JP2731013B2

JP2731013B2 - １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法

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Publication number: JP2731013B2
Application number: JP2051320A
Authority: JP
Inventors: 忠勝萬代; 清機斎藤; 利男田中
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1990-03-02
Filing date: 1990-03-02
Publication date: 1998-03-25
Anticipated expiration: 2013-03-25
Also published as: JPH03255051A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は新規な11−エピイソカルバサイクリン類およ
びその製造法に関する。更に詳細には医薬として有用な
イソカルバサイクリン（９（０）−メタノ−△
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁）類の11位の水酸基
の立体配置のみが逆の立体配置を有する新規な11−エピ
イソカルバサイクリン類および３−［２−（フェニルス
ルフィニル）エトキシ］シクロペンテン誘導体を出発原
料とし、分子内熱転位反応により上記の新規な11−エピ
イソカルバサイクリン類の先駆体を製造することを鍵工
程とする11−エピイソカルバサイクリン類の新規な製造
法に関する。

＜従来技術＞プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血
管内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生
理活性、例えば、血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等
により生態の細胞機能を調節する重要な因子であり、こ
のものを直接医薬品として供する試みが行なわれている
［クリニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサ
イクリン（Clinical Pharmacalogy or Prostacycin）,R
aven Press,N.Y.,1981］。

しかし、天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加
水分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、
中性または酸性条件では容易に加水分解されて失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい化合
物とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同
様な生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイ
クリン誘導体が鋭意探索されている。

なかでもプロスタサイクリンの6,9α位の酸素原子を
メチレン基で置換した誘導体、すなわち９（０）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安
定性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知ら
れており［プロスタサイクリン（Prostacyclin）,I.R.V
aneand,S.Bergstorm.Eds.Raven Press,N.Y.p31−41参
照］医薬品としての応用が期待されている。しかし、こ
の９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生物活性
が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、しかも，その
作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化合
物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種であ
るイソカルバサイクリン、すなわち９（０）−メタノ−
△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類が、この同族体
の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見
され、有用な医薬品としての応用が期待されるようにな
った［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.），24,3493（1983）、特開昭59−137445号公
報］。

従来、かかる９（０）−メタノ−△^{６（９α）}−プロ
スタグランジンI₁（イソカルバサイクリン）の製造に関
しては以下のものが知られている。

（１）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.），24,3493（1983）およびケミストリー・レタ
ーズ（Chemistry Letters）,1984,1069: （２）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.），24,3493（1983）：（３）池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエティー、ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.S
oc.,Chemical Communications），1984,1602: （４）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters.），25,5087（1984）：（５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters.），25,1067（1984）：（６）小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレティン（Chem.Pharm.Bull.），32,2866（198
4）：（７）小島ら、特開昭60−28943号公報：（８）黒住ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.），27,6353（1986）：（９）黒住ら、特開昭63−77839号公報、7th IUPAC Con
ference on Organic Syntesis,Nancy.Jul.4th−7th（19
88）Abstr.4−A10: （10）野依ら、日本化学会第53秋季年会講演要旨集p499
（1986）：（11）羽里ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379（1
986）：（12）岡村ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p380（1
986）：（13）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Lett.），25,5087（1984）：などが知られている。

これらの方法のうち、方法（１）と方法（５）はPGE₂
を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さら
に、数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得る
もので工業的な製法とはいいがたい。

また、方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応す
る出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリー
ラクトンから多段階の工程を要し、通算収率も高くな
く、必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難
点がある。また方法（６）および方法（７）は最終生成
物がdl体でしか得られず医薬品化を意図する製法として
は論外の方法である。

また、方法（４）は、その出発原料が本発明者らの方
法により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンから容易に得られ（特開昭57−155116号公
報）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的に何
ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中間体から
最終のイソカルバサイクリン類へ到る工程が長く、有機
水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入等の難点
のため実用的、工業的製造法とはなり得ないという難点
がある。また方法（８）および（９）はその鍵中間体
が、本発明者らの方法（特開昭62−61937号公報）およ
び柴崎らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,5087（1984）］により（Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペテノンから得られる、工業的
に何ら問題ない方法であるが、鍵中間体からイソカルバ
サイクリン類へ到る工程において直接ブタン酸部分を導
入することが難しく、中間体のオルトエステル体やジス
ルホン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に変
換しなければならないという欠点を有する。また方法
（10）は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ到る
工程の安定性、再現性に乏しいという欠点を有する。方
法（11）は生成物であるイソカルバサイクリン製造時に
カルバサイクリンが副生するという欠点がある。また方
法（12）は出発原料から最も短い工程数でイソカルバサ
イクリンを製造しうるものであるが収率が低く、工業的
に満足しうる方法とはいえない。方法（13）は鍵中間体
からイソカルバサイクリン類に到る工程において、収率
が低く工業的に満足しうる方法とはいえない。

最近、本発明者らは別途提案した方法により、第一銅
塩の存在下に３−アルコキシカルボニルプロピル亜鉛ハ
ライド類をアリルハライドまたはアリルトシレート中間
体に反応させることにより、直接ブタン酸部分を導入
し、一挙にイソカルバサイクリン骨格を構築することを
見出した。

しかし、数多くある合成法によっても11−エピイソカ
ルバサイクリン類は合成されておらず、また本化合物を
効率よく製造する方法も報告されていない。

＜発明の開示＞本発明者らは、上述した諸点に注目し、イソカルバサ
イクリン類の新規誘導体の創製とその位置および立体特
異的な製造法、ならびにそれらを経由する新規なイソカ
ルバサイクリン類の製造法を見出すべく鋭意研究した結
果、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、下記式（１）で表わされる11−エピイソカルバサイクリン類が提供さ
れる。

上記（１）においてR¹はCOOR¹¹または基を表わし、R¹¹は水素原子、C₁〜C₁₀の炭化水素基、また
は１当量のカチオンを表わす。C₁〜C₁₀の炭化水素基と
してはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル,t−ブチル，オクチル，デシル，アリル，シクロヘキ
シル，フェニル基などを挙げることができるが、メチ
ル，エチル,t−ブチル基が好ましい。１当量のカチオン
としてはアンモニウム，テトラメチルアンモニウム、モ
ノメチルアンモニウム，ジメチルアンモニウム，トリメ
チルアンモニウム，ベンジルアンモニウム，フェネチル
アンモニウム，モルホリニウム，モノエタノールアンモ
ニウム，トリエタノールアンモニウム，ピペリジニウム
などのアンモニウムカチオン;Na⁺,K⁺などのアルカリ金
属カチオン;1/2Ca²⁺,1/2Mg²⁺,1/2Zn²⁺,1/3Al³⁺などの２
価もしくは３価の金属カチオンの１当量を挙げることが
できる。またＲはC₁〜C₄のアルキル基を表わす。Ｒとし
てはメチル，エチル，イソプロピル,t−ブチル基が挙げ
られ、メチル基が好ましい。

上記式（１）においてR²は水素原子、トリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基、または結合している酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する水酸基の保護基を表わす。
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては例えば、トリ
メチルシリル，トリエチルシリル，トリイソプロピルシ
リル,t−ブチルジメチルシリルのようなトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシリル基のよう
なジフェニル（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジメチルフ
ェニルシリル基のような（C₁〜C₄）アルキルフェニルシ
リル基、またはトリベンジルシリル基などを好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（C₁〜C₄）アルキル
シリル基，ジフェニル（C₁〜C₄）アルキルシリル基が好
ましく、なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好
ましい。

また、結合している酸素原子とともにアセタール結合
を形成する水酸基の保護基としては、例えば、メチキシ
メチル,1−エトキシエチル,2−メトキシ−２−プロピ
ル,2−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキ
シ）メチル，ベンジルオキシメチル,2−テトラヒドロピ
ラニル，または２−テトラヒドロフラニル基を挙げるこ
とができる。２−テトラヒドロピラニル,2−テトラヒド
ロフラニル,1−エトキシエチル,2−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル基が好ましく、
なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

上記式（１）においてR³は直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜
C₈アルキル基，アルケニル基，またはアルキニル基，も
しくはC₃〜C₁₀シクロアルキル基を表わす。直鎖もしく
は分岐鎖のC₃〜C₈アルキル基としてはプロピル，ブチ
ル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル,1−メチ
ルペンチル,1−メチルヘキシル,1,1−ジメチルペンチ
ル,2−メチルペンチル,2−メチルヘキシル,5−メチルヘ
キシル基などが挙げられるが、ペンチル，ヘキシル,1−
メチルペンチル（Ｒ体,S体およびRS体を含む）,2−メチ
ルヘキシル（Ｒ体,S体およびRS体を含む）基が好まし
い。直鎖もしくは分岐鎖のC₃〜C₈アルケニル基としては
２−ブテニル,2−ペンテニル,3−ペンテニル,2−ヘキセ
ニル,4−ヘキセニル,2−メチル−ヘキセニル,6−メチル
−５−ヘプテニル基などが挙げられる。直鎖もしくは分
岐鎖のC₃〜C₈アルキニル基としては２−ブチニル,2−ペ
ンチニル,3−ペンチニル,2−ヘキシニル,4−ヘキシニ
ル,1−メチル−３−ペンチニル,1−メチル−３−ヘキシ
ニル,2−メチル−４−ヘキシニルなとが挙げられる。C₃
〜C₁₀のシクロアルキル基としては、シクロプロピル，
シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル，シクロデシル基などが挙
げられるが、好ましくはシクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基が挙げられる。

本発明により提供される上記式（１）で表わされる11
−エピイソカルバサイクリン類の好ましい具体例を、R¹
をCOOR¹¹,R¹¹を水素原子の形で代表させて、イソカルバ
サイクリンを母核とした命名法で挙げると、例えば、 01）11−エピイソカルバサイクリン 02）20−メチル−11−エピイソカルバサイクリン 03）20−エチル−11−エピイソカルバサイクリン 04）16−メチル−11−エピイソカルバサイクリン 05）16,16−ジメチル−11−エピイソカルバサイクリン 06）17（Ｓ）,20−ジメチル−11−エピイソカルバサイ
クリン 07）17（Ｒ）,20−ジメチル−11−エピイソカルバサイ
クリン 08）17,18−デヒドロ−11−エピイソカルバサイクリン 09）20−イソプロピリデン−11−エピイソカルバサイク
リン 10）16−メチル−18,18,19,19−デヒドロ−11−エピイ
ソカルバサイクリン 11）16,20−ジメチル−18,18,19,19−デヒドロ−11−エ
ピイソアルバサイクリン 12）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル
−11−エピイソカルバサイクリン 13）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−11−エピイソカルバサイクリン 14）01）〜13）の15−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル類 15）01）〜13）の15−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニ
ル）エーテル類 16）01）〜15）のメチルエステル類 17）01）〜15）のエチルエステル類 18）01）〜15）のｔ−ブチルエステル類 19）01）〜13）のナトリウム塩類などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式（１）で表わされる本発明の11−エピイソカル
バサイクリン類は４（Ｓ）−アセトキシ−２−シクロペ
ンテノンへの共役付加に続く、脱アセトキシ化反応によ
り容易に入手可能な式４の置換シクロペンテノン類に有
機リチウム化合物（式５）を付加させて、式３で表わさ
れる置換シクロペンテノール類とし、さらにフェニルビ
ニルスルホキシドに付加させて、式２で表わされる置換
シクロペンテン類に導き、この式２で表わされる化合物
を分子内熱転位反応させることにより製造される。

すなわち、下記式（４）で表わされる置換シクロペンテン類と下記式（５）で表わされる有機リチウム化合物とを反応せしめて下記
式（３）で表わされる置換シクロペンテノール類を製造し、次い
で塩基性化合物の存在下にフェニルビニルスルホキシド
反応しせめて下記式（２）で表わされる置換シクロペンテン類を製造し、得られた
置換シクロペンテン類を加熱し、必要により保護された
水酸基の脱保護、および／またはシリルアセタール基の
加水分解後、エステル化または塩生成反応せしめること
により下記式（１）で表わされる11−エピイソカルバサイクリン類が製造さ
れる。

以上の製造工程をまとめて図示すると下記のように整
理される。

本発明の製造法において第一工程で原料として用いら
れる上記式（４）で表わされる置換シクロペンテノンは
４（Ｓ）−アセトキシ−２−シクロペンテノンに対応す
る導入側鎖部分を有機銅化合物の形で共役付加させた
後、脱アセトキシ化反応せしめることにより容易に入手
できる。反応の詳細については参考例として具体的に記
載した。また側鎖部分に相当する有機銅化合物の調製は
それ自身公知の方法の組合せにより、市販の（Ｓ）−
（＋）−1,2−Ｏ−イソプロピリデングリセロールを出
発原料として、下記に示した方法で製造することができ
る。なおR⁰は、直鎖もしくは分岐鎖のC₂〜C₇アルキル基
を表わす。

かかる上記式（４）で表わされる置換シクロペンテノ
ン類の具体例は前記式（１）で表わされる11−エピイソ
カルバサイクリン類として具体的に例示した化合物の中
のR²¹とR³の任意の組合せによる化合物が代表例として
挙げることができる。本発明では既に説明したように上
記式（４）で表わされる置換シクロペンテノン類に、上
記式（５）で表わされる有機リチウム化合物を反応せし
めるのを第一工程とし、以下第二工程，第三工程（必要
により官能基変換工程）を経て最終的に上記式（１）で
表わされる11−エピイソカルバサイクリン類が製造され
る。各工程の説明の前に、上記式（５）で表わされる有
機リチウム化合物の調製法について説明する。すなわ
ち、上記式（５）で表わされる有機リチウム化合物は、
それ自身公知の反応の組み合わせにより調製される。例
えば、Ｒがメチル基の場合を例示すると、メトキシフェ
ニルチオトリメチルシリルメタンから下記に示す工程を
経て容易に調製される。

以下、各工程について説明する。

第一工程有機リチウム化合物の付加；本発明方法の第一工程は、上記式（４）で表わされる
置換シクロペンテノン類に上記式（５）で表わされる有
機リチウム化合物を付加せしめることにより達成され
る。

上記式（４）で表わされる置換シクロペンテノン類と
上記式（５）で表わされる有機リチウム化合物は化学量
論的には当量反応を行なうが、通常、置換シクロペンテ
ノン類１当量に対して0.5〜20当量、好ましくは0.8〜10
当量、特に好ましくは1.0〜3.0当量の有機リチウム化合
物を用いて行なわれる。

反応温度は−100℃〜０℃、特に好ましくは−90℃〜
−50℃の温度範囲が採用され、反応時間は反応温度によ
り異なるが、通常、−90℃〜−50℃の温度では数時間以
内に終結する。実用上は、−78℃が便利である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。有機媒体とし
てはエーテル，テトラヒドロフラン，ヘキサン，ベンゼ
ン，トルエンなどが挙げられ、二種以上の混合媒体とし
て用いることも可能である。有機媒体の使用量は反応を
円滑に進行させるに充分な量があればよく、通常は原料
の１〜100倍容量、好ましくは５〜30倍容量が用いられ
る。

反応終了後の後処理は、通常の手段がそのまま好適に
用いられる。例えば、塩化アンモニウムのような電解質
を含んでいてもよい水などで反応を停止させた後、抽
出，洗浄，乾燥，濃縮，およびクロマトグラフィーなど
の分離操作により目的物である上記式（３）で表わされ
る置換シクロペンテノール類が得られる。

第二工程フェニルビニルスルホキシドへの付加；本発明方法の第二工程は、第一工程で得られた上記式
（３）で表わされる置換シクロペンテノール類を塩基性
化合物の存在下にフェニルビニルスルホキシドに付加反
応せしめることにより達成される。

置換シクロペンテノール類とフェニルビニルスルホキ
シドは化学量論的には当量反応を行なうが、通常、置換
シクロペンテノール類１当量に対して0.5〜20当量、好
ましくは0.8〜10当量、特に好ましくは２〜５当量のフ
ェニルビニルスルホキシドを用いて行なわれる。

反応温度は−100℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50
℃、特に好ましくは０℃〜30℃の温度範囲が採用され、
反応時間は反応温度により異なるが、通常、室温付近の
反応温度では24時間以内で十分である。

反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化
合物は置換シクロペンテノール類の水酸基に作用し、そ
の反応性を高めるものならば何でも用いることができる
が、通常、水素化ナトリウム，水素化カリウム，または
その組み合わせなどの実施態様により用いられる。かか
る塩基性化合物の使用量は置換シクロペンテノール類に
対して触媒量から数モル倍の範囲で用いられるが、好ま
しくは総計量として等モル量用いられる。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としては、
例えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサ
ンなどの炭化水素類、ベンゼン，トルエンなどの芳香族
炭化水素類、エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられるが、テ
トラヒドロフランが特に好ましく用いられる。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに充分な
量があればよく、通常は原料の１〜100倍容量、好まし
くは２〜20倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施
され、目的物である上記式（２）で表わされる置換シク
ロペンテン類が得られる。

第三工程分子内熱転位反応；本発明方法の第三工程は、第二工程で得られた上記式
（２）で表わされる置換シクロペンテン類の分子内熱転
位反応を行なうことにより実施される。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としてはデ
カリン，ドデセン，テトラリンなどの高沸点炭化水素類
が用いられる。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行さ
せるのに充分な量があればよく、通常は原料の１〜100
倍容量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。この場
合、ピネン類、好適にはα−ピネンを共媒体として用い
ることもでき、しばしば良い結果を与える。これらの使
用量は高沸点炭化水素類の使用量に準じて使用される。

本工程では炭酸水素ナトリウムのような塩基を反応助
剤として用いる。その使用量は原料の約数10倍量が好適
に用いられる。また、炭酸水素ナトリウムの代わりにピ
リジン系の有機塩基を用いることもできる。

反応温度は150℃〜300℃、特に好ましくは200℃付近
で実施され、反応時間は反応温度により異なるが、200
℃付近の反応温度では数時間から数十時間反応させるこ
とにより実施される。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施
され、目的物である上記式（１）で表わされる11−エピ
イソカルバサイクリン類のうち、下記式（１−ａ）で表わされる保護された11−エピイソカルバサイクリン
類が得られる。こうして得られた保護された11−エピイ
ソカルバサイクリン類を最終的な化合物に導くには基本
的には、次のような工程を経て実施される。

前記式（１）で表わされる11−エピイソカルバサイク
リン類は上記式（１−ａ）から上記式（１−ｅ）までの
サブグループ化された化合物群をも含んだ化合物群とし
て理解されるべきものであるが、変換工程の変換にとも
なってこれら以外の組み合わせも可能である。

以下、各工程について説明する。

第四工程水酸基の脱保護；上記式（１−ａ）で表わされる水酸基が保護された11
−エピイソカルバサイクリン類の水酸基の脱保護は次の
ようにして達成される。

脱保護反応は、それ自身公知であり、保護基が、それ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成
する水酸基の保護基の場合には、例えば、塩酸，リン
酸，硫酸，酢酸,p−トルエンスルホン酸，ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネート，陽イオン交換樹脂等を触
媒とし、例えば水，メタノール，エタノールまたは、
水，メタノール，エタノール等を共存させたテトラヒド
ロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，ア
セトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施
される。反応温度は通常−78℃〜＋50℃の温度範囲で10
分〜３日間程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜C₇）炭
化水素基の場合には、例えば、酢酸,p−トルエンスルホ
ン酸，ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等の酸
を触媒とし上記した反応溶媒中で同様の温度で行なう
か、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド，フッ化水素酸，フッ化水素−ピリ
ジン等のフッ素系試薬を使用し、テトラヒドロフラン，
エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリ
ル等を反応溶媒として上記と同様の温度で同程度の時間
行なうことにより好適に実施される。

前述の後処理により上記（１−ｂ）で表わされる水酸
基が脱保護された11−エピイソカルバサイクリン類が得
られる。

第五工程脱アセタール化反応；上記式（１−ｂ）で表わされる水酸基が脱保護された
11−エピイソカルバサイクリン類の脱アセタール化反応
は第四工程において、水酸基がその酸素原子とともにア
セタール結合を形成する水酸基の保護基である場合の脱
アセタール化反応条件がそのまま好適に用いられる。従
って、上記式（１−ａ）で表わされる水酸基が保護され
た11−エピイソカルバサイクリン類の水酸基の保護基が
その酸素原子とともにアセタール結合を形成する水酸基
の保護基の場合は、本工程の脱保護反応条件で一挙に上
記式（１−ｃ）で表わされる脱アセタール化された11−
エピイソカルバサイクリン類が得られることになる。

反応後、前述の後処理により上記式（１−ｃ）で表わ
される脱アセタール化された11−エピイソカルバサイク
リン類が得られる。

第六工程酸化反応；上記式（１−ｃ）で表わされる脱アセタール化された
11−エピイソカルバサイクリン類は酸化反応を実施する
ことによりカルボキシル基に変換することができる。

かかる変換反応に好適な酸化剤としては、例えば、第
三級ブチルハイドロパーオキサイドが最も好適なものと
して挙げられる。反応は無溶媒下に実施され、酸化剤の
使用量は反応基質の10倍量から1000倍量、好適には50倍
量から200倍量を用いて実施される。

反応温度は０℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃の温度
範囲が採用され、反応時間は反応温度により異なるが、
室温付近では24時間以内に反応は終結する。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施
され、上記式（１−ｄ）で表わされるカルボン酸誘導体
である11−エピイソカルバサイクリン類が得られる。

第七工程エステル化または塩生成反応；上記式（１−ｄ）で表わされるカルボン酸誘導体であ
る11−エピイソカルバサイクリン類はそれ自身公知の方
法によりエステル化または塩生成反応に付して、上記式
（１−ｅ）で表わされるエステルまたはカルボン酸塩に
変換することができる。

例えば、エステル化反応では上記式（１−ｄ）で表わ
されるカルボン酸誘導体である11−エピイソカルバサイ
クリン類を出発物質とし、対応するアルコール類または
アルキルハライド類などと公知の方法により反応せしめ
ることにより製造することができる。

また、塩生成反応は、上記式（１−ｄ）で表わされる
カルボン酸誘導体である11−エピイソカルバサイクリン
類を出発物質とし、ほぼ等量の水酸化カリウム，水酸化
ナトリウム，炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物あるい
はアンモニア，トリメチルアミン，モノエタノールアミ
ン，モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめること
によりカルボキシレートに誘導される。

かくして上記式（１−ｅ）で表わされる11−エピイソ
カルバサイクリン誘導体が製造される。

こうして第四工程から第七工程を経て一連の化合物群
である、上記式（１）で表わされる11−エピイソカルバ
サイクリン類の製造が達成される。

また、本発明方法において重要な中間体であり、か
つ、新規化合物である下記式（６）で表わされる新規な3,3,5−三置換シクロペンテン類は
本発明の製造法を特徴付けている。

さらに、本発明の製造法で得られる上記式（１）で表
わされる水酸基が保護された11−エピイソカルバサイク
リン類は、医薬品として有用なイソカルバサイクリン類
の前駆体としても有用な化合物である。例えば上記式
（１−ａ）で表わされる水酸基が保護された11−エピイ
ソカルバサイクリン類をイソカルバサイクリン類に誘導
するには下記の製造工程を経由して行なうことができ、
前述した工程と同様の工程が適用される。各工程の詳細
については参考例２〜５に示した。

第四工程から第七工程までは前述の工程と全く同様の
工程であり、そのまま適用される。第八工程と第九工程
について説明する。

第八工程酸化反応； 11−エピの水酸基の酸化反応に供する酸化剤は、アル
コール類をケトン類に酸化する能力のある酸化剤であれ
ばいかなるものでも用いることができるが、好ましくは
ピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメ
ートなどのクロム系酸化剤が用いられる。これらの酸化
剤の使用量は化学量論的には等量反応を行なうが、通常
は２〜20倍量程度の過剰量を用いて実施される。反応媒
体，反応温度，反応時間，反応後の後処理なども通常、
これらの酸化剤が使用される条件下で行なうことができ
る。

第九工程還元反応；第八工程で得られた11−オキソイソカルバサイクリン
類は還元反応を経てイソカルバサイクリン類に誘導する
ことができる。

この還元反応に用いられる還元剤としてはエステル類
は二重結合などの官能基を還元することなくケトン基を
アルコールに還元する還元剤であれば何でも用いること
ができ、例えば新実験化学講座、第15巻、酸化と還元,I
I（日本化学会編,1977）に詳しく紹介されているが、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素亜鉛，水素化
トリ−Ｓ−ブチルホウ素リチウムなど数多くの還元剤が
知られているが、水素化ホウ素ナトリウムが特に好適に
用いられる。

還元剤はケトン類とは化学量論的には当量反応を行な
うが、通常、0.5〜20当量、好ましくは0.8〜10当量、特
に好ましくは1.0〜5.0当量の還元剤を用いて行なわれ
る。

反応温度は−100℃〜50℃、特に好ましくは−40℃〜3
0℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は反応温度に
より異なるが、通常、０℃〜25℃にて数時間反応せしめ
れば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれるが、有機媒体の
種類，使用量，および反応後の後処理は通常の方法がそ
のまま好適に行なわれる。

以上説明したように、本発明によれば、下記式（１）で表わされる新規な11−エピイソカルバサイクリン類お
よびその製造法、ならびに下記式（６）で表わされる新規な3,3,5−三置換シクロペンテン類が
製造中間体として提供され、さらには上記式（１）で表
わされる11−エピイソカルバサイクリン類は医薬品とし
て有用なイソカルバサイクリン類に導くことができる前
駆物質としても極めて重要な化合物であり、本発明の有
用性をさらに高めている。

すなわち、本発明で与えられる物質および製造法は、
次のような特徴を有している。

（１）新規物質である11−エピイソカルバサイクリン類
を提供すること。

（２）11−エピイソカルバサイクリン類からイソカルバ
サイクリン類に誘導可能なこと。

（３）鍵工程である分子内熱転位反応が高度に位置およ
び立体選択性に富んでいること。

（４）各工程が高選択性，高収率であり、全工程的には
短工程でイソカルバサイクリン類を製造できること。

といった諸点である。

以下、参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に
説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１（Ｓ）−（Ｅ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−ノネン（1.834g,4.8mmol）を10mlの
エーテルに溶かし、アルゴン雰囲気下、−82℃に冷却し
て、ｔ−ブチルリチウム（1.55mmol/mlペンタン溶液;6m
l,9.36mmol）を滴下し、１時間撹拌してビニルリチウム
溶液を調製した。一方、１−ペンチン銅（627mg,4.8mmo
l）をエーテル（6ml）とヘキサメチルホスホラストリア
ミド（1.7ml,9.6mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下室
温で１時間撹拌した。この１−ペンチン銅溶液を、−82
℃に冷却した上記ビニルリチウム溶液に滴下し、１時間
撹拌後、（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロペンテノ
ン（560mg,4.0mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液
を滴下し、50分間撹拌した。反応終了後、0.5N塩酸（40
ml）を加えて反応を停止させ、ヘキサン（50ml）とエー
テル（30ml）の混合溶媒で抽出し、分液された有機層を
セライト過後、1N塩酸（80ml）、炭酸水素ナトリウム
水溶液（80ml）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、1.746gの粗生
成物を得た。この粗生成物にシリカゲル（10g）とヘキ
サン（50ml）を加え、室温で35時間撹拌した。フィルタ
ー過し、酢酸エチル（50ml）を用いて洗浄し、濃縮し
て1.552gの粗生成物を得、シリカゲルカラムトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝8:1）に対して精製し、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−ノネニル］−２−シクロペンテノ
ン（984mg,2.93mmol,73％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.02（3H,s）,0.03（3H,s）， 0.87（12H,s＋ｔ）,1.2−1.45（8H,m）， 2.05−2.25（3H,m）,2.57−2.67（1H,dd）， 3.55（1H,m）,3.65（1H,m）,5.3−5.37（1H,m）， 5.53−5.63（1H,m）,6.15（1H,m）,7.52（1H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.43,14.0,18.1,22.6,24.9,25.8, 31.9,36.8,36.9,40.2,41.4,44.2, 72.0,129.0,131,5,133.6,167.0,209.6. IR（液膜）cm^-1; 1720,1590,1460,1260,1175,970,840, 780. 実施例１５−ヨードペンタノイルトリメチルシランエチレン
アセタール（949mg,2.89mmol）のエーテル（10ml）溶
液をアルゴン雰囲気下、−82℃に冷却し、１時間30分間
撹拌した。この溶液に、参考例１で得られた（Ｒ）−４
−［（Ｓ）−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ノネニル］−２−シクロペンテノン（486mg,
1.45mmol）のエーテル（8ml）溶液を滴下し、−82℃で
１時間撹拌した。反応液に水（60ml）を加え、ヘキサン
（60ml）で抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して942mgの粗生成
物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1から3:1）に供して精
製し、（1R,4R）−１−（5,5−エチレンジオキシ−５−
トリメチルシリルペンチル）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ノネニル］
−２−シクロペンテノール（561mg,1.04mmol,72％）を
得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.03（6H,s）,0.07（9H,s）， 0.88（12H,s＋ｔ）,1.15−1.70（18H,m）， 2.1−2.3（3H,m）,3.17（1H,m）,3.65（1H,m）， 3.82（2H,m）,3.95（2H,m）， 5.35−5.50（2H,m）,5.67−5.75（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.5,−4.3,−3.2、14.0,18.2,22.6, 23.8,24.9,25.9,32.0,36.8,40.4, 45.5,47.2,65.2,72.3,85.6,111.0, 126.4,135.8,1361,136.7. IR（液膜）cm^-1; 3450,3070,1455,1245,1095,1045, 840,775. 実施例２水素化ナトリウム（含量60％,40mg,0.996mmol）のテ
トラヒドロフラン（3ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気
下、室温で実施例１で得られた（1R,4R）−１−（5,5−
エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−
４−［（Ｓ）−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−ノネニル］−２−シクロペンテノール（53
6mg,0.996mmol）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液を加
え、次いでフェニルビニルスルホキシド（606mg,3.98mm
ol）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を加えて、30分
間撹拌後、触媒量の水素化カリウムを加えて10時間半撹
拌した。水（40ml）とエーテル（40ml）を加えて抽出
し、分液された水層をさらに酢酸エチル（40ml）で抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して1.232gの粗生成物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝3.1）に付して精製し、（3R,5R）−３−（5,5
−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）
−３−（２−フェニルスルフィニルエトキシ）−５−
［（Ｓ）−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ノネニル］シクロペンテン（612mg,0.89mmol,8
9％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.03（6H,s）,0.07（9H,s）， 0.88（12H,s＋ｔ）,1.2−1.75（18H,m）， 2.0−2.2（3H,m）,2.9−3.0（2H,m）， 3.13−3.23（1H,m）,3.47−3.58（1H,m）， 3.73−3.87（3H,m）,3.9−4.0（2H,m）， 5.3−5.5（2H,m）,5.57−5.80（2H,m）， 7.45−7.55（3H,m）,7.60−7.70（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.5,−4.3,−3.2,14.0,18.1,22.6, 23.8,24.5,25.0,25.9,32.0,36.9, 39.6,39.9,40.4,47.2,55.8,59.2, 65.2,72.3,91.5,111.0,124.0,126.7, 129.2,130.8,134.0,134.2,134.7, 137.7,144.6. IR（液膜）cm^-1; 3080,1640,1365,1250,1090,1045, 840,780,750. 実施例３実施例２で得られる（3R,5R）−３−（5,5−エチレン
ジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−３−（２
−フェニルスルフィニルエトキシ）−５−［（Ｓ）−
（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ノ
ネニル］シクロペンテン（133mg,0.19mmol）をデカリン
（3ml）と（−）−α−ピネン（1.5ml）の混合液に溶か
し、その中に粉末の炭酸水素ナトリウム（1.33g）を添
加して、200〜210℃に加熱還流し、11時間撹拌した。冷
却後、エーテル（30ml）と水（30ml）を加えて抽出し、
得られた水層をさらにエーテル（30ml）で抽出し、有機
層をあわせて水洗後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧濃縮によって得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8:
1）で精製して（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エチレン
ジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６−
［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン（43mg,0.076mmol,40％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.03（6H,s）,0.07（9H,s）， 0.89（12H,s＋ｔ）,1.2−1.7（17H,m）， 1.85−2.17（4H,m）,2.40−2.50（1H,m）， 2.63−2.75（1H,m）,3.25−3.37（1H,m）， 3.75−3.85（2H,m）,3.90−4.0（2H,m）， 4.05−4.17（2H,m）,5.21（1H,bs）， 5.5−5.7（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.7,−4.2,−3.2,14.0,18.3,22.6, 23.2,25.1,25.9,28.3,31.0,31.7, 36.1,36.7,38.4,39.4,40.4,43.6, 48.0,55.1,65.1,73.7,104.0,111.0, 127.7,128.0,136.7,142.1. 実施例４実施例３で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エ
チレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシジシクロ［3.
3.0］−２−オクテン（99mg,0.176mmol）にテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの1.0Mテトラヒドロフラン
溶液（2ml,2mmol）を加え、室温で８時間撹拌後、さら
に2ml（2mmol）を加えて40分間撹拌した。反応終了後、
エーテル（30ml）と水（30ml）を加えて抽出し、水洗
後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して87mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1
から1:1）に供して精製し、（1S,5S,6S,7S）−３−（5,
5−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル
−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテ
ニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オク
テン（54.4mg,0.121mmol,69％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.05（9H,s）,0.87（3H,t）， 1.2−1.6（16H,m）,1.85−2.15（5H,m）， 2.35−2.5（2H,m）,2.5−2.75（2H,m）， 3.28（1H,m）,3.79（2H,m）,3.93（2H,m）， 4.0−4.1（1H,m）,4.1−4.15（1H,m）， 5.19（1H,bs）,5.5−5.6（1H,m）， 5.65−5.8（1H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −3.2,14.0,22.8,23.1,25.2,28.2, 30.9,31.7,36.7,37.2,39.5,40.4, 44.0,48.0,55.2,65.1,72.9,111.0, 127.9,130.6,135.2,142.0. IR（液膜）cm^-1; 3360,3030,1650,1245,1105,1030, 975,940,840,785,750. 実施例５実施例４で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エ
チレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテ
ン（54.4mg,0.121mmol）にアセトン（3ml）と0.5N塩酸
（2ml）を加え、室温で７時間半撹拌した。反応液を炭
酸水素ナトリウム水溶液（20ml）を用いて中和し、ベン
ゼン（15ml）、酢酸エチル（25ml）を加えて抽出し、有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して、（1
S,5S,6S,7S）−３−（５−オキソ−５−トリメチルシリ
ルペンチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ
−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン（45mg,0.111mmol,92％）を粗生成物
として得た。

このものに第３級ブチルヒドロパーオキサイド（80％
含量,2ml）を加え、室温で13時間半撹拌した。反応溶液
にベンゼン（10ml），酢酸エチル（10ml）、次いで1N水
酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加えて生成物を水層に
移し、水層を酢酸エチル（20ml）で洗浄した。こうして
得られた水層に0.5N塩酸（40ml）を加えて酸性化し、酢
酸エチル（20ml）を加えて抽出した。酢酸エチル（30ml
×２）で繰り返し抽出後、集められた有機層を錘せん
（15ml×２）後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮して（1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブ
チル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン（34.3mg,0.098mol,88％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.87（3H,t）,1.1−1.7（14H,m）， 1.8−2.15（5H,m）,2.25−2.5（3H,m）， 2.55−2.75（1H,m）,3.30（1H,m）， 4.0−4.1（1H,m）,4.1−4.2（1H,m）， 5.21（1H,bs）,5.5−5.65（1H,m）， 5.65−5.8（1H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 14.0,22.6,24.4,25.2,27.0,30.5, 31.7,33.9,37.0,39.4.40.1, 44.0,48.0,55,1,73.1,77.1,128.3, 130.6,135.1,141.5,178.7. IR（液膜）cm^-1; 3350,3030,1710,1260,1025, 970,785,760,735. 実施例６実施例５で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（４−カ
ルボキシブチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン（34.3mg,0.098mmol）をエーテル
（5ml）に溶かし、０℃に冷却して別途調製したジアゾ
メタンのエーテル溶液（1.5ml）を加え、30分間撹拌し
た。酢酸を加えて過剰のジアゾメタンを分解させた後に
減圧濃縮して粗エステルを得、このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1.
3）に付して精製し、（1S,5S,6S,7S）−３−（４−メト
キシカルボニルブチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［3.3.0］−２−オクテン（33.1mg,0.091mmol,93％）
を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.87（3H,t）,1.1−1.7（14H,m）， 1.8−2.15（5H,m）,2.25−2.5（3H,m）， 2.55−2.75（1H,m）,3.30（1H,m）,3.67（3H,s）， 4.0−4.1（1H,m）,4.1−4.2（1H,m）， 5.23（1H,bs）,5.5−5.65（1H,m）， 5.65−5.8（1H,m）． IR（液膜）cm^-1; 3350,3030,1740,1260,1025, 970,785. 実施例７実施例５で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（４−カ
ルボキシブチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン（35mg,0.1mmol）をエタノール（3
ml）に溶かし、０℃で0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液
（1ml,0.1mmol）１を加え、30分間撹拌した後、減圧濃
縮，凍結乾燥をして前記カルボン酸体のナトリウム塩
（372mg,0.1mmol）を得た。

実施例８〜11 実施例１から実施例５に記載した方法と同様にして下
記の化合物を合成した。最終化合物と特徴的スペクトル
データーを下記に示す。

実施例8; （1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−シクロペン
チル−１−プロペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン；¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 1.0−3.3（22H,m）,4.0−4.2（2H,m）， 5.2（1H,bs）,5.5−5.8（2H,m）， 6.3（3H,bs）． IR（液膜）cm^-1; 3350,3030,1710,1260,1025, 970,785,760. 実施例9; （1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキ
シル−１−プロペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン；¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 1.0−3.3（24H,m）,4.0−4.2（2H,m）， 5.23（1H,bs）,5.5−5.8（2H,m）， 6.1（3H,bs）． IR（液膜）cm^-1; 3340,3030,1710,1260,1025, 970,785,760. 実施例10; （1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１
−ノネニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン；¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.84（6H,m）,1.0−3.3（24H,m）， 4.0−4.2（2H,m）,5.21（1H,bs）， 5.5−5.8（2H,m）,6.4（3H,bs）． IR（液膜）cm^-1; 3350,3030,1710,1260,1025, 970,785,760. 実施例11; （1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブチル）−６
−［（3S,5S）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル
−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］
−２−オクテン；¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.84（6H,m）,1.0−3.3（24H,m）， 4.0−4.2（2H,m）,5.20（1H,bs）， 5.5−5.8（2H,m）,6.2（3H,bs）． IR（液膜）cm^-1; 3350,3030,1710,1260,1025, 970,785,760. 参考例２ピリジニウムクロロクロメート（83mg,0.38mmol）と
モレキュラーシーブス（100mg）の塩化メチレン（4ml）
懸濁液にアルゴン雰囲気下室温で、実施例３で得られた
（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エチレンジオキシ−５−
トリメチルシリルペンチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテ
ン（54mg,0.096mmol）の塩化メチレン（4ml）溶液を加
え、４時間半撹拌した。この溶液をそのままフロリジル
クロマトグラフィー（エーテル）に供してほとんど純粋
な粗生成物として（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エチレ
ンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６−
［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.
0］−２−オクテン（42mg,0.075mmol,78％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.03（6H,s）,0.07（9H,s）， 0.88（12H,s＋ｔ）,1.2−1.65（14H,m）， 1.95−2.75（9H,m）,3.33（1H,m）， 3.75−3.85（2H,m）,3.90−4.00（2H,m）， 4.00−4.15（1H,m）,5.25（1H,bs）， 5.45−5.62（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.8、−4.2,−3.2,14.0,18.2,22.6, 23.2,25.0,25.9,28.1,31.0,31.7, 36.7,38.2,41.0,41.8,43.7,44.1, 57.3,65.2,73.5,111.0,125.4, 127.2,136.4,144.7,217.9 参考例３（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エチレンジオキシ−５−
トリメチルシリルペンチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテ
ン（42mg,0.075mmol）にエタノール（22ml）とエーテル
（2ml）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウムを加え
て室温で２時間半撹拌した。ベンゼン（15ml），エーテ
ル（20ml）と水（30ml）を加えて抽出し、有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して39
mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付し
て精製し、（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エチレンジオ
キシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６−［（Ｓ）
−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン（37mg,0.066mmol,87％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.03（6H,s）,0.07（9H,s）,0.88（12H,s＋ｔ）， 1.20−1.75（17H,m）,1.85−2.45（6H,m）， 2.95−3.05（1H,m）,3.70−3.85（3H,m）， 3.90−4.00（2H,m）,4.00−4.10（1H,m）， 5.26（1H,bs）,5.40−5.60（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； −4.7,−4.2,−3.2,14.0,18.3,22.6, 23.2,25.1,25.9,28.2,30.9,31.7, 36.7,38.4,39.4,39.6,44.4,45.7, 58.0,65.2,73.4,111.0,128.1, 130.6,136.1,141.9. IR（液膜）cm^-1; 3500,3060,1255,1095,975,845, 785,760. 参考例４参考例３で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エ
チレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.
3.0］−２−オクテン（40mg,0.071mmol）にテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの1.0Mテトラヒドロフラン
溶液（2ml,2mmol）を加え、室温で４時間半撹拌した。
反応終了後、エーテル（30ml）と水（30ml）を加えて抽
出し、水洗後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して39mgの粗生成物を得た。このものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝5:6）に供して精製し、（1S,5S,6S,7S）−３−
（5,5−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペン
チル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン（32mg,0.071mmol,定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.07（9H,s）,0.88（3H,t）， 1.20−1.60（15H,m）,1.80−2.05（4H,m）， 2.20−2.45（3H,m）,2.57（1H,bs）， 2.70（1H,bs）,2.93−3.03（1H,m）， 3.67−3.77（1H,m）,3.77−3.85（2H,m）， 3.90−4.00（2H,m）,4.00−4.07（1H,m）， 5.25（1H,bs）,5.43−5.55（2H,m）．参考例５参考例４で得られた（1S,5S,6S,7S）−３−（5,5−エ
チレンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテ
ン（23mg,0.051mmol）にアセトン（3ml）と0.5N塩酸（2
ml）を加え、室温で７時間半撹拌した。反応液を炭酸水
素ナトリウム水溶液（20ml）を用いて中和し、ベンゼン
（15ml），酢酸エチル（25ml）を加えて抽出し、有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して、（1S,5S,6S,7S）
−３−（５−オキソ−５−トリメチルシリルペンチル）
−６−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテ
ニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オク
テン（20mg,0.049mmol,96％）を粗生成物として得た。

このものに第三級ブチルヒドロパーオキサイド（80％
含量,2ml）を加え、室温で11時間撹拌した。反応溶液に
ベンゼン（10ml），酢酸エチル（10ml）、次いで1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えて生成物を水層に移し、水層
をベンゼン（10ml），酢酸エチル（10ml）の混合溶液で
再度洗浄した。こうして得られた水層に0.5N塩酸を加え
て酸性化し、ベンゼン（15ml），酢酸エチル（30ml）を
加えて抽出した。得られた有機層を水洗（10ml×３）
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して
（1S,5S,6S,7S）−３−（４−カルボキシブチル）−６
−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテ
ン（イソカルバサイクリン,16mg,0.046mmol,93％）を粗
生成物として得た。このものをアセトニトリル（2ml）
を用いて再結晶し、融点77.5〜79.0℃の白色結晶を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 0.88（3H,t）,1.2−1.7（13H,m）， 1.85−2.10（4H,m）,2.20−2.42（5H,m）， 2.90−3.04（1H,m）,3.7−3.8（1H,m）， 4.0−4.1（1H,m）,4.1付近（3H,b）， 5.28（1H,bs）,5.4−5.6（2H,m）．¹³ C−NMR（CDCl₃,ppm）δ； 14.0,22.6,24.2,25.2,26.8,30.2, 31.6,33.8,36.9,39.0.39.4,44.2, 45.4,58.0,73.4,77.2,128.9,133.2, 135.6,141.0,178.3. ＜発明の効果＞本発明の新規な11−エピイソカルバサイクリン類は、
医薬品として有用なイソカルバサイクリンの先駆体とし
て有用なものである。また本発明の新規な3,3,5−三置
換シクロペンテン類は、かかる11−エピイソカルバサイ
クリン類の先駆体として有用なものである。

さらに本発明の製造方法は、かかる有用な11−エピイ
ソカルバサイクリン類を効率よく製造することができる
優れた効果を奏するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｓ (56)参考文献ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＶｏｌ．55，Ｎｏ．22，ＰＰ5671〜5673 （1990) ＰｏｌｙｍｅｒＰｒｅｐｒｉｎｔｓ，Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．２，ＰＰ161〜 162（1990)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）で表わされる11−エピイソカルバサイクリン類。
【請求項２】R¹¹が水素原子，メチル基，エチル基，ま
たはｔ−ブチル基である請求項１記載の11−エピイソカ
ルバサイクリン類。
【請求項３】R²が水素原子，ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル基，ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基，テトラヒドロ
ピラニル基，またはメトキシメチル基である請求項１記
載の11−エピイソカルバサイクリン類。
【請求項４】R³が直鎖のC₃〜C₈アルキル基である請求項
１記載の11−エピイソカルバサイクリン類。
【請求項５】下記式（２）で表わされる置換シクロペンテン類を加熱し、必要によ
り保護された水酸基の脱保護、および／またはシリルア
セタール基の加水分解後、エステル化または塩生成反応
せしめることを特徴とする請求項１記載の11−エピイソ
カルバサイクリン類の製造法。
【請求項６】下記式（３）［式中、R,R²¹およびR³は前記定義に同じである。］で表わされる置換シクロペンテノール類と塩基性化合物
の存在下にフェニルビニルスルホキシドを反応せしめて
下記式（２）［式中、R,R²¹およびR³は前記定義に同じである。］で表わされる置換シクロペンテン類を製造し、次いで該
加熱を行なう請求項５記載の11−エピイソカルバサイク
リン類の製造法。
【請求項７】下記式（４）［式中、R²¹およびR³は前記定義に同じである。］で表わされる置換シクロペンテノン類と下記式（５）［式中、Ｒは前記定義に同じである。］で表わされる有機リチウム化合物とを反応せしめて下記
式（３）［式中、R,R²¹およびR³は前記定義に同じである。］で表わされる置換シクロペンテノール類を製造し、次い
で該置換シクロペンテン類を製造する請求項６記載の11
−エピイソカルバサイクリン類の製造法。
【請求項８】下記式（６）で表わされる3,3,5−三置換シクロペンテン類。