JPH0651694B2 - 光学活性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、G.Storkらによって開発されたプロスタグラ
ンジン合成法（G.Stork，T.Takahashi，I.Kawamoto，T.
Suzuki：J.Am.Chem.Soc.,100，8272(1978)）における重
要な中間体である、下記一般式（Ｐ） （上記一般式（Ｐ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のア
ルキル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル及び４−ニトロ
フェニルメチルから選ばれたアラルキル基を表わし、＊
の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性−ラクトン誘導体を製造するた
めの中間体である光学活性化合物に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記G.Storkら
の合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒドロキシシ
クロペンテノンより出発する方法が実用化されている
が、この方法は原料の光学活性体を得るために光学分割
や微生物による不斉水解などの工程を経る必要があり、
さらにこれらを基にしてα，ω側鎖を導入していく段階
での立体制御においても問題点が多い。このような点か
らみると上記G.Storkらにより開発された前記一般式
（Ｐ）の光学活性−ラクトン誘導体を鍵中間体とする
プロスタグランジン合成法は優れた方法であるといえ
る。しかしながら、この方法における問題点は鍵中間体
となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的に製造でき
るかにかかっていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結
果、鍵中間体である上記一般式（Ｐ）で表わされる化合
物を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出
したものであり、本発明はこの製造の過程で得られる中
間体及びその製法を提供するものである。

本発明は、下記一般式（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のア
ルキル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル及び４−ニトロ
フェニルメチルから選ばれたアラルキル基、Ｒ^４は炭素
数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号は不斉炭
素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物である。

上記一般式（Ａ）におけるＲ^１の具体例としては、ブチ
ル，イソブチル，ペンチル，イソペンチル，2,2−ジメ
チルペンチル，ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル，２
−ヘプチル，オクチル，２−オクチル，ノニル，２−ノ
ニル，デシル，２−デシルなどの直鎖状もしくは分岐状
アルキル基が挙げられる。

上記一般式（Ａ）におけるＲ^４の具体例としては、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチルなどの基が挙
げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

天然のプロスタグランジンでは、Ｒ^１はｎ−Ｃ_５Ｈ
₁₁−、Ｒは（ＣＨ_２）_６ＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ_２）_３ＣＯＯＨであり、Ｒ^１の置換基は脂溶性を
有することが生理活性の発現上重要であることが知られ
ている。医薬品としての開発研究が進められる中でさら
にＲ^１としてアルキル基、シクロアルキル基又はアラル
キル基であって炭素数４〜10のものが有効であり、例え
ばペンチル，イソペンチル，2,2−ジメチルペンチル，
ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル、２−エトキシ−1,
1−ジメチルエチル，５−メトキシ−１−メチルペンチ
ルなどのアルキル基、シクロペンチル，３−エチルシク
ロペンチル，４−プロピルシクロヘキシルなどのシクロ
アルキル基、フェニルオキシメチル，３−トリフルオロ
メチルフェニルオキシメチル，２−クロロチオフェン−
５−イルオキシメチル，フラン−２−イル−２−エチル
などのアラルキル基などが特に強い生理活性を示すこと
が明らかにされてきた。本発明は、これら有機基を含め
た置換基を導入することのできる原料化合物として特に
Ｒ^１として炭素数４〜10のアルキル基を導入することの
できる化合物を提供するものである。

本発明の上記一般式（Ａ）で表わされる−不飽和カル
ボン酸誘導体の合成法を以下合成経路Ｉに従って説明す
る。下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金
属を表わす。

上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム，ｔ−ブチルリチウム，メチルリチウム，リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、さらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を一度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。
このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド
（３）との反応は−78〜０℃の低温で行うことが望まし
い。化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン，ジ
イソプロピルエーテル，トルエンなどの不活性溶媒中−
78℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反応に
よって得られる化合物（４）は下記化学式で示されるよ
うにエリトロ体（６−１）とトレオ体（６−２）の混合
物である。

この混合物からエリトロ体（６−１）又はトレオ体（６
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒＯ_３−ピリジン，ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物（５）のエチニルケトン誘導体を得ることができ
る。

のこ化合物（５）より光学活性エチニルアルコール誘導
体（６）を合成する反応は、得ようとするエチニルアル
コール誘導体（６）が前記化学式で示したエリトロ体
（６−１）であるか、またはトレオ体（６−２）である
かによって反応条件が異なる。即ち、エリトロ体（６−
１）を目的とする場合は化合物（５）を水素化ホウ素亜
鉛錯体（Ｚｎ（ＢＨ_４）_２）で、またトレオ体（６−
２）を目的とする場合はアルカリ金属セレクトリド、例
えばカリウムセレクトリドで還元することにより良好な
選択性をもって目的とする立体配置のエチニルアルコー
ル誘導体（６）を得ることができる。

上記エチニルアルコール誘導体（６）は、続いて水素化
リチウムアルミニウム等で三重結合をトランス二重結合
へ還元してアリルアルコール誘導体（Ｂ）へ導かれる。
この反応はテトラヒドロフラン，ジオキサン等の不活性
溶媒中40〜80℃の温度で行うことができる。

アリルアルコール誘導体（Ｂ）は、下記一般式（Ｄ） ＣＨ_３Ｃ（ＯＲ^４）_３ （Ｄ） （上記一般式（Ｄ）において、Ｒ^４は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす） で表わされるオルト酢酸トリアルキルと共に酸触媒の存
在下で加熱反応させ、ジョンソン−クライゼン転位反応
を行うことにより本発明の目的物である−不飽和カル
ボン酸誘導体（Ａ）を得ることができる。上記一般式
（Ｄ）のオルト酢酸トリアルキルとしてはオルト酢酸ト
リメチル，オルト酢酸トリエチル，オルト酢酸トリプロ
ピル，オルト酢酸トリブチル，オルト酢酸トリヘプチル
等が挙げられ、これをアリルアルコール誘導体（Ｂ）に
対して２〜10倍当量用い、トルエン，キシレン，メシチ
レン等の溶媒中130〜180℃の温度で反応が行われる。酸
触媒としてはルイス酸、ルイス酸錯体（例えばＢＦ_３・
（Ｃ_２Ｈ_５）_２Ｏ）やヘプタン酸などの有機酸が用いら
れる。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性2,3−０−イソプロピリデン
グリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテト
ラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
IIに従って合成することができる。下記において、
Ｒ^１，Ｒ^２及び＊の符号は一般式（Ａ）のＲ^１，Ｒ^２及
び＊の符号と同様の意味を表わし、Ｘ，Ｙは、それぞれ
独立して水酸基，アシル基，スルホキシ基及びハロゲン
原子から選ばれた基又は原子を表わす。

上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
一級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣＣ_４，酸ハライド−ピリジン，ピリジン
−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基，
スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換し
てアセトニド（ｃ）とする。次いでこのアセトニド
（ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、Ｒ^３Ｍｇ
Ｂｒ，Ｒ^３ＭｇＢｒ−Ｃｕ_２（ＣＮ）_２，Ｒ^３Ｌｉ（但
し、Ｒ^３はＲ^１より炭素数が１個少ない基を表わす）や
水素化リチウムアルミニウムなどでＲ^１基を導入し、さ
らに水酸基をＲ^２Ｘ′（Ｘ′はハロゲン原子又はスルホ
キシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、これを加
水分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４
やＮａＩＯ_４などで酸化して目的の光学活性アルデヒド
（３）を得ることができる。

上記得られた本発明の目的物である一般式（Ａ）で表わ
される光学活性−不飽和カルボン酸誘導体は、下記合
成式で示すようにプロスタグランジン合成における鍵中
間体である化合物（Ｐ）の−ラクトン誘導体に変換す
ることができる。

上記反応において、−不飽和カルボン酸誘導体（Ａ）
は、このもののアセトニドを酸触媒で開環させ、分子内
ラクトン化させると光学活性−ラクトン誘導体（Ｐ）
が得られる。この反応におけるアセトニドの加水分解は
含水有機酸、メタノール，エタノール等のアルコール、
アセトン又はジオキサンなどの溶媒中鉱酸やＢＦ_３・エ
ーテル錯体，ＣｕＳＯ_４，ＺｎＳＯ_４等のルイス酸又は
ルイス酸錯体を用いて室温〜80℃の温度で行うことがで
きる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
G.Storkらのプロスタグランジン合成法に従ってプロス
タグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くことができ
る。従って本発明における一般式（Ａ）の光学活性化合
物は、上記原料としては一般式（Ａ）中の１′位，３位
及び６位の立体配置はいづれもＳであることが必要とさ
れる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実施例） 実施例 〈化合物（ａ）の合成〉 45ｇのＤ−マンニトールをアセトン１及び濃塩酸１ｍ
中で室温下３日間激しく攪拌した後、炭酸カリウム50
ｇを加え、さらに１日攪拌した。固形物を吸引濾過して
除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に
水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物45ｇを
得た。これをエタノール20ｍに加熱溶解した後濾過
し、濾液を室温に冷却して析出した結晶を濾取し、下記
化学式で示される光学活性（2R，3R，4R，5R）体のトリ
アセトニド（ａ）37.3ｇ（収率50％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＣ_４） δ：1.40 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 1.43 （12Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×４） 3.7〜4.4（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 〈化合物（ｂ）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ）15ｇ（0.05mol）を7
0％酢酸50ｍ中40℃で3.5時間攪拌した後、40℃で出来
丈速やかに減圧濃縮し、残渣にアセトンを加え結晶化し
たＤ−マンニトール（0.72ｇ）を濾別し、濾液よりアセ
トンを減圧留去してシロップ状の生成物を得た。これを
ベンゼン50ｍで再結晶して下記化学式で示される光学
活性（2R，3R，4R，5R）体のテトラオール（ｂ）8.8ｇ
（収率80％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ：1.38 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 3.3〜4.2（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 〈化合物（ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）15.3ｇ（0.069mol）、
無水ピリジン55ｍ（0.68mol）、ＣＨ_２Ｃ_２50ｍ
の溶液中に、−70℃で塩化ベンゾイル16ｍ（0.138mo
l）、無水ＣＨ_２Ｃ_２５ｍの混合液を15分間かけて
滴下し、滴下後更に−30℃で１時間、室温で10時間攪拌
し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した後溶媒
を減圧留去した。この残渣にメタンスルホニルクロリド
11.2ｍ（0.144mol）を０℃で20分間かけて加え、更に
この懸濁液を室温で３日間攪拌した。反応の完結を薄層
クロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエー
テル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒100ｍを
加え、この黄色の懸濁液をセライト−545で濾過し、溶
媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨ_２Ｃ_２
で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にした後ＣＨ_２Ｃ_２で
３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して下記化学式で示される光学活性（2R，3R，4R，
5R）体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）42ｇを得た。

（但し、Ｍｓはメチルスルホキシ基、ｐｈはフェニル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）42ｇ、Ｋ_２ＣＯ_３20ｇをメタノー
ル130ｍ中で15時間攪拌した後、反応液をセライト−5
45を通して濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮し、エチルエ
ーテル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒30ｍを
加えて再度セライト−545で濾過し、溶媒を40℃で減圧
留去し、さらに減圧蒸留により粗生成物を得た。これを
さらにベンゼンで再結晶して純粋な下記化学式で示され
る光学活性（2S，3R，4R，5S）体のジエポキシド（ｄ）
2.7ｇ（収率21％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：1.39 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 2.6〜2.9（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２×２） 2.95〜3.12（２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.7〜3.95（２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 〈化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成〉 Ｃｕ_２（ＣＮ）_２320mg、無水テトラヒドロフラン100ｍ
の混合物に、別途調製した濃度1.47molのｎ−ブチル
マグネシウムブロミドのエーテル溶液64ｍ（94ｍ mo
l）を０℃で５分間かけて加えた。さらに５分間攪拌し
た後、上記得られたジエポキシド（ｄ）6.48ｇの無水テ
トラヒドロフラン50ｍ溶液を０℃で攪拌下10分間かけ
て滴下し、さらに１時間攪拌した。反応の完結を薄層ク
ロマトグラフで確認した後、ＮＨ_４Ｃと飽和食塩水で
分解し、30分間攪拌後、エチルエーテルで３回抽出し、
エーテル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾
液の溶媒を留去して下記化学式で示される光学活性（6
S，7R，8R，9S）体の粗ジオール（ｅ−１）を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水テトラヒドロ
フラン30ｍに溶かし、これに水素化ナトリウム0.48ｇ
（1.07ｍ mol）の無水テトラヒドロフラン100ｍを還
流下15分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌還流した後
０℃に冷却した。この懸濁液にＤＣ−18−クラウンエー
テル−６ 132mgと臭化ベンジル9.3ｍ（78ｍ mol）
を０℃で加えて４時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮
し、１規定塩酸で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽
出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で
示される光学活性（6S，7R，8R，9S）体のアセトニド
（ｅ−２）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２）を80％酢酸100ｍ中100℃で
10時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、次いでエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水溶液で洗浄
し、水層はさらにエチルエーテルで抽出し、これらエー
テル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（エチ
ルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で溶出）、下記
化学式で示される光学活性（6S，7R，8R，9S）体のジオ
ール（ｆ）8.66ｇ（化合物（ｄ）よりの収率55％）を得
た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.88 （６Ｈ，ｂｒ，ＣＨ_３×２） 1.0〜1.8（16Ｈ，ｍ，ＣＨ_２×８） 3.4〜3.7（４Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.46 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 4.62 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 7.30 （10Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） 〈化合物（３）の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）200mg、Ｋ_２ＣＯ_３60mg及
び無水ベンゼン4.5ｍ中に四酢酸鉛260mgを４℃で加え
て３分間攪拌した。反応終了後ヘキサン100ｍを加
え、セライト−545を用いて濾過し、濾液を飽和重曹水
で洗浄し、水層をヘキサンで２回抽出し、ヘキサン層を
併せて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：２（容
量））で精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタナ
ール（３）160mg（収率80％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.87 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.73 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.2Hz， 6.2Hz，ＣＨ ） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ） 4.65 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ） 7.34 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） 9.64 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz） 〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド4.8ｇ（16.8ｍ mo
l）の無水テトラヒドロフラン100ｍを−78℃に冷却
し、窒素雰囲気下で濃度1.62molのブチルリチウム−ヘ
キサン溶液16.4ｍ（26.6ｍ mol）を10分間かけて滴
下し、−78℃でさらに、１時間、室温で１時間攪拌して
光学活性リチウムアセチリド（２′）に変換し、これを
−78℃に冷却して上記得られた（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシヘプタナール（３）2.41ｇ（4.4ｍ mol）の無水テ
トラヒドロフラン20ｍを滴下し、30分間更に攪拌した
後、塩化アンモニウム水溶液で分解し、エチルエーテル
で３回抽出して飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝
１：３（容量））で精製して下記化学式（４）で表わさ
れる（2S，6S）体の化合物3.81ｇを得た（収率64％）。
このものはエリトロ体：トレオ体＝64：36（重量）の混
合物であった。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（５）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド680mg（8.7ｍ mol）の無水
塩化メチレン15ｍ溶液にオキザリルジクロリド0.38ｍ
（4.4ｍ mol）を−70℃で５分間かけて滴下し、さら
に10分間同温度で攪拌した。これに上記得られたエリト
ロ体：トレオ体＝64：36の化合物（４）1.00ｇ（2.9ｍ
mol）の無水塩化メチレン４ｍを滴下し９分間−70
℃で攪拌した。これに無水トリエチルアミン2.0ｍ（1
4ｍ mol）を滴下して徐々に室温に戻した後ヘキサンを
加え、セライト−545を通して濾過し、濾液を１規定塩
酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、抽出
物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：10（容量））
で精製し、下記化学式で示される（2S，6S）体のエチニ
ルケトン誘導体（５）550mgを得た（収率55％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.9（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.47 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 4.02 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz， 8.24Hz，ＣＨ） 4.18 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz， 8.24Hz，ＣＨ） 4.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.70 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.86 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz， 6.4Hz，ＣＨ） 7.31 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） ＩＲ νmax（neat） 695，735，835，1060，1220，1320，1370，1380，145
0，1675，2200，2860，2920，3020cm^-1 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた（2S，6S）体のエチニルケトン誘導体
（５）550mg（1.6ｍ mol）の無水エーテル16ｍ中へ
−30℃で濃度0.26molの水素化ホウ素亜鉛−エチルエー
テル溶液9.6ｍ（2.5ｍ mol）を窒素雰囲気下５分間
かけて滴下し、さらに30分間攪拌した。反応終了後、水
及び0.5規定塩酸20ｍを加え、０℃で30分間攪拌し
た。水層をエチルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和
重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３
（容量））で精製して下記化学式で示される（2S，5R，
6S）体のエチニルアルコール誘導体（６）（エリトロ
体：トレオ体＝90：10（重量））349mgを得た（収率63
％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.87 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.36 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.45 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 3.49 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝3.8Hz， 6.4Hz，ＣＨ） 3.88 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz， 7.7Hz，ＣＨ） 4.12 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz， 7.7Hz，ＣＨ） 4.4〜4.7（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝1.5Hz， 3.8Hz，ＣＨ） 4.59 （２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２） 4.69 （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.5Hz， 6.4Hz，6.4Hz，ＣＨ） 7.30 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：13.98，22.54，25.27，25.96，26.22，30.06，31.8
5，64.16，65.57，69.94，72.49，81.50，83.70，84.0
0，100.31，127.83，128.40，138.21 〈化合物（Ｂ）の合成〉 上記得られた（2S，5R，6S）体のエチニルアルコール誘
導体（６）105mg（0.30ｍ mol）の無水テトラヒドロフ
ラン２ｍ溶液を水素化リチウムアルミニウム24.1mg
（0.63ｍ mol）の無水テトラヒドロフラン５ｍ中に
０℃で加え、18分間攪拌還流した。反応終了後、酢酸エ
チル、エタノール、水、0.1規定塩酸を順次加えて分解
し、水層をエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製
して下記化学式で示される（2S，5R，6S）体のアリルア
ルコール誘導体（Ｂ）80.1mgを得た（収率76％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz，ＣＨ_３） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.40 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.04〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.2〜3.5（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.52 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz， 7.7Hz，ＣＨ） 4.08 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz， 8.0Hz，ＣＨ）^１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：14.02，22.61，25.46，25.92，26.72，29.42，31.9
3，69.44，72.22，72.56，82.18，127.72，127.79，12
8.40，129.89，132.47，140.60 〈化合物（Ａ）の合成〉 上記得られた（2S，5R，6S）体のアリルアルコール誘導
体（Ｂ）80.1mg（0.23ｍ mol）、トリエチルオルトア
セテート0.15ｍ（0.82ｍ mol）及び触媒量のヘプタ
ノイックアシッドをキシレン３ｍ中160℃で20分間加
熱反応させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去
し、反応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエ
ーテルで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：10（容量））で精製して下記化学式
で示される（１′Ｓ，3S，6S）体の−不飽和カルボン
酸エチル（Ａ）65.6mgを得た（収率68％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.33 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.41 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 2.40 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.0Hz， 14.7Hz，ＣＨ） 2.50 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1Hz， 14.7Hz，ＣＨ） 2.6〜3.0（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.5〜3.8（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.9〜4.3（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２） 4.09 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.2Hz， ＣＨ_２Ｏ） 4.31 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz， ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５） 4.55 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz， ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５） 5.2〜5.7（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−） 7.27 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：14.00，14.25，22.59，25.03，26.30，31.77，35.7
2，36.50，41.77，60.32，66.81，69.79，77.30，79.7
4，109.08，127.28，127.72，128.20，130.84，134.4
5，139.00，171.79 上記得られた本発明の目的化合物である−不飽和カル
ボン酸誘導体を用いて、以下の例に従ってプロスタグラ
ンジン合成のための鍵中間体である前記一般式（Ｐ）で
表わされる光学活性−ラクトン誘導体を合成した。

〈化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた（１′Ｓ，3S，6S）体の−不飽和カルボ
ン酸エチル（Ａ）65mg（0.16ｍ mol）、メタノール５
ｍ、水1.25ｍ及びＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ186mg（0.7
5ｍ mol）を13時間攪拌還流した。反応終了後、エチル
エーテルを加えてセライト−545により濾過し、濾液を
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容量））で精
製して下記化学式で示される（3S，３′Ｓ，4S）体の
−ラクトン誘導体（Ｐ）35.5mgを得た（収率69％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.72〜3.9（５Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 4.4〜4.7（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.36 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２） 5.55 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.7Hz， 15.4Hz，＝ＣＨ） 5.68 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz， 15.4Hz，＝ＣＨ） 7.29 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：14.00，22.57，24.98，31.69，34.94，41.02，62.2
7，70.42，79.50，82.60，127.52，127.62，128.23，13
5.62，138.63，176.48 （発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物であり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化
   合物。 （上記一般式（Ａ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のア
   ルキル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル及び４−ニトロ
   フェニルメチルから選ばれたアラルキル基、Ｒ^４は炭素
   数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号は不斉炭
   素原子を表わす）
2. 【請求項２】アルキル基がペンチル基である請求項１記
   載の光学活性化合物。
3. 【請求項３】アラルキル基がベンジル基である請求項１
   又は２記載の光学活性化合物。
4. 【請求項４】一般式（Ａ）の化合物が光学活性（１′
   Ｓ，3S，6S）体である請求項１〜３いずれかに記載の化
   合物。