〜４の整数、好ましくは３である）のアルコール性アセ
チレンの−OH残基を最初に、酸触媒たとえばH2SO4の存
在下ジヒドロピラン（DHP）と反応させて保護し、相当
するテトラヒドロピラニル（THP）化合物XIを生成させ
る。ｎ＋２個の炭素原子を有するTHP保護アセチレン性
化合物XIを順次、非プロトン性溶媒たとえばテトラヒド
ロフラン中強塩基たとえばｎ−ブチルリチウムとの反
応、ついでエチレンオキシドの付加反応に付してｎ＋４
個の炭素原子を有するアルコールXIIに変換する。エチ
レンオキシドの付加により、得られたアルコールXIIは
出発原料のアセチレン性化合物XIより炭素原子が２個長
い。得られたアセチレン性アルコールXIIは、トリフエ
ニルホスフイン（Ｐ（Ph）３）の存在下四臭化炭素（CB
r4）との反応により、相当するアセチレン性ブロミドXI
IIに変換することができる。別法として、XIIを最初
に、Ni3B2上部分水素化によりシスビニルアルコールXIV
に還元してもよいし、また完全水素化によりアルキルア
ルコールXVに変換してもよい。アルコールXIVまたはXV
は、トリフエニルホスフインの存在下に四臭化炭素（CB
r4）と反応させて、それぞれ相当するブロミドXVIまた
はXVIIに変換される。
される。反応式Ｉ〜IIIは、シクロペンテン環に対する
アルキル、アルケニルまたはアルキニル側鎖の合成およ
び結合する。反応式Ｉにおいては、式Ｘ（式中、ｎは２
〜４の整数、好ましくは３である）のアルコール性アセ
チレンの−OH残基を最初に、酸触媒たとえばH2SO4の存
在下ジヒドロピラン（DHP）と反応させて保護し、相当
するテトラヒドロピラニル（THP）化合物XIを生成させ
る。ｎ＋２個の炭素原子を有するTHP保護アセチレン性
化合物XIを順次、非プロトン性溶媒たとえばテトラヒド
ロフラン中強塩基たとえばｎ−ブチルリチウムとの反
応、ついでエチレンオキシドの付加反応に付してｎ＋４
個の炭素原子を有するアルコールXIIに変換する。エチ
レンオキシドの付加により、得られたアルコールXIIは
出発原料のアセチレン性化合物XIより炭素原子が２個長
い。得られたアセチレン性アルコールXIIは、トリフエ
ニルホスフイン（Ｐ（Ph）３）の存在下四臭化炭素（CB
r4）との反応により、相当するアセチレン性ブロミドXI
IIに変換することができる。別法として、XIIを最初
に、Ni3B2上部分水素化によりシスビニルアルコールXIV
に還元してもよいし、また完全水素化によりアルキルア
ルコールXVに変換してもよい。アルコールXIVまたはXV
は、トリフエニルホスフインの存在下に四臭化炭素（CB
r4）と反応させて、それぞれ相当するブロミドXVIまた
はXVIIに変換される。
反応式IIにおいては、XIII、XVIおよびXVIIにそれぞ
れ相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルブロ
モ化合物を、それぞれ相当するアルキニル、アルケニル
およびアルキル高次銅化合物に変換する。変換は、XII
I、XVIまたはXVIIを非プロトン性溶媒たとえばテトラヒ
ドロフラン（THF）中強塩基好ましくはナフチルリチウ
ムの反応させ、ついでTHF中Lipshutzらの方法（Tetrahe
dron Lett.,28:945,1987）に従つて新たに調製したリチ
ウムチエニル銅（Ｉ）シアニドの冷溶液を添加する一連
の反応によつて達成される。
れ相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルブロ
モ化合物を、それぞれ相当するアルキニル、アルケニル
およびアルキル高次銅化合物に変換する。変換は、XII
I、XVIまたはXVIIを非プロトン性溶媒たとえばテトラヒ
ドロフラン（THF）中強塩基好ましくはナフチルリチウ
ムの反応させ、ついでTHF中Lipshutzらの方法（Tetrahe
dron Lett.,28:945,1987）に従つて新たに調製したリチ
ウムチエニル銅（Ｉ）シアニドの冷溶液を添加する一連
の反応によつて達成される。
反応式IIIにおいては、それぞれアルキニル、アルケ
ニルおよびアルキル側鎖を有する高次銅化合物XVIII、X
IXおよびXXを、非プロトン性溶媒好ましくはテトラヒド
ロフラン中、低温たとえば−30℃において、シス−４シ
クロペンテン−1R,3−ジオール１−アセテートXXV（Dea
rdorfら:Tetrahedron Lett.,26:5615,1985および27:125
5,1986の方法に従つて調製した）と反応させ、本発明の
相当するアルキニルXXI、アルケニルXXIIおよびアルキ
ルXXIII化合物を生成させる。
ニルおよびアルキル側鎖を有する高次銅化合物XVIII、X
IXおよびXXを、非プロトン性溶媒好ましくはテトラヒド
ロフラン中、低温たとえば−30℃において、シス−４シ
クロペンテン−1R,3−ジオール１−アセテートXXV（Dea
rdorfら:Tetrahedron Lett.,26:5615,1985および27:125
5,1986の方法に従つて調製した）と反応させ、本発明の
相当するアルキニルXXI、アルケニルXXIIおよびアルキ
ルXXIII化合物を生成させる。
反応式IVにおいては、それぞれXXI、XXIIおよびXXIII
に相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルシク
ロペンテニルアルコールを、それぞれXXIV、XXVおよびX
XVIに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル
シクロペンテニルアセテートに変換する。変換は、非極
性溶媒たとえばメチレンクロリド中アルコールの溶液
に、無水酢酸、トリエチルアミンおよび触媒量の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンを添加することによ
つて達成される。
に相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルシク
ロペンテニルアルコールを、それぞれXXIV、XXVおよびX
XVIに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル
シクロペンテニルアセテートに変換する。変換は、非極
性溶媒たとえばメチレンクロリド中アルコールの溶液
に、無水酢酸、トリエチルアミンおよび触媒量の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンを添加することによ
つて達成される。
反応式Ｖにおいては、それぞれXXIV、XXVおよびXXVI
に相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルシク
ロペンテニルアセテートからテトラヒドロピラニル（TH
P）保護基を除去して、アルコール性化合物XXVII、XXVI
IIおよびXXIXを得る。THP保護アルコールの脱保護は、
プロトン性溶媒たとえばイソプロパノール中、触媒量の
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを用いて行われ
る。
に相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキルシク
ロペンテニルアセテートからテトラヒドロピラニル（TH
P）保護基を除去して、アルコール性化合物XXVII、XXVI
IIおよびXXIXを得る。THP保護アルコールの脱保護は、
プロトン性溶媒たとえばイソプロパノール中、触媒量の
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを用いて行われ
る。
反応式VIにおいては、それぞれXXVII、XXVIIIおよびX
XIXに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル
アルコールをアセトン中ジヨーンズ試薬で酸化して、そ
れぞれXXX、XXXIおよびXXXIIに相当するアルキニル、ア
ルケニルおよびアルキルシクロペンテニル酸を得る。
XIXに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル
アルコールをアセトン中ジヨーンズ試薬で酸化して、そ
れぞれXXX、XXXIおよびXXXIIに相当するアルキニル、ア
ルケニルおよびアルキルシクロペンテニル酸を得る。
反応式VIIにおいては、それぞれXXX、XXXIおよびXXXI
Iに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル酸
を、３工程反応で、相当する2,2,2−ビシクロオルトエ
ステルXXXIII、XXXIVおよびXXXVとして保護する。2,2,2
−ビシクロオルトエステルは、まず、酸を溶媒たとえば
ベンゼン中チオニルクロリドを用いて相当する酸クロリ
ドに変換することによつて製造される。次に、得られた
酸クロリドを３−オキセタンメタノールと反応させ、つ
いでメチレンクロリドのような溶媒中、ルイス酸触媒た
とえば塩化アルミニウムによつて転位させる。
Iに相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル酸
を、３工程反応で、相当する2,2,2−ビシクロオルトエ
ステルXXXIII、XXXIVおよびXXXVとして保護する。2,2,2
−ビシクロオルトエステルは、まず、酸を溶媒たとえば
ベンゼン中チオニルクロリドを用いて相当する酸クロリ
ドに変換することによつて製造される。次に、得られた
酸クロリドを３−オキセタンメタノールと反応させ、つ
いでメチレンクロリドのような溶媒中、ルイス酸触媒た
とえば塩化アルミニウムによつて転位させる。
反応式VIIIにおいては、XXVII、XXVIIIおよびXXIXに
相当するアルコール化合物を、それぞれ相当するトリア
ルキルシリル保護アルコールXXXVI、XXXVIIおよびXXXVI
IIに変換する。このアルコール化合物の保護は、適当な
アルコールをジメチルホリムアミドのような極性溶媒
中、トリアルキルシリルクロリドおよび塩基たとえばイ
ミダゾールと反応させることによつて行われる。トリア
ルキルシリルにおいて用いられる「アルキル」は炭素原
子１〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキルを意味
する。反応式VIIIにおいて、トリアルキルシリルクロリ
ドはジメチルｔ−ブチルシリルクロリドすなわち（C
H3）2t−C4H9SiCl（以下Me2t−BuSiCl）である。
相当するアルコール化合物を、それぞれ相当するトリア
ルキルシリル保護アルコールXXXVI、XXXVIIおよびXXXVI
IIに変換する。このアルコール化合物の保護は、適当な
アルコールをジメチルホリムアミドのような極性溶媒
中、トリアルキルシリルクロリドおよび塩基たとえばイ
ミダゾールと反応させることによつて行われる。トリア
ルキルシリルにおいて用いられる「アルキル」は炭素原
子１〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキルを意味
する。反応式VIIIにおいて、トリアルキルシリルクロリ
ドはジメチルｔ−ブチルシリルクロリドすなわち（C
H3）2t−C4H9SiCl（以下Me2t−BuSiCl）である。
反応式IXにおいては、それぞれXXVII、XXVIIIおよびX
XIXに相当するアルコール性アルキニル、アルケニルお
よびアルキル化合物は、メチレンクロリドのような極性
溶媒中Sarett試薬（CrO3−（C5H5N）２）を用いて、そ
れぞれXXXIX、XLおよびXLIに相当する相当のアルキニ
ル、アルケニルおよびアルキルアルデヒドに酸化する。
XIXに相当するアルコール性アルキニル、アルケニルお
よびアルキル化合物は、メチレンクロリドのような極性
溶媒中Sarett試薬（CrO3−（C5H5N）２）を用いて、そ
れぞれXXXIX、XLおよびXLIに相当する相当のアルキニ
ル、アルケニルおよびアルキルアルデヒドに酸化する。
反応式Ｘにおいては、それぞれXXXIX、XLおよびXLIに
相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル化合物
のアルデヒド残基を1,3−ジオキソランとして保護す
る。この保護は、各アルデヒドを酸触媒たとえばH2SO4
の存在下にエチレングルコールとともに撹拌することに
よつて行われ、それぞれ、XLII、XLIIIおよびXLIXに相
当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル化合物が
生成する。
相当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル化合物
のアルデヒド残基を1,3−ジオキソランとして保護す
る。この保護は、各アルデヒドを酸触媒たとえばH2SO4
の存在下にエチレングルコールとともに撹拌することに
よつて行われ、それぞれ、XLII、XLIIIおよびXLIXに相
当するアルキニル、アルケニルおよびアルキル化合物が
生成する。
別法として、反応式XIにおいては、それぞれXXXIX、X
LおよびXLIに相当するアルキニル、アルケニルおよびア
ルキルアルデヒド化合物を酸触媒たとえばH2SO4の存在
下にメタノールと撹拌することによつて、それぞれXL
V、XLVIおよびXLVIIに相当するアルキニル、アルケニル
およびアルキルアセタール化合物として保護される。
LおよびXLIに相当するアルキニル、アルケニルおよびア
ルキルアルデヒド化合物を酸触媒たとえばH2SO4の存在
下にメタノールと撹拌することによつて、それぞれXL
V、XLVIおよびXLVIIに相当するアルキニル、アルケニル
およびアルキルアセタール化合物として保護される。
好ましい態様の説明 以下の例は、本発明の化合物の製造方法についてさら
に詳細に例示するものである。しかしながら、以下に開
示される発明は、本発明の精神または範囲を定義するも
のでも、限定するものでもない。これらの化合物を製造
するためには、以下の製造操作の条件および処理に既知
の変法を採用できることは、本技術分野の熟練者には容
易に理解できるものである。とくに指示のない限り、温
度はすべて摂氏で示し、カツコ内の数字は以下の反応式
中に示した数字に相当する。Ｒはテトラヒドロピラニル
をThはチエニルを意味する。
に詳細に例示するものである。しかしながら、以下に開
示される発明は、本発明の精神または範囲を定義するも
のでも、限定するものでもない。これらの化合物を製造
するためには、以下の製造操作の条件および処理に既知
の変法を採用できることは、本技術分野の熟練者には容
易に理解できるものである。とくに指示のない限り、温
度はすべて摂氏で示し、カツコ内の数字は以下の反応式
中に示した数字に相当する。Ｒはテトラヒドロピラニル
をThはチエニルを意味する。
例 １ ７−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−３−ヘプチン−１−オール（２）の製造 テトラヒドロ−２−（４−ペンチニルオキシ）−2H−
ピラン（１）（16.8g、0.10モル）とテトラメチルエチ
レンジアミン（45.2ml、0.30モル、窒素気流下CaH2から
蒸留）を無水テトラヒドロフラン（100ml、窒素気流下
ナトリウム／ベンゾフエノンから蒸留）に溶解し、この
溶液を冷却し（−20℃）、シリンジを介してｎ−ブチル
リチウム（41.0ml、0.101モル、ヘキサン中2.44N）を加
えた。混合物を30分を要して０℃に加温し、０℃で１時
間撹拌したのち、カニユーレを介してエチレンオキシド
（8.8g、0.20モル、アルゴンを充填した目盛付シリンダ
ー中に新たに凝縮）を加えた。この溶液を０℃で１時間
撹拌し、ついで冷蔵庫（５℃）に３日間保存した。反応
混合物を水（200ml）中に注ぎ、エーテル（１×200ml、
２×50ml）で抽出した。有機層を合し、水（５×50m
l）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
濃縮すると粗製のコハク色の油状物22.80gが得られた。
これをクロマトグラフイーに付すと（酢酸エチル／ヘキ
サン:1/1）、標記化合物12.09g（59％）が得られた。Rf
＝0.32（酢酸エチル／ヘキサン:1/1）、1HPMR（CDC
l3）；δ4.60（t,J＝3Hz,1H）、3.85（m,2H）、3.67
（t,J＝6Hz,2H）、3.50（m,2H）、2.71（bs,1H）、2.40
（m,4H）、2.29（m,2H）、1.78（m,4H）、1.52（m,4
H）;13CNMR（CDCl3）:98.9,81.5,77.1,65.9,62.2,61.3,
30.7,29.0,25.5,23.1,19.5,15.7ppm;IR（CHCl3）:3600,
3460cm-1; 元素分析:C13H20O3として計算値C67.89、H9.50、分析値
C67.96、H9.79 例 ２ ７−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−3Z−ヘプテン−１−オール（３）の製造 窒素で洗浄したパール瓶（500ml）に、撹拌しながら
酢酸ニツケル（H2O）４（2.19g、8.83ミリモル）のメタ
ノール（70ml）溶液を加え、ついでエチレンジアミン
（2.35ml、35.2ミリモル）、H2O（10.0ミリモル）およ
び水素化ホウ素ナトリウム（0.39g、10.2ミリモル）の
メタノール（32ml）溶液を徐々に加えた。25℃で５分間
撹拌したのち、この予め生成させた黒色ホウ化ニツケル
の懸濁液に例１の生成物（18.69g、88.2ミリモル）のメ
タノール（170ml）溶液を加えた。ついでパール瓶反応
器をパール振盪器上に置き、窒素で洗浄したのち、64ps
iで水素と接触させた。反応の進行は水素の吸収によつ
て監視し、水素の吸収が止まつたとき反応を終結させた
（理論量の95％の吸収、約２時間）。反応器を排気し、
窒素で洗浄したから開いた。フラスコの内容物をセライ
トを通して濾過し、ついでメタノール（100ml）で洗浄
した。紫色に着色した濾液を合し、濃縮すると、粘稠な
油状物が得られ、これを水（100ml）と酢酸エチル（200
ml）に分配した。水層を酢酸エチル（２×50ml）で再抽
出した。有機層を合し、水（２×50ml）、飽和食塩水
（50ml）洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すると標記化
合物18.72g（100％）が淡黄色油状物として得られた。R
f＝0.32（酢酸エチル／ヘキサン:1/1）;1HPMR（CDC
l3）：δ5.6〜5.3（m,2H）、4.56（t,J＝4Hz,1H）、3.8
7（m,1H）、3.75（m,1H）、3.61（m,2H）、3.50（m,1
H）、3.40（m,1H）、2.32（broad q,J＝8Hz,2H）、2.18
（broad q,J＝8Hz,2H）、1.9〜1.3（m,6H）;13C NMR（C
DCl3）:132.1,126.1,99.0,66.8,62.5,62.2,30.8,29.6,2
5.5,24.0,19.7ppm;IR（CHCl3）:3600,3440,3000,1030cm
-1;C12H22O3として分子量計算値214.1596,分析値214.15
69 例 ３ ２−〔（７−ブロモ−4Z−ヘプテニル）オキシ〕テトラ
ヒドロ−2H−ピラン（４）の製造 例２の生成物（72.8g、0.34モル）、四臭化炭素（13
4.7g、0.40モル）および乾燥ジクロロメタン（600ml、
五酸化リンからアルゴン気流下に蒸留）の溶液を冷却
（−42℃）、激しく撹拌しながら、トリフエニルホスフ
イン（96.9g、0.37モル）を少量ずつ30分を要して加え
た。温度は添加時には−38℃以下に維持し、ついで反応
混合物を放置して温度を25℃まで上昇させた（約２時
間）。溶媒を濃縮し、生成した粘稠な油状物をヘキサン
（１）と磨砕し、−78℃に１時間冷却し、ついでセラ
イトを通して濾過した。濾塊を冷ヘキサン（200ml）で
洗浄し、有機分を合して濃縮した。油状物を再び上述の
ようにして磨砕し、濃縮すると淡黄色の油状物157.8gが
得られた。これをクロマトグラフイーに付すと（ヘキサ
ン／酢酸エチル:95/5）、標記化合物77.8g（収率83％）
が無色の油状物として得られた。Rf＝0.37（ヘキサン／
酢酸エチル＝93/7）;1HPMR（CDCl3）：δ5.6〜5.3（m,2
H）、4.58（t,1H）、3.9〜3.3（m,4H）、2.62（q,2
H）、2.15（q,2H）、1.9〜1.4（m,H）;13CNMR（CDC
l3）:132.3,126.4,98.9,66.7,62.4,32.5,30.8,30.7,29.
5,25.5,24.1,19.8;IR（CHCl3）:3000,1430,1265cm-1;C
12H21O2Brとして分子量計算値276.0747、分析値276.072
5 例 ４ リチウムアルキルチエニル銅シアニド高次銅錯体の製造 リチウムチエニル銅（Ｉ）シアニドはLipshutzらの方
法（Tetrahedron Lett,28:945,1987）に従つて製造し
た。チオフエン（新たに蒸留、15.96g、15.2ml、0.19モ
ル）のテトラヒドフラン（100ml）溶液を冷却し（−30
℃）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.4M、79.2ml、
0.19モル）をシリンジを介し、温度が−17℃を越えない
ような速度で滴加した。均一な混合物を−25℃で５分間
撹拌し、０℃に30分間加温し、ついで−25℃に再冷却し
た。この溶液を次にカニユーレを介して、銅（Ｉ）シア
ニド（16.91g、0.19モル）の冷（−25℃）テトラヒドロ
フラン（120ml）懸濁液中に激しく撹拌しながら、温度
が−20℃を越えないような速度で添加した。最初は不均
一な混合物を−25℃で1.5時間撹拌すると、この間にす
べての固体は溶解し、濃いコハク色に着色した均一なリ
チウムチエニル銅（Ｉ）シアニドの溶液が生成する。
シ〕−３−ヘプチン−１−オール（２）の製造 テトラヒドロ−２−（４−ペンチニルオキシ）−2H−
ピラン（１）（16.8g、0.10モル）とテトラメチルエチ
レンジアミン（45.2ml、0.30モル、窒素気流下CaH2から
蒸留）を無水テトラヒドロフラン（100ml、窒素気流下
ナトリウム／ベンゾフエノンから蒸留）に溶解し、この
溶液を冷却し（−20℃）、シリンジを介してｎ−ブチル
リチウム（41.0ml、0.101モル、ヘキサン中2.44N）を加
えた。混合物を30分を要して０℃に加温し、０℃で１時
間撹拌したのち、カニユーレを介してエチレンオキシド
（8.8g、0.20モル、アルゴンを充填した目盛付シリンダ
ー中に新たに凝縮）を加えた。この溶液を０℃で１時間
撹拌し、ついで冷蔵庫（５℃）に３日間保存した。反応
混合物を水（200ml）中に注ぎ、エーテル（１×200ml、
２×50ml）で抽出した。有機層を合し、水（５×50m
l）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
濃縮すると粗製のコハク色の油状物22.80gが得られた。
これをクロマトグラフイーに付すと（酢酸エチル／ヘキ
サン:1/1）、標記化合物12.09g（59％）が得られた。Rf
＝0.32（酢酸エチル／ヘキサン:1/1）、1HPMR（CDC
l3）；δ4.60（t,J＝3Hz,1H）、3.85（m,2H）、3.67
（t,J＝6Hz,2H）、3.50（m,2H）、2.71（bs,1H）、2.40
（m,4H）、2.29（m,2H）、1.78（m,4H）、1.52（m,4
H）;13CNMR（CDCl3）:98.9,81.5,77.1,65.9,62.2,61.3,
30.7,29.0,25.5,23.1,19.5,15.7ppm;IR（CHCl3）:3600,
3460cm-1; 元素分析:C13H20O3として計算値C67.89、H9.50、分析値
C67.96、H9.79 例 ２ ７−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−3Z−ヘプテン−１−オール（３）の製造 窒素で洗浄したパール瓶（500ml）に、撹拌しながら
酢酸ニツケル（H2O）４（2.19g、8.83ミリモル）のメタ
ノール（70ml）溶液を加え、ついでエチレンジアミン
（2.35ml、35.2ミリモル）、H2O（10.0ミリモル）およ
び水素化ホウ素ナトリウム（0.39g、10.2ミリモル）の
メタノール（32ml）溶液を徐々に加えた。25℃で５分間
撹拌したのち、この予め生成させた黒色ホウ化ニツケル
の懸濁液に例１の生成物（18.69g、88.2ミリモル）のメ
タノール（170ml）溶液を加えた。ついでパール瓶反応
器をパール振盪器上に置き、窒素で洗浄したのち、64ps
iで水素と接触させた。反応の進行は水素の吸収によつ
て監視し、水素の吸収が止まつたとき反応を終結させた
（理論量の95％の吸収、約２時間）。反応器を排気し、
窒素で洗浄したから開いた。フラスコの内容物をセライ
トを通して濾過し、ついでメタノール（100ml）で洗浄
した。紫色に着色した濾液を合し、濃縮すると、粘稠な
油状物が得られ、これを水（100ml）と酢酸エチル（200
ml）に分配した。水層を酢酸エチル（２×50ml）で再抽
出した。有機層を合し、水（２×50ml）、飽和食塩水
（50ml）洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すると標記化
合物18.72g（100％）が淡黄色油状物として得られた。R
f＝0.32（酢酸エチル／ヘキサン:1/1）;1HPMR（CDC
l3）：δ5.6〜5.3（m,2H）、4.56（t,J＝4Hz,1H）、3.8
7（m,1H）、3.75（m,1H）、3.61（m,2H）、3.50（m,1
H）、3.40（m,1H）、2.32（broad q,J＝8Hz,2H）、2.18
（broad q,J＝8Hz,2H）、1.9〜1.3（m,6H）;13C NMR（C
DCl3）:132.1,126.1,99.0,66.8,62.5,62.2,30.8,29.6,2
5.5,24.0,19.7ppm;IR（CHCl3）:3600,3440,3000,1030cm
-1;C12H22O3として分子量計算値214.1596,分析値214.15
69 例 ３ ２−〔（７−ブロモ−4Z−ヘプテニル）オキシ〕テトラ
ヒドロ−2H−ピラン（４）の製造 例２の生成物（72.8g、0.34モル）、四臭化炭素（13
4.7g、0.40モル）および乾燥ジクロロメタン（600ml、
五酸化リンからアルゴン気流下に蒸留）の溶液を冷却
（−42℃）、激しく撹拌しながら、トリフエニルホスフ
イン（96.9g、0.37モル）を少量ずつ30分を要して加え
た。温度は添加時には−38℃以下に維持し、ついで反応
混合物を放置して温度を25℃まで上昇させた（約２時
間）。溶媒を濃縮し、生成した粘稠な油状物をヘキサン
（１）と磨砕し、−78℃に１時間冷却し、ついでセラ
イトを通して濾過した。濾塊を冷ヘキサン（200ml）で
洗浄し、有機分を合して濃縮した。油状物を再び上述の
ようにして磨砕し、濃縮すると淡黄色の油状物157.8gが
得られた。これをクロマトグラフイーに付すと（ヘキサ
ン／酢酸エチル:95/5）、標記化合物77.8g（収率83％）
が無色の油状物として得られた。Rf＝0.37（ヘキサン／
酢酸エチル＝93/7）;1HPMR（CDCl3）：δ5.6〜5.3（m,2
H）、4.58（t,1H）、3.9〜3.3（m,4H）、2.62（q,2
H）、2.15（q,2H）、1.9〜1.4（m,H）;13CNMR（CDC
l3）:132.3,126.4,98.9,66.7,62.4,32.5,30.8,30.7,29.
5,25.5,24.1,19.8;IR（CHCl3）:3000,1430,1265cm-1;C
12H21O2Brとして分子量計算値276.0747、分析値276.072
5 例 ４ リチウムアルキルチエニル銅シアニド高次銅錯体の製造 リチウムチエニル銅（Ｉ）シアニドはLipshutzらの方
法（Tetrahedron Lett,28:945,1987）に従つて製造し
た。チオフエン（新たに蒸留、15.96g、15.2ml、0.19モ
ル）のテトラヒドフラン（100ml）溶液を冷却し（−30
℃）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.4M、79.2ml、
0.19モル）をシリンジを介し、温度が−17℃を越えない
ような速度で滴加した。均一な混合物を−25℃で５分間
撹拌し、０℃に30分間加温し、ついで−25℃に再冷却し
た。この溶液を次にカニユーレを介して、銅（Ｉ）シア
ニド（16.91g、0.19モル）の冷（−25℃）テトラヒドロ
フラン（120ml）懸濁液中に激しく撹拌しながら、温度
が−20℃を越えないような速度で添加した。最初は不均
一な混合物を−25℃で1.5時間撹拌すると、この間にす
べての固体は溶解し、濃いコハク色に着色した均一なリ
チウムチエニル銅（Ｉ）シアニドの溶液が生成する。
必要なアルキルリチウムはナフチルリチウムを用いて
以下のように製造された。圧平衡滴下濾斗と撹拌器を付
した２の三頚フラスコに、テトラヒドロフラン（450m
l）ついでナフチルリチウム（テトラヒドロフラン中0.5
M、750ml、0.375モル）を加えた。希釈したナフチルリ
チウム溶液を激しく撹拌しながら−75℃に冷却した。例
３の生成物（51.97g、0.189モル）のテトラヒドロフラ
ン（100ml）中冷（−75℃）溶液を、次にカニユーレを
介して、内温が−65℃を越えないような速度で加えた
（添加時間約１時間）。この混合物を−78℃で30分間撹
拌し、ついで新たに調製したリチウムチエニル銅（Ｉ）
シアニド（−25℃に冷却）をカニユーレを介して加え
た。生成した高次銅化合物、リチウムアルキルチエニル
銅（Ｉ）シアニドを−78℃で５分間撹拌し、ついで−30
℃に30分間加温した。
以下のように製造された。圧平衡滴下濾斗と撹拌器を付
した２の三頚フラスコに、テトラヒドロフラン（450m
l）ついでナフチルリチウム（テトラヒドロフラン中0.5
M、750ml、0.375モル）を加えた。希釈したナフチルリ
チウム溶液を激しく撹拌しながら−75℃に冷却した。例
３の生成物（51.97g、0.189モル）のテトラヒドロフラ
ン（100ml）中冷（−75℃）溶液を、次にカニユーレを
介して、内温が−65℃を越えないような速度で加えた
（添加時間約１時間）。この混合物を−78℃で30分間撹
拌し、ついで新たに調製したリチウムチエニル銅（Ｉ）
シアニド（−25℃に冷却）をカニユーレを介して加え
た。生成した高次銅化合物、リチウムアルキルチエニル
銅（Ｉ）シアニドを−78℃で５分間撹拌し、ついで−30
℃に30分間加温した。
例 ５ ２β−〔〔７−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−３−Ｚ−ヘプテニル〕−３−シクロペン
テン−1S,1α−オール（５） 例４で調製したリチウムアルキルチユニル銅（Ｉ）シ
アニドの溶液（0.19モル、テトラヒドロフラン中0.11
M）を冷却し（−30℃）、これに、Oeardorfらの方法（T
etrahedron Lett.,26:5615,1985および27:1255,1986）
に従つて調製したシス−４−シクロペンテン−1R,3−ジ
オール１−アセテート（11.93g、0.084モル）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）中溶液をシリンジを介して加え
た。生成した溶液を−30℃で３時間撹拌したのち、徐々
に約３時間を要して10℃に加温した。激しく撹拌した混
合物に、飽和塩化アンモニウム中10％の濃水酸化アンモ
ニウム溶液（650ml）を加えて反応を停止させ、ついで
反応フラスコに空気を１時間送つた。深青色の水層を分
離し、エーテル（200ml）で抽出した。有機層を合し、
飽和塩化アンモニウム中10％濃水酸化アンモニウム溶液
で洗浄し（３×75ml、３回目の洗浄中、水層は無色のま
まであつた）、飽和食塩水（75ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濃縮すると油状物が得られ、これには固体
のナフタレンが含まれていた。ナフタレンを蒸留して除
き（72℃/0.2mmHg）、コハク色油状の蒸留残渣を中圧ク
ロマトグラフイーで精製すると（ヘキサン／酢酸エチ
ル:7/3）、標記化合物21.31g（収率91％）が得られた。
Rf＝0.46（ヘキサン／酢酸エチル:1/1）、1HNMR（CDC
l3）：δ5.68（m,2H）、5.39（m,2H）、4.58（t,1H）、
4.09（bs,1H）、3.86（m,1H）、3.74（m,1H）、3.50
（m,1H）、3.39（m,1H）、2.68（dm,J＝2,17Hz,1H）、
2.60（bs,1H）、2.51（m,14H）、2.24（dm,J＝2,17Hz,1
H）、1.9〜1.2（m,10H）;13CNMR（CDCl3）:133.1,130.
1,129.5,128.0,98.9,77.4,67.0,62.3,54.6,41.7,33.3,3
0.8,30.0,25.6,25.5,24.0,19.7ppm;IR（CHCl3）:3500,3
010,1030cm-1、元素分析:C17H28O3として計算値C72.81,
H10.06,分析値C72.78,H10.81 例 ６ ２β−〔７−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−3Z−ヘプテニル〕−３−シクロペンテン
−1S,1α−イルα−メトキシ−α−（トリフルロメチ
ル）ベンゼンアセテート、例５の化合物のMosherエステ
ルの製造 例５の銅付加物（28mg、0.1ミリモル）と乾燥ピリジ
ン（40mg、0.50ミリモル）の無水メチレンクロリド（1.
5ml、五酸化リンから窒素気流下に蒸留）中溶液に、シ
リンジを介して、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−
（トリフルオロメチル）フエニル酢酸クロリド（市販さ
れている酸からチオニルクロリドとの反応で製造）の無
水メチレンクロリド（1.0ml）溶液を加えた。混合物を
一夜25℃に放置し、ついで飽和食塩水（25ml）と酢酸エ
チル（75ml）に分配した。有機層を飽和食塩水（10ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、調製用TLC（シリ
カ、ヘキサン／酢酸エチル:8/2）によつて精製すると標
記化合物が得られた。Rf＝0.44（ラセミ物質との比較に
より、クロマトグラフイー中に光学活性体の濃縮は起こ
らないことが確認された）。例５の化合物の光学純度
は、相当するMosherエステルのCDCl3中H1NMRによつて測
定された。δ2.90およびδ2.41における２組の識別可能
な多重シグナルの相互移行によつて光学純度が指示され
た。この物質を、キラルの標記化合物と同様にして製造
した例５のラセミ化合物を用いたMosherエステル形成で
得られたジアステレオーマー1:1混合物と比較した。こ
の1:1ジアステレオーマー混合物の1H NMRではδ2.90,2.
85,2.70および2.41に相互移行の等しい４組の多重シグ
ナルが認められた。光学活性な標記化合物の1Hスペクト
ルにおけるこれらのシグナルの相互移行を比較すること
により、所望のジアステレオーマーは97％以上存在する
ことが明らかにされた。これは例５の化合物についての
鏡像異性体過剰が94％以上であることを示している。
ル）オキシ〕−３−Ｚ−ヘプテニル〕−３−シクロペン
テン−1S,1α−オール（５） 例４で調製したリチウムアルキルチユニル銅（Ｉ）シ
アニドの溶液（0.19モル、テトラヒドロフラン中0.11
M）を冷却し（−30℃）、これに、Oeardorfらの方法（T
etrahedron Lett.,26:5615,1985および27:1255,1986）
に従つて調製したシス−４−シクロペンテン−1R,3−ジ
オール１−アセテート（11.93g、0.084モル）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）中溶液をシリンジを介して加え
た。生成した溶液を−30℃で３時間撹拌したのち、徐々
に約３時間を要して10℃に加温した。激しく撹拌した混
合物に、飽和塩化アンモニウム中10％の濃水酸化アンモ
ニウム溶液（650ml）を加えて反応を停止させ、ついで
反応フラスコに空気を１時間送つた。深青色の水層を分
離し、エーテル（200ml）で抽出した。有機層を合し、
飽和塩化アンモニウム中10％濃水酸化アンモニウム溶液
で洗浄し（３×75ml、３回目の洗浄中、水層は無色のま
まであつた）、飽和食塩水（75ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濃縮すると油状物が得られ、これには固体
のナフタレンが含まれていた。ナフタレンを蒸留して除
き（72℃/0.2mmHg）、コハク色油状の蒸留残渣を中圧ク
ロマトグラフイーで精製すると（ヘキサン／酢酸エチ
ル:7/3）、標記化合物21.31g（収率91％）が得られた。
Rf＝0.46（ヘキサン／酢酸エチル:1/1）、1HNMR（CDC
l3）：δ5.68（m,2H）、5.39（m,2H）、4.58（t,1H）、
4.09（bs,1H）、3.86（m,1H）、3.74（m,1H）、3.50
（m,1H）、3.39（m,1H）、2.68（dm,J＝2,17Hz,1H）、
2.60（bs,1H）、2.51（m,14H）、2.24（dm,J＝2,17Hz,1
H）、1.9〜1.2（m,10H）;13CNMR（CDCl3）:133.1,130.
1,129.5,128.0,98.9,77.4,67.0,62.3,54.6,41.7,33.3,3
0.8,30.0,25.6,25.5,24.0,19.7ppm;IR（CHCl3）:3500,3
010,1030cm-1、元素分析:C17H28O3として計算値C72.81,
H10.06,分析値C72.78,H10.81 例 ６ ２β−〔７−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−3Z−ヘプテニル〕−３−シクロペンテン
−1S,1α−イルα−メトキシ−α−（トリフルロメチ
ル）ベンゼンアセテート、例５の化合物のMosherエステ
ルの製造 例５の銅付加物（28mg、0.1ミリモル）と乾燥ピリジ
ン（40mg、0.50ミリモル）の無水メチレンクロリド（1.
5ml、五酸化リンから窒素気流下に蒸留）中溶液に、シ
リンジを介して、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−
（トリフルオロメチル）フエニル酢酸クロリド（市販さ
れている酸からチオニルクロリドとの反応で製造）の無
水メチレンクロリド（1.0ml）溶液を加えた。混合物を
一夜25℃に放置し、ついで飽和食塩水（25ml）と酢酸エ
チル（75ml）に分配した。有機層を飽和食塩水（10ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、調製用TLC（シリ
カ、ヘキサン／酢酸エチル:8/2）によつて精製すると標
記化合物が得られた。Rf＝0.44（ラセミ物質との比較に
より、クロマトグラフイー中に光学活性体の濃縮は起こ
らないことが確認された）。例５の化合物の光学純度
は、相当するMosherエステルのCDCl3中H1NMRによつて測
定された。δ2.90およびδ2.41における２組の識別可能
な多重シグナルの相互移行によつて光学純度が指示され
た。この物質を、キラルの標記化合物と同様にして製造
した例５のラセミ化合物を用いたMosherエステル形成で
得られたジアステレオーマー1:1混合物と比較した。こ
の1:1ジアステレオーマー混合物の1H NMRではδ2.90,2.
85,2.70および2.41に相互移行の等しい４組の多重シグ
ナルが認められた。光学活性な標記化合物の1Hスペクト
ルにおけるこれらのシグナルの相互移行を比較すること
により、所望のジアステレオーマーは97％以上存在する
ことが明らかにされた。これは例５の化合物についての
鏡像異性体過剰が94％以上であることを示している。
例 ７ ２β−〔〔７−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−3Z−ヘプテニル〕−３−シクロペンテン
−1S,1α−オール１−アセテート（７） 例５の化合物（41.76g、0.149モル）のメチレンクロ
リド（200ml、五酸化リンからアルゴン気流下に蒸留）
中溶液を冷却し（５〜10℃）、これに乾燥トリエチルア
ミン（40.4g、55.3ml、0.40モル、新たにCaH2から蒸
留）、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（122mg、
1.0ミリモル）を加え、ついでシリンジを介して無水酢
酸（30.6g、28.3ml、0.30モル）を滴加した。反応混合
物に氷浴を適用し、滴加時の温度は10℃以下に保持し
た。混合物を０℃で１時間撹拌したのち、25℃で一夜撹
拌した。TLC（ヘキサン／酢酸エチル:10/1）は反応の完
結を示した。次に混合物をエーテル（500ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム（300ml）と固体炭酸水素
ナトリウム（20g）を加え、１時間激しく撹拌した。水
層を分離し、エーテル（100ml）で洗浄した。有機層を
合し、飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、飽和食塩（50
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下に濃縮し、ク
ロマトグラフイーに付すと（ヘキサン／酢酸エチル:93/
7）、標記化合物44.86g（収率93％）が無色油状物とし
て得られた。Rf＝0.32（ヘキサン／酢酸エチル:9/1）;1
H NMR（CDCl3）：δ5.70（m,1H）、5.39（m,1H）、5.01
（dt,1H）、4.58（m,1H）、3.87（m,1H）、3.50（m,1
H）、3.75（dt,1H）、3.49（dt,1H）、2.80（m,1H）、
2.69（m,1H）、2.28（m,1H）、2.09（s,3H）、2.1（m,4
H）、1.9〜1.3（m,8H）;13C NMR（CDCl3）:170.8,132.
7,129.6,129.5,127.8,98.7,79.2,66.8,62.2,51.5,38.9,
32.9,30.7,29.6,25.4,25.0,23.8,21.2,19.6ppm;IR（CHC
l3）:1725cm-1、分子量計算値C17H26O2（Ｍ−HOAc）と
して262.1933,分析値262.1964 例 ８ ２β−（７−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル）−３−シク
ロペンテン−1S,1α−オール１−アセテート（８）の製
造 例７のキラルなアセテート（44.0g、0.137モル）のイ
ソプロパノール（500ml）中溶液を窒素で洗浄し、ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート（500mg、0.002モ
ル）を加えた。生成した溶液を撹拌しながら、TLC（ヘ
キサン／酢酸エチル:4/1）分析で反応の完結が認められ
るまで（約20時間）加熱した（60℃）。混合物を冷却
し、濃縮し、クロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチ
ル:9/1）に付すと、標記化合物29.47g（収率91％）が無
色の油状物として得られた。Rf＝0.20（ヘキサン／酢酸
エチル:4/1）;1H NMR（CDCl3）δ5.70（m,1H）、5.39
（m,1H）、2.60（m,1H）、2.29（m,1H）、2.11（m,4
H）、2.02（s,3H）、1.7〜1.3（m,4H）;13C NMR（CDC
l3）172.0,133.6,130.6,130.4,128.6,80.1,62.9,52.5,3
9.7,33.7,33.6,25.9,24.4,22.1ppm;IR（CHCl3）3620,35
00,1725cm-1;分子量C14H22O3として計算値238.1587,分
析値238.1569 例 ９ ７−〔５β−（アセチルオキシ）−２−シクロペンテン
−1S,1α−イル〕−4Z−ヘプテン酸（９）の製造 撹拌器、圧平衡滴下濾斗および氷浴を付した三頚フラ
スコ（500ml）中、新たに調製したJones試薬の溶液（53
ml、424meq,8N）をアセトン（200ml）に加えた。この混
合物を冷却し（０℃）、激しく撹拌し、これに例８のア
ルコール（20.2g、84.9ミリモル）のアセトン（35ml）
溶液を５分間で滴加した。撹拌を０℃で20分間続けると
青緑色の沈殿が得られた。この混合物をエーテル（300m
l）で希釈し、５分間撹拌し、セライトを通して濾過し
（濾塊はエーテル100mlで洗浄）、濃縮すると、青緑色
の油状物が得られた。これを酢酸エチルに再び溶解し、
水（２×50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濃縮すると油状物19.05g（収率89％）が得
られた。この物質はさらに精製することなく次工程に使
用した。サンプルを中圧クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／エタノール:9/1）で精製すると、標記化合物が無
色の油状物として得られた。Rf＝0.25（シリカ、クロロ
ホルム／エタノール:9/1）;1H NMR（CDCl3）：δ5.70
（m,1H）、5.40（m,1H）、5.02（dt,1H）、2.80（dm,1
H）、2.69（m,1H）、2.39（m,2H）、2.29（dm,J＝18Hz,
1H）、2.11（q,J＝18Hz,4H）、2.03（s,3H）、1.6〜1.3
（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:179.4,171.7,133.0,131.2,
128.2,127.8,79.7,51.9,39.2,34.2,33.1,25.3,22.8,21.
6ppm;IR（CHCl3）:3500〜2400,1710cm-1;分子量C12H16O
2（Ｍ−HOAc）として計算値192.1174,分析値192.1150 例10 ７−〔５β−（アセチルオキシ）−２−シクロペンテン
−1S,1α−イル〕−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（1
0）の製造 撹拌器、炭酸カルシウムを充填した乾燥管を付したフ
ラスコに、炭酸カリウム（12.93g、93.0ミリモル）、つ
いで例９のカルボン酸（23.43g、93.0ミリモル）のジメ
チルホルムアミド（4Aモルキユラーシーブ上で乾燥、50
ml）中溶液を添加した。この混合物を激しく撹拌し、こ
れにヨウ化メチル（28.4g、12.5ml、0.2モル）を加え
た。この混合物を一夜撹拌し、ついで水（250ml）中に
注ぎ、エーテル（１×200ml、２×100ml）で抽出した。
エーテル抽出液を合し、水（２×50ml）、飽和食塩水
（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すると、コ
ハク色の油状物23.67g（収率96％）が得られ、これを精
製することなく次工程に使用した。少量のサンプルを中
圧クロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル:93/7〜
ヘキサン／酢酸エチル:85/15の勾配溶出）によつて精製
すると、標記化合物が無色の油状物として得られた。Rf
＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル:4/1）;1H NMR（CDC
l3）：δ5.70（m,1H）、5.40（m,2H）、5.02（dt,J＝３
および7Hz,1H）、3.68（s,3H）、2.80（dm,1H）、2.69
（m,1H）、2.38（m,2H）、2.30（dm,1H）、2.11（dq,2
H）、2.30（s,3H）、1.6〜1.3（bm,2H）;13C（CDCl3）:
173.7,171.1,132.9,130.9,128.1,128.0,79.4,51.8,51.
7,39.1,34.2,33.0,25.2,22.9,21.5ppm;分子量C13H18O2
（Ｍ−HOAc）として計算値206.1306,分析値206.1307 例11 ７−〔５β−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−1S,1α
−イル〕−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（11）の製造 例10の化合物（28.30g、0.106モル）の無水メタノー
ル（100ml、金属マグネシウムから蒸留）中溶液に、触
媒量のカリウムシアニド（135mg、2.0ミリモル）を加え
た。この溶液を50〜55℃で、反応が完結するまで（TL
C、ヘキサン／酢酸エチル:1/1、約20時間）撹拌した。
溶媒を濃縮すると、粘稠な油状物が得られ、これをエー
テルに溶解し、水（３×25ml）、飽和食塩水（25ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、クロマトグラフイ
ー（ヘキサン／酢酸エチル:1/1）に付すと標記化合物1
5.87g（例８の化合物に基づいて収率67％）が無色の油
状物として得られた。Rf＝0.30（ヘキサン／酢酸エチ
ル:1/1）、1H NMR（CDCl3）：δ5.69（m,1H）、5.4（m,
1H）、4.10（bm,1H）、3.67（s,3H）、2.70（dm,1H）、
2.52（m,1H）、2.38（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:173.8,
133.0,131.0,127.9,127.8,77.2,54.5,51.6,41.6,34.0,3
3.0,25.4,22.8ppm;IR（CHCl3）:3600,3500,1730cm-1;分
子量C13H20O3として計算値C224.1429,分析値224.1412 例12 ７−〔３β−ヒドロキシ−1S,1α,5α−６−オキサビシ
クロ〔3.1.0〕ヘキサ−２α−イル〕−4Z−ヘプテン酸
メチルエステル（12）の製造 例11のヒドロキシエステル（1.12g、5.0ミリモル）お
よびバナジルアセチルアセトン（26mg、0.10ミリモル）
のメチレンクロリド（20ml）溶液に、シリンジを用いて
ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの無水イソオクタン溶液
（1.95ml、5.12M、10.0ミリモル）を加えた。溶液は直
ちに血赤色に変じた。この混合物を０℃で数時間撹拌
し、ついで25℃に加温して、一夜撹拌した（TLC、ヘキ
サン／酢酸エチル:1/1で出発原料を認めないことが確認
された）。反応混合物をエーテル40mlで希釈し、シリカ
（10g）のパツドを通過させて遷移金属触媒を除去し
た。シリカをエーテル（50ml）で洗浄し、濾液を濃縮す
ると、黄色油状物が得られた。これをトルエンに溶解し
て濃縮した。トルエン処理をｔ−ブチルヒドロペルオキ
シドの共沸除去が完了するまで反復した。粗油状物をク
ロマトグラフイーで精製すると（ヘキサン／酢酸エチ
ル:1/1）、標記化合物1.07g（収率88％）が無色の油状
物として得られた。Rf＝0.22（ヘキサン／酢酸エチル:1
/1）;1H NMR（CDCl3）：δ5.40（m,2H）、3.78（dd,J＝
5,12Hz,1H）、3.68（s,3H）、3.61（bs,1H）、3.50（b
s,1H）、2.41（d,J＝9Hz,1H）、2.38（m,2H）、2.18
（q,J＝7Hz,2H）、2.07（d,J＝12Hz,1H）、1.99（dd,J
＝4,12Hz,1H）、1.22（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:173.
5,130.1,128.5,74.2,60.7,57.1,51.5,48.5,35.8,33.9,2
8.8,25.1,22.8ppm:IR（CHCl3）:3670,3540,1730cm-1;分
子量C13H18O3（Ｍ−H2O）として計算値222.1263,分析値
222.1256 例13 ７−（２β−ヒドロキシ−５−オキソ−３−シクロペン
テン−1S,1α−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル
（13）の製造 蒸留したシユウ酸クロリド（1.16g、9.18ミリモル）
のメチレンクロリド（15ml、新たに五酸化リンからアル
ゴン気流中で濃縮）中溶液を冷却し（−78℃）、これに
シリンジを介して、ジメチルスルホキシド（920μ、
1.01g、13.00ミリモル、水素化カルシウムから窒素気流
中で蒸留）を内温が−70℃以下に保持されるような速度
で添加した。−78℃で15分間撹拌したのち、例12の化合
物（2.06g、8.58ミリモル）のメチレンクロリド（4ml）
溶液をシリンジを介して加えた（添加時を通じて内温は
−70℃以下に保持した）。混合物を−78℃で30分間撹拌
したのち、トリエチルアミン（6.01ml、4.33g、42.90ミ
リモル、新たに蒸留）をシリンジを介して滴下した。こ
の発熱反応は、添加速度を調整して温度が−65℃以下に
保持されるように制御した。反応混合物を−78℃で３時
間、ついで25℃で一夜撹拌した。混合物をエーテル（15
0ml）で希釈し、水（２×20ml）、飽和食塩水（25ml）
で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮すると標記化合物と
７−（3R−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテ
ン−１−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（14）
の混合物2.0g（収率97％）が得られた（Rfはヘキサン／
酢酸エチル:1/1、１％酢酸含有で、それぞれ0.35および
0.41）。
ル）オキシ〕−3Z−ヘプテニル〕−３−シクロペンテン
−1S,1α−オール１−アセテート（７） 例５の化合物（41.76g、0.149モル）のメチレンクロ
リド（200ml、五酸化リンからアルゴン気流下に蒸留）
中溶液を冷却し（５〜10℃）、これに乾燥トリエチルア
ミン（40.4g、55.3ml、0.40モル、新たにCaH2から蒸
留）、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（122mg、
1.0ミリモル）を加え、ついでシリンジを介して無水酢
酸（30.6g、28.3ml、0.30モル）を滴加した。反応混合
物に氷浴を適用し、滴加時の温度は10℃以下に保持し
た。混合物を０℃で１時間撹拌したのち、25℃で一夜撹
拌した。TLC（ヘキサン／酢酸エチル:10/1）は反応の完
結を示した。次に混合物をエーテル（500ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム（300ml）と固体炭酸水素
ナトリウム（20g）を加え、１時間激しく撹拌した。水
層を分離し、エーテル（100ml）で洗浄した。有機層を
合し、飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、飽和食塩（50
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下に濃縮し、ク
ロマトグラフイーに付すと（ヘキサン／酢酸エチル:93/
7）、標記化合物44.86g（収率93％）が無色油状物とし
て得られた。Rf＝0.32（ヘキサン／酢酸エチル:9/1）;1
H NMR（CDCl3）：δ5.70（m,1H）、5.39（m,1H）、5.01
（dt,1H）、4.58（m,1H）、3.87（m,1H）、3.50（m,1
H）、3.75（dt,1H）、3.49（dt,1H）、2.80（m,1H）、
2.69（m,1H）、2.28（m,1H）、2.09（s,3H）、2.1（m,4
H）、1.9〜1.3（m,8H）;13C NMR（CDCl3）:170.8,132.
7,129.6,129.5,127.8,98.7,79.2,66.8,62.2,51.5,38.9,
32.9,30.7,29.6,25.4,25.0,23.8,21.2,19.6ppm;IR（CHC
l3）:1725cm-1、分子量計算値C17H26O2（Ｍ−HOAc）と
して262.1933,分析値262.1964 例 ８ ２β−（７−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル）−３−シク
ロペンテン−1S,1α−オール１−アセテート（８）の製
造 例７のキラルなアセテート（44.0g、0.137モル）のイ
ソプロパノール（500ml）中溶液を窒素で洗浄し、ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート（500mg、0.002モ
ル）を加えた。生成した溶液を撹拌しながら、TLC（ヘ
キサン／酢酸エチル:4/1）分析で反応の完結が認められ
るまで（約20時間）加熱した（60℃）。混合物を冷却
し、濃縮し、クロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチ
ル:9/1）に付すと、標記化合物29.47g（収率91％）が無
色の油状物として得られた。Rf＝0.20（ヘキサン／酢酸
エチル:4/1）;1H NMR（CDCl3）δ5.70（m,1H）、5.39
（m,1H）、2.60（m,1H）、2.29（m,1H）、2.11（m,4
H）、2.02（s,3H）、1.7〜1.3（m,4H）;13C NMR（CDC
l3）172.0,133.6,130.6,130.4,128.6,80.1,62.9,52.5,3
9.7,33.7,33.6,25.9,24.4,22.1ppm;IR（CHCl3）3620,35
00,1725cm-1;分子量C14H22O3として計算値238.1587,分
析値238.1569 例 ９ ７−〔５β−（アセチルオキシ）−２−シクロペンテン
−1S,1α−イル〕−4Z−ヘプテン酸（９）の製造 撹拌器、圧平衡滴下濾斗および氷浴を付した三頚フラ
スコ（500ml）中、新たに調製したJones試薬の溶液（53
ml、424meq,8N）をアセトン（200ml）に加えた。この混
合物を冷却し（０℃）、激しく撹拌し、これに例８のア
ルコール（20.2g、84.9ミリモル）のアセトン（35ml）
溶液を５分間で滴加した。撹拌を０℃で20分間続けると
青緑色の沈殿が得られた。この混合物をエーテル（300m
l）で希釈し、５分間撹拌し、セライトを通して濾過し
（濾塊はエーテル100mlで洗浄）、濃縮すると、青緑色
の油状物が得られた。これを酢酸エチルに再び溶解し、
水（２×50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濃縮すると油状物19.05g（収率89％）が得
られた。この物質はさらに精製することなく次工程に使
用した。サンプルを中圧クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／エタノール:9/1）で精製すると、標記化合物が無
色の油状物として得られた。Rf＝0.25（シリカ、クロロ
ホルム／エタノール:9/1）;1H NMR（CDCl3）：δ5.70
（m,1H）、5.40（m,1H）、5.02（dt,1H）、2.80（dm,1
H）、2.69（m,1H）、2.39（m,2H）、2.29（dm,J＝18Hz,
1H）、2.11（q,J＝18Hz,4H）、2.03（s,3H）、1.6〜1.3
（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:179.4,171.7,133.0,131.2,
128.2,127.8,79.7,51.9,39.2,34.2,33.1,25.3,22.8,21.
6ppm;IR（CHCl3）:3500〜2400,1710cm-1;分子量C12H16O
2（Ｍ−HOAc）として計算値192.1174,分析値192.1150 例10 ７−〔５β−（アセチルオキシ）−２−シクロペンテン
−1S,1α−イル〕−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（1
0）の製造 撹拌器、炭酸カルシウムを充填した乾燥管を付したフ
ラスコに、炭酸カリウム（12.93g、93.0ミリモル）、つ
いで例９のカルボン酸（23.43g、93.0ミリモル）のジメ
チルホルムアミド（4Aモルキユラーシーブ上で乾燥、50
ml）中溶液を添加した。この混合物を激しく撹拌し、こ
れにヨウ化メチル（28.4g、12.5ml、0.2モル）を加え
た。この混合物を一夜撹拌し、ついで水（250ml）中に
注ぎ、エーテル（１×200ml、２×100ml）で抽出した。
エーテル抽出液を合し、水（２×50ml）、飽和食塩水
（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すると、コ
ハク色の油状物23.67g（収率96％）が得られ、これを精
製することなく次工程に使用した。少量のサンプルを中
圧クロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル:93/7〜
ヘキサン／酢酸エチル:85/15の勾配溶出）によつて精製
すると、標記化合物が無色の油状物として得られた。Rf
＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル:4/1）;1H NMR（CDC
l3）：δ5.70（m,1H）、5.40（m,2H）、5.02（dt,J＝３
および7Hz,1H）、3.68（s,3H）、2.80（dm,1H）、2.69
（m,1H）、2.38（m,2H）、2.30（dm,1H）、2.11（dq,2
H）、2.30（s,3H）、1.6〜1.3（bm,2H）;13C（CDCl3）:
173.7,171.1,132.9,130.9,128.1,128.0,79.4,51.8,51.
7,39.1,34.2,33.0,25.2,22.9,21.5ppm;分子量C13H18O2
（Ｍ−HOAc）として計算値206.1306,分析値206.1307 例11 ７−〔５β−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−1S,1α
−イル〕−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（11）の製造 例10の化合物（28.30g、0.106モル）の無水メタノー
ル（100ml、金属マグネシウムから蒸留）中溶液に、触
媒量のカリウムシアニド（135mg、2.0ミリモル）を加え
た。この溶液を50〜55℃で、反応が完結するまで（TL
C、ヘキサン／酢酸エチル:1/1、約20時間）撹拌した。
溶媒を濃縮すると、粘稠な油状物が得られ、これをエー
テルに溶解し、水（３×25ml）、飽和食塩水（25ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮し、クロマトグラフイ
ー（ヘキサン／酢酸エチル:1/1）に付すと標記化合物1
5.87g（例８の化合物に基づいて収率67％）が無色の油
状物として得られた。Rf＝0.30（ヘキサン／酢酸エチ
ル:1/1）、1H NMR（CDCl3）：δ5.69（m,1H）、5.4（m,
1H）、4.10（bm,1H）、3.67（s,3H）、2.70（dm,1H）、
2.52（m,1H）、2.38（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:173.8,
133.0,131.0,127.9,127.8,77.2,54.5,51.6,41.6,34.0,3
3.0,25.4,22.8ppm;IR（CHCl3）:3600,3500,1730cm-1;分
子量C13H20O3として計算値C224.1429,分析値224.1412 例12 ７−〔３β−ヒドロキシ−1S,1α,5α−６−オキサビシ
クロ〔3.1.0〕ヘキサ−２α−イル〕−4Z−ヘプテン酸
メチルエステル（12）の製造 例11のヒドロキシエステル（1.12g、5.0ミリモル）お
よびバナジルアセチルアセトン（26mg、0.10ミリモル）
のメチレンクロリド（20ml）溶液に、シリンジを用いて
ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの無水イソオクタン溶液
（1.95ml、5.12M、10.0ミリモル）を加えた。溶液は直
ちに血赤色に変じた。この混合物を０℃で数時間撹拌
し、ついで25℃に加温して、一夜撹拌した（TLC、ヘキ
サン／酢酸エチル:1/1で出発原料を認めないことが確認
された）。反応混合物をエーテル40mlで希釈し、シリカ
（10g）のパツドを通過させて遷移金属触媒を除去し
た。シリカをエーテル（50ml）で洗浄し、濾液を濃縮す
ると、黄色油状物が得られた。これをトルエンに溶解し
て濃縮した。トルエン処理をｔ−ブチルヒドロペルオキ
シドの共沸除去が完了するまで反復した。粗油状物をク
ロマトグラフイーで精製すると（ヘキサン／酢酸エチ
ル:1/1）、標記化合物1.07g（収率88％）が無色の油状
物として得られた。Rf＝0.22（ヘキサン／酢酸エチル:1
/1）;1H NMR（CDCl3）：δ5.40（m,2H）、3.78（dd,J＝
5,12Hz,1H）、3.68（s,3H）、3.61（bs,1H）、3.50（b
s,1H）、2.41（d,J＝9Hz,1H）、2.38（m,2H）、2.18
（q,J＝7Hz,2H）、2.07（d,J＝12Hz,1H）、1.99（dd,J
＝4,12Hz,1H）、1.22（m,2H）;13C NMR（CDCl3）:173.
5,130.1,128.5,74.2,60.7,57.1,51.5,48.5,35.8,33.9,2
8.8,25.1,22.8ppm:IR（CHCl3）:3670,3540,1730cm-1;分
子量C13H18O3（Ｍ−H2O）として計算値222.1263,分析値
222.1256 例13 ７−（２β−ヒドロキシ−５−オキソ−３−シクロペン
テン−1S,1α−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル
（13）の製造 蒸留したシユウ酸クロリド（1.16g、9.18ミリモル）
のメチレンクロリド（15ml、新たに五酸化リンからアル
ゴン気流中で濃縮）中溶液を冷却し（−78℃）、これに
シリンジを介して、ジメチルスルホキシド（920μ、
1.01g、13.00ミリモル、水素化カルシウムから窒素気流
中で蒸留）を内温が−70℃以下に保持されるような速度
で添加した。−78℃で15分間撹拌したのち、例12の化合
物（2.06g、8.58ミリモル）のメチレンクロリド（4ml）
溶液をシリンジを介して加えた（添加時を通じて内温は
−70℃以下に保持した）。混合物を−78℃で30分間撹拌
したのち、トリエチルアミン（6.01ml、4.33g、42.90ミ
リモル、新たに蒸留）をシリンジを介して滴下した。こ
の発熱反応は、添加速度を調整して温度が−65℃以下に
保持されるように制御した。反応混合物を−78℃で３時
間、ついで25℃で一夜撹拌した。混合物をエーテル（15
0ml）で希釈し、水（２×20ml）、飽和食塩水（25ml）
で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮すると標記化合物と
７−（3R−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテ
ン−１−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（14）
の混合物2.0g（収率97％）が得られた（Rfはヘキサン／
酢酸エチル:1/1、１％酢酸含有で、それぞれ0.35および
0.41）。
例14 ７−（3R−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテ
ン−１−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（14）
の製造 例13の化合物の所望のエノン（14）への異性化は、G.
Stork（J.Am.Chem.Soc.,97:3258,1975）の文献に記載さ
れている方法に従つて実施した。例13で生成した化合物
の粗製混合物（5.40g、22.7ミリモル）とトリエチルア
ミン（1.15g、11.4ミリモル、水素化カルシウムから窒
素気流下に新たに蒸留）をメチレンクロリド（50ml）に
溶解し、この溶液にクロラール溶液（4.54ml、2.27ミリ
モル、トルエン中5M）を加えた。生成した均一な混合物
を25℃で48時間撹拌したのち、濃縮し、トルエン（２×
100ml）を用いて共沸蒸留により乾燥すると油状物5.68g
が得られた。これを中圧クロマトグラフイー（酢酸エチ
ル／ヘキサン:1/1〜酢酸エチル／ヘキサン:3/1の直線勾
配溶出）で精製すると、純粋な標記化合物4.70g（例12
の化合物に基づいて65％）が無色の油状物として得られ
た。Rf＝0.16（酢酸エチル／ヘキサン:3/1）;1H NMR（C
DCl3）：δ7.21（d,J＝3Hz,1H）、5.37（m,2H）、4.92
（m,1H）、3.68（s,3H）、2.80（dd,J＝6,17Hz）、2.35
（m,4H）、2.25（m,5H）;13C NMR（CDCl3）:206.8、17
3.9,157.2,146.7,129.9,128.6,68.3,51.7,44.8,33.9,2
5.1,24.3,22.7ppm 例15 ７−（５−オキソ−3R−〔（トリエチルシリル）−オキ
シ〕−１−シクロペンテン−１−イル）−4Z−ヘプテン
酸メチルエステル（15）の製造 例14の化合物（4.68g、19.7ミリモル）、蒸留トリエ
チルアミン（3.10ml、2.22g、22.0ミリモル）およびイ
ミダゾール（1.5g、22.0ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド（15ml、モルキユラーシーブ−4A上で乾燥）中
溶液に、シリンジを介してトリエチルシリルクロリド
（3.30g、3.67ml、22.0ミリモル）を加えた。最初は氷
浴を用いてこのわずかながら発熱性の反応を25℃に保持
し、ついで25℃で一夜、反応混合物を撹拌した。反応混
合物を水（100ml）で希釈し、ヘキサン（１×100ml、２
×25ml）で抽出した。抽出液を合し、水（20ml）、飽和
食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮する
とコハク色の油状物7.0gが得られた。これを中圧クロマ
トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル:9/1〜ヘキサン／
酢酸エチル:3/1の直線勾配）によつて精製すると、標記
化合物6.16g（収率89％）が無色の油状物として得られ
た。Rf＝0.66（ヘキサン／酢酸エチル:3/1）;1H NMR（C
DCl3）：δ7.06（bd,1H）、5.39（m,2H）、4.89（m,1
H）、3.67（s,3H）、2.76（dd,J＝6,17Hz,1H）、2.35
（m,4H）、2.3 ２（dd,1H）、2.25（m,4H）;13C NMR
（CDCl3）:206.0,173.0,157.0,146.4,129.9,128.6,68.
7,34.0,25.0,24.5,22.8,6.7,4.7ppm 例16 トリメチル｛〔１−メチル−1S−〔３−（トリブチルス
タニル）−2E−プロペニル〕ペンチル〕オキシ｝シラン
（16）の製造 イミダゾール（20.6g、0.30モル）のジメチルホルム
アミド（91ml）溶液に、クロロトリメチルシラン（24.5
2g、0.32モル）、ついで１−（Ｅ）−トリブチルスタニ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルオクテン（65
g、0.15ミリモル）のジメチルホルムアミド（23ml）溶
液を加えた。最初は均一な反応混合物を25℃で１時間撹
拌した（この間に、反応混合物は２相になつた）。２相
性の溶液を分液濾斗に移し、下層（主として標記化合
物）を分離し、ヘキサン（64ml）と10％トリエチルアミ
ン水溶液（32ml）の冷混合物で希釈した。上層（主とし
てジメチルホルムアミド）はヘキサン（64ml）と10％ト
リエチルアミド水溶液（32ml）の冷混合物を分配した。
ヘキサンの上層を分離し、標記化合物のヘキサン／トリ
エチルアミン／水（32ml）混合物と合した。この混合物
を分配し、ヘキサン層を10％トリエチルアミド水溶液
（64ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濃縮し、真空下に回転フイルムエバポレーターを
用いて蒸留すると（沸点105℃/10-3mmHg）、標記化合物
31.25gが無色の油状物として得られた。Rf＝0.75ヘキサ
ン／酢酸エチル:9/1）;1H NMR（CDCl3）：δ6.1〜5.8
（m,2H）、2.30（d,J＝6Hz,2H）、1.6〜1.2（m,18H）、
1.18（s,3H）、1.0〜0.8（m,18H）、0.10（s,9H）;13C
NMR（CDCl3）145.1,129.4,75.0,50.2,41.2,28.2,26.6,2
6.4,25.2,22.3,13.20,12.8,8.5,1.70ppm 例17 11R,16S−ジヒドロキシ−16−メチル−９−オキソプロ
スター4Z,13E−ジエン−１−酸メチルエステルの製造 銅シアニド（1.21g、13.5ミリモル、真空中焔で乾燥
し、アルゴン気相下に冷却）を無水テトラヒドロフラン
（20ml）に懸濁し、これに、シリンジを介して、メチル
リチウム（20.6ml、29.7ミリモル、ジエチルエーテル中
1.44M）を加え（内温は17℃に上昇し、溶液は均一にな
つた）、ついで例16のキラルビニルスタナン（7.65g、1
5.2ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中溶
液を加えた。生成した紫色の反応混合物を25℃で30分間
撹拌した。サンプル（0.01ml）をシリンジで採取し、ヘ
キサン／（飽和塩化アンモニウム／濃アンモニア水:9/
1）の1:1混合物0.5mlを加えた。５分間激しく振盪した
のち、ヘキサン層を吸引し、K2CO3上で乾燥し、気相ク
ロマトグラフイーによつてビニルスタナン（Rt＝9.78）
の消失ならびにメチルトリブチルスタナン（Rt＝1.38
分）および相当するオクテン（Rt＝1.76分）の生成を分
析した。ビニルスタナンの消費が完結したのち、反応混
合物を−60℃に冷却し、例15のキラルなエノン（3.2g、
9.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（20ml）中溶液を
カニユーレを介して急速に加えた。３分間撹拌したの
ち、反応混合物を、激しく撹拌した飽和塩化アンモニウ
ム／濃アンモニア水:9/1（150ml）と酢酸エチル（150m
l）の混合物中に注いで反応を停止させた。混合物を空
気の存在下に１時間撹拌すると、この間に最初暗褐色で
あつた混合物は銅（II）塩の存在により暗青色に変わつ
た。層を分離し、有機層を飽和食塩水（50ml）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると、流動性の
黄色油状物が得られた。油状物を、酢酸／テトラヒドロ
フラン／水:3/1/1混合物とともに25℃で１時間撹拌し、
ついで酢酸エチル（100ml）と水（150ml）の間に分配し
た。層を分離し、有機層を水（２×50ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム（３×50ml）および水（50ml）で洗浄し
た。水性洗浄液を合して酢酸エチル（50ml）で逆抽出し
た。有機層を合し、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると油状物（9.5g）が得
られた。油状物をトルエン／ヘプタン:1/1混合物を溶解
し、窒素気相下に激しく撹拌した無水臭化リチウム（30
g）のトルエン／ヘプタン:1/1混合物（100ml）中懸濁液
に加えた。１時間撹拌したのち、多孔性金属フイルター
を通して吸引し、溶媒を除去した。大部分の溶媒が除去
されたのち、臭化リチウム錯化合物をトルエン／ヘプタ
ン:1/1混合物（75ml）に再懸濁し、５分間撹拌した。撹
拌を止め、溶媒を上述したと同様にして除去した。この
洗浄／濾過処理を計４回反復した。最終の溶媒除去後、
臭化リチウム錯化合物にトルエン（100ml）を加えた。
この懸濁液を冷却し（10℃）、激しく撹拌しながら、こ
れに水（150ml）を、温度が25℃を越えない速度で添加
した。撹拌を５分間続け、層を分離し、水層を酢酸エチ
ル（150ml）で抽出した。有機層を合し、飽和食塩水（1
00ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮する
と、粘稠な油状物3.56gが得られた。中圧クロマトグラ
フイー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン:40/60から100
％酢酸エチルまでの段階勾配）によつて精製すると標記
化合物3.51g（92％）が無色の油状物として得られた。R
f＝0.48（酢酸エチル）;1H NMR（CDCl3）：δ5.73（dt,
J＝7,16Hz,1H）、5.41（dd,J＝7,16Hz,1H）、5.35（m,2
H）、4.05（見掛け上q,J＝8Hz,1H）、3.67（s,3H）、3.
45（bs,1H）、2.72（dd,J＝8,19Hz,1H）、2.40（dt,J＝
8,12Hz,1H）、2.35（m,4H）、2.24（dd,J＝9,19Hz,2
H）、2.15（m,2H）、2.0（dt,J＝8,12Hz,1H）、1.62
（m,2H）、1.48（bm,2H）、1.31（bm,4H）、1.19（s,3
H）;13C（d6−アセトン）:215.0,173.8,133.5,129.8,12
8.3,72.5,71.9,55.0,53.9,51.6,46.1,44.9,41.2,34.0,2
7.6,27.1,26.2,24.5,23.3,22.8,14.1ppm;IR（CHCl3）:3
600,3010,2920,2860,1740,1600,1520,1480cm-1;〔α〕
Ｄ＝−79.6（0.817％、CHCl3）；分子量:C22H34O4（M+
−H2O）として計算値362.2680,分析値362.2610 例18 11R,16S−ジヒドロキシ−16−メチル−９−オキソプロ
スタ−13E−エン−１−酸メチルエステルの製造 キラルのエノン（18）は例15のエノンからWilkinson
触媒を用いて△4,5の接触還元によつて製造した。標記
化合物、ミソプロストールのキラルな活性異性体の製造
には例17に記載した操作を用い、収率91％で製造され
た。Rf＝0.46（酢酸エチル）;1H NMR（CDCl3）：δ5.7
（dt,1H）、5.4（dd,1H）、4.05（m,1H）、3.68（s,3
H）、3.18（bs,1H）、2.7（dd,1H）、2.45（dt,1H）、
2.3（t,2H）、2.3〜2.15（m,2H）、1.95（m,1H）、1.2
〜1.65（m,18H）、1.18（s,3H）、0.95（t,3H）;13C（C
DCl3）:215.8,174.7,134.0,129.7,73.0,72.1,55.1,54.
9,51.8,46.5,45.2,41.3,34.3,29.6,29.1,27.8,27.4,26.
8,26.6,25.1,23.6,14.4ppm;IR（CHCl3）:3600,3010,292
0,2860,1740,1600,1520,1480cm-1;〔α〕Ｄ＝−61.4（C
H3OH中１％）；分子量:C22H36O4（Ｍ＋−H2O）として計
算値364.2680,分析値364.2617
ン−１−イル）−4Z−ヘプテン酸メチルエステル（14）
の製造 例13の化合物の所望のエノン（14）への異性化は、G.
Stork（J.Am.Chem.Soc.,97:3258,1975）の文献に記載さ
れている方法に従つて実施した。例13で生成した化合物
の粗製混合物（5.40g、22.7ミリモル）とトリエチルア
ミン（1.15g、11.4ミリモル、水素化カルシウムから窒
素気流下に新たに蒸留）をメチレンクロリド（50ml）に
溶解し、この溶液にクロラール溶液（4.54ml、2.27ミリ
モル、トルエン中5M）を加えた。生成した均一な混合物
を25℃で48時間撹拌したのち、濃縮し、トルエン（２×
100ml）を用いて共沸蒸留により乾燥すると油状物5.68g
が得られた。これを中圧クロマトグラフイー（酢酸エチ
ル／ヘキサン:1/1〜酢酸エチル／ヘキサン:3/1の直線勾
配溶出）で精製すると、純粋な標記化合物4.70g（例12
の化合物に基づいて65％）が無色の油状物として得られ
た。Rf＝0.16（酢酸エチル／ヘキサン:3/1）;1H NMR（C
DCl3）：δ7.21（d,J＝3Hz,1H）、5.37（m,2H）、4.92
（m,1H）、3.68（s,3H）、2.80（dd,J＝6,17Hz）、2.35
（m,4H）、2.25（m,5H）;13C NMR（CDCl3）:206.8、17
3.9,157.2,146.7,129.9,128.6,68.3,51.7,44.8,33.9,2
5.1,24.3,22.7ppm 例15 ７−（５−オキソ−3R−〔（トリエチルシリル）−オキ
シ〕−１−シクロペンテン−１−イル）−4Z−ヘプテン
酸メチルエステル（15）の製造 例14の化合物（4.68g、19.7ミリモル）、蒸留トリエ
チルアミン（3.10ml、2.22g、22.0ミリモル）およびイ
ミダゾール（1.5g、22.0ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド（15ml、モルキユラーシーブ−4A上で乾燥）中
溶液に、シリンジを介してトリエチルシリルクロリド
（3.30g、3.67ml、22.0ミリモル）を加えた。最初は氷
浴を用いてこのわずかながら発熱性の反応を25℃に保持
し、ついで25℃で一夜、反応混合物を撹拌した。反応混
合物を水（100ml）で希釈し、ヘキサン（１×100ml、２
×25ml）で抽出した。抽出液を合し、水（20ml）、飽和
食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮する
とコハク色の油状物7.0gが得られた。これを中圧クロマ
トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル:9/1〜ヘキサン／
酢酸エチル:3/1の直線勾配）によつて精製すると、標記
化合物6.16g（収率89％）が無色の油状物として得られ
た。Rf＝0.66（ヘキサン／酢酸エチル:3/1）;1H NMR（C
DCl3）：δ7.06（bd,1H）、5.39（m,2H）、4.89（m,1
H）、3.67（s,3H）、2.76（dd,J＝6,17Hz,1H）、2.35
（m,4H）、2.3 ２（dd,1H）、2.25（m,4H）;13C NMR
（CDCl3）:206.0,173.0,157.0,146.4,129.9,128.6,68.
7,34.0,25.0,24.5,22.8,6.7,4.7ppm 例16 トリメチル｛〔１−メチル−1S−〔３−（トリブチルス
タニル）−2E−プロペニル〕ペンチル〕オキシ｝シラン
（16）の製造 イミダゾール（20.6g、0.30モル）のジメチルホルム
アミド（91ml）溶液に、クロロトリメチルシラン（24.5
2g、0.32モル）、ついで１−（Ｅ）−トリブチルスタニ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルオクテン（65
g、0.15ミリモル）のジメチルホルムアミド（23ml）溶
液を加えた。最初は均一な反応混合物を25℃で１時間撹
拌した（この間に、反応混合物は２相になつた）。２相
性の溶液を分液濾斗に移し、下層（主として標記化合
物）を分離し、ヘキサン（64ml）と10％トリエチルアミ
ン水溶液（32ml）の冷混合物で希釈した。上層（主とし
てジメチルホルムアミド）はヘキサン（64ml）と10％ト
リエチルアミド水溶液（32ml）の冷混合物を分配した。
ヘキサンの上層を分離し、標記化合物のヘキサン／トリ
エチルアミン／水（32ml）混合物と合した。この混合物
を分配し、ヘキサン層を10％トリエチルアミド水溶液
（64ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濃縮し、真空下に回転フイルムエバポレーターを
用いて蒸留すると（沸点105℃/10-3mmHg）、標記化合物
31.25gが無色の油状物として得られた。Rf＝0.75ヘキサ
ン／酢酸エチル:9/1）;1H NMR（CDCl3）：δ6.1〜5.8
（m,2H）、2.30（d,J＝6Hz,2H）、1.6〜1.2（m,18H）、
1.18（s,3H）、1.0〜0.8（m,18H）、0.10（s,9H）;13C
NMR（CDCl3）145.1,129.4,75.0,50.2,41.2,28.2,26.6,2
6.4,25.2,22.3,13.20,12.8,8.5,1.70ppm 例17 11R,16S−ジヒドロキシ−16−メチル−９−オキソプロ
スター4Z,13E−ジエン−１−酸メチルエステルの製造 銅シアニド（1.21g、13.5ミリモル、真空中焔で乾燥
し、アルゴン気相下に冷却）を無水テトラヒドロフラン
（20ml）に懸濁し、これに、シリンジを介して、メチル
リチウム（20.6ml、29.7ミリモル、ジエチルエーテル中
1.44M）を加え（内温は17℃に上昇し、溶液は均一にな
つた）、ついで例16のキラルビニルスタナン（7.65g、1
5.2ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中溶
液を加えた。生成した紫色の反応混合物を25℃で30分間
撹拌した。サンプル（0.01ml）をシリンジで採取し、ヘ
キサン／（飽和塩化アンモニウム／濃アンモニア水:9/
1）の1:1混合物0.5mlを加えた。５分間激しく振盪した
のち、ヘキサン層を吸引し、K2CO3上で乾燥し、気相ク
ロマトグラフイーによつてビニルスタナン（Rt＝9.78）
の消失ならびにメチルトリブチルスタナン（Rt＝1.38
分）および相当するオクテン（Rt＝1.76分）の生成を分
析した。ビニルスタナンの消費が完結したのち、反応混
合物を−60℃に冷却し、例15のキラルなエノン（3.2g、
9.0ミリモル）のテトラヒドロフラン（20ml）中溶液を
カニユーレを介して急速に加えた。３分間撹拌したの
ち、反応混合物を、激しく撹拌した飽和塩化アンモニウ
ム／濃アンモニア水:9/1（150ml）と酢酸エチル（150m
l）の混合物中に注いで反応を停止させた。混合物を空
気の存在下に１時間撹拌すると、この間に最初暗褐色で
あつた混合物は銅（II）塩の存在により暗青色に変わつ
た。層を分離し、有機層を飽和食塩水（50ml）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると、流動性の
黄色油状物が得られた。油状物を、酢酸／テトラヒドロ
フラン／水:3/1/1混合物とともに25℃で１時間撹拌し、
ついで酢酸エチル（100ml）と水（150ml）の間に分配し
た。層を分離し、有機層を水（２×50ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム（３×50ml）および水（50ml）で洗浄し
た。水性洗浄液を合して酢酸エチル（50ml）で逆抽出し
た。有機層を合し、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると油状物（9.5g）が得
られた。油状物をトルエン／ヘプタン:1/1混合物を溶解
し、窒素気相下に激しく撹拌した無水臭化リチウム（30
g）のトルエン／ヘプタン:1/1混合物（100ml）中懸濁液
に加えた。１時間撹拌したのち、多孔性金属フイルター
を通して吸引し、溶媒を除去した。大部分の溶媒が除去
されたのち、臭化リチウム錯化合物をトルエン／ヘプタ
ン:1/1混合物（75ml）に再懸濁し、５分間撹拌した。撹
拌を止め、溶媒を上述したと同様にして除去した。この
洗浄／濾過処理を計４回反復した。最終の溶媒除去後、
臭化リチウム錯化合物にトルエン（100ml）を加えた。
この懸濁液を冷却し（10℃）、激しく撹拌しながら、こ
れに水（150ml）を、温度が25℃を越えない速度で添加
した。撹拌を５分間続け、層を分離し、水層を酢酸エチ
ル（150ml）で抽出した。有機層を合し、飽和食塩水（1
00ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮する
と、粘稠な油状物3.56gが得られた。中圧クロマトグラ
フイー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン:40/60から100
％酢酸エチルまでの段階勾配）によつて精製すると標記
化合物3.51g（92％）が無色の油状物として得られた。R
f＝0.48（酢酸エチル）;1H NMR（CDCl3）：δ5.73（dt,
J＝7,16Hz,1H）、5.41（dd,J＝7,16Hz,1H）、5.35（m,2
H）、4.05（見掛け上q,J＝8Hz,1H）、3.67（s,3H）、3.
45（bs,1H）、2.72（dd,J＝8,19Hz,1H）、2.40（dt,J＝
8,12Hz,1H）、2.35（m,4H）、2.24（dd,J＝9,19Hz,2
H）、2.15（m,2H）、2.0（dt,J＝8,12Hz,1H）、1.62
（m,2H）、1.48（bm,2H）、1.31（bm,4H）、1.19（s,3
H）;13C（d6−アセトン）:215.0,173.8,133.5,129.8,12
8.3,72.5,71.9,55.0,53.9,51.6,46.1,44.9,41.2,34.0,2
7.6,27.1,26.2,24.5,23.3,22.8,14.1ppm;IR（CHCl3）:3
600,3010,2920,2860,1740,1600,1520,1480cm-1;〔α〕
Ｄ＝−79.6（0.817％、CHCl3）；分子量:C22H34O4（M+
−H2O）として計算値362.2680,分析値362.2610 例18 11R,16S−ジヒドロキシ−16−メチル−９−オキソプロ
スタ−13E−エン−１−酸メチルエステルの製造 キラルのエノン（18）は例15のエノンからWilkinson
触媒を用いて△4,5の接触還元によつて製造した。標記
化合物、ミソプロストールのキラルな活性異性体の製造
には例17に記載した操作を用い、収率91％で製造され
た。Rf＝0.46（酢酸エチル）;1H NMR（CDCl3）：δ5.7
（dt,1H）、5.4（dd,1H）、4.05（m,1H）、3.68（s,3
H）、3.18（bs,1H）、2.7（dd,1H）、2.45（dt,1H）、
2.3（t,2H）、2.3〜2.15（m,2H）、1.95（m,1H）、1.2
〜1.65（m,18H）、1.18（s,3H）、0.95（t,3H）;13C（C
DCl3）:215.8,174.7,134.0,129.7,73.0,72.1,55.1,54.
9,51.8,46.5,45.2,41.3,34.3,29.6,29.1,27.8,27.4,26.
8,26.6,25.1,23.6,14.4ppm;IR（CHCl3）:3600,3010,292
0,2860,1740,1600,1520,1480cm-1;〔α〕Ｄ＝−61.4（C
H3OH中１％）；分子量:C22H36O4（Ｍ＋−H2O）として計
算値364.2680,分析値364.2617
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/46 Ｃ０７Ｃ 59/46 67/343 67/343 69/732 69/732 Ｚ Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 309/12 309/12 317/20 317/20 493/08 493/08 Ｂ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】式 〔式中、R1は水素、−COCH3、−COCF3、−CO−フェニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまた
はトリ−低級アルキルシリルであり、R2は−CH2OR1′、
−COOH、−COOR、−CHO、−CH2−OSi（R12）３ （式中、R1′はR1と同じ意味を有し、Ｒは低級アルキル
であり、R8はそれぞれ独立に低級アルキルであり、R12
は独立に低級アルキルまたはアリールである）であり、
Ｙはシス−ビニル、トランス−ビニレンまたはアセチレ
ンであり、または、 そしてＹはシス−ビニレン、トランス−ビニレンまたは
アセチレンである〕で示される化合物 - 【請求項２】R1が水素であり、R2が （式中、R8は低級アルキルである）である請求項（１）
記載の化合物 - 【請求項３】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項４】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項５】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項６】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項７】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項８】式 で示される請求項（１）記載の化合物
- 【請求項９】式 で示される化合物の製造するにあたり、式 〔式中、（ａ）Ｘは−CN、−SCN、−OSO2、−CF3または
−Ｓ−フェニルであり、（ｂ）R3はチエニルであり、
（ｃ）R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子２〜８個を有
するアルケニレンまたは炭素原子２〜８個を有するアル
キニレンであり、R9は であって、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニル
エーテルまたはSi（R12）３であり、R11はアルキル、ア
ルキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立に
アルキルまたはアリールである）を表す〕である高次銅
錯体を、式 〔式中、R5およびR6は独立にそれぞれキラル炭素に結合
した−OHまたは−OCOR7（式中、R7は−CH3、−Ｃ（C
H3）３、−フェニルまたは−CF3である）である〕で示
されるキラルのシクロペンテンと接触反応させて、R5ま
たはR6のいずれかを銅錯体上のR4によって置換させシク
ロペンテンヘプテン酸誘導体を形成させることを特徴と
する方法 - 【請求項１０】式 〔式中、R1は水素、−COCH3、−COCF3、−CO−フェニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまた
はトリ−低級アルキルシリルであり、R2は−CH2OR1、−
COOH、−COOR、−CHO、−CH2OSi（R12）３ （式中、Ｒは低級アルキルであり、R8はそれぞれ独立に
低級アルキルであり、R12はそれぞれ独立に低級アルキ
ルまたはアリールである）であり、Ｙはシス−ビニレ
ン、トランス−ビニレンまたはアセチレンである〕で示
される化合物を製造するにあたり、式 〔式中、（ａ）Ｘは−CN、−SCN、−OSO2、−CF3または
Ｓ−フェニルであり、（ｂ）R3はチエニルであり、
（ｃ）R4は−Ａ−R9（式中、Ａは炭素原子１〜８個を有
するアルキレン、炭素原子２〜８個を有するアルケニレ
ンまたは炭素原子２〜８個を有するアルキニレンであ
り、R9は であって、R10はテトラヒドロピラニル、エチルビニル
エーテルまたはSi（R12）３であり、R11はアルキル、ア
ルキルアリールまたは−CH2CH2−であり、R12は独立に
低級アルキルまたはアリールである）である〕で示され
る高次銅錯体を、式 〔式中、R5およびR6は独立に、それぞれキラル炭素に結
合した−OHまたは−OCOR7（式中、R7は−CH3、−Ｃ（CH
3）３、−フェニルまたはCF3である）である〕で示され
るキラルのシクロペンテンと接触反応させて、R5または
R6のいずれかを銅錯体上のR4によって置換させシクロペ
ンテンヘプテン酸誘導体を生成させることを特徴とする
方法
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