JPH0617331B2 - ９―デオキシ―９―ヒドロキシメチルプロスタグランジンＦ１α類の６―トシルヒドラゾン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はイソカルバサイクリン類の製造法の原料として
有用である６−トシルヒドラゾン誘導体に関する。

＜従来技術＞ プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性、例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活性等によ
り生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このも
のを直接医薬品として供する試みが行なわれている〔ピ
ー・ジェー・ルイス，アンド，ジェー・オー・グラデイ
ー（P.Ｊ．Lewis ＆ J.Ｏ．Grady）“クリニカル・フ
アーマコロジイー・オブ・プロスタサイクリン（Clinic
al Pharmacology of Prostacyclin）”ラベン・プレ
ス，ニユー・ヨーク（Raven Press，Ｎ．Y.），１９８
１〕。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
は鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの6,9一位の酸素原子をメチ
レン基で置換した誘導体、（すなわち９(0)−メタノプ
ロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性
を十分に満足するプロスタサイクリン類として知られて
おり〔デイー・アール・モートンズ（D.R. Mortons）
“プロスタサイクリン（Prosta-cyclin）”ジェー・ア
ール・ベイン，アンド，エス・ベルグストローム（J.
Ｒ．Vane and Ｓ．Bergstrom），エデイシヨンズ，ラ
ベン プレス，ニユー・ヨーク（Eds，Raven Press，
N.Ｙ），１９７９，ｐｐ３１−４１参照〕医薬品として
期待されている。しかしこの6,9(0)−メタノプロスタサ
イクリンはその生物活性が天然のプロスタサイクリンよ
りも弱くしかもその作用選択性は特異的とは言えず、必
ずしも好ましい化合物とは言えない。一方池上らおび本
発明者らは、本発明における合成目的化合物であるプロ
スタサイクリンの6,9一位の酸素原子をメチン基すなわ
ち−CH＝基で置換した誘導体（イソカルバサイクリン）
を見出しており、その生物活性は天然プロスタサイクリ
ン酸に匹敵することが知られている〔池上ら，テトラヘ
ドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.），２４，3493
（1983），特開昭５９−１３７４４５〕。一方イソカル
バサイクリンの合成法については上記文献以外に以下の
ものが知られている。

(i) 池上ら： (1) ケミストリー・レターズ（Chem．Lett．），198
4，1069 (2) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t．），２４，3497（1983）， (3) 特開昭５９−210044号 (4) ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイェテイ
ー，ケミカル・コミユニケーシヨン（J.C.SChem. Comm
un.），1984，1602 (ii) 柴崎ら： (1) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t．），２５，5897（1984） (2) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t．），２５，1067（1984） (iii) 小島ら： (1) ケミカル・アンド・フアーマシューテイカル・ブ
レテイン（Chem．Pharm．Bull．），３２，2866（198
4） (2) 特開昭６０−28943号 しかしながら、これら文献に記載された合成法は出発原
料を得るのに多くの工程を有したりまた容易に出発原料
が得られてもイソカルバサイクリンに至るまで多くの工
程を経由したり、また合成途上における異性体分離に困
難を極めたりするなど種々の欠点を有している。

＜発明の目的＞ 本発明の目的は、優れた薬理活性を有するイソカルバサ
イクリン類の優れた製造法の原料として有用な６−トシ
ルヒドラゾン誘導体を提供することにある。

＜発明の構成及び効果＞ 本発明者らはかかるイソカルバサイクリン類の新規合成
法を開発すべく鋭意研究した結果、新しい合成ルートを
見出し本発明に到達したものである。すなわち本発明は
下記式 〔Ｉ〕 で表わされる化合物その鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物である９−デオキシ−９−ヒドロキシメチ
ルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシルヒドラゾン
誘導体が提供される。尚、参考としてかかる６−トシル
ヒドラゾン誘導体をアルカリ金属誘導体と反応せしめ、
必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下記式 〔II〕 で表わされる化合物その鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製造法が
提供される。尚、その場合には、参考例の化合物も含め
て、Ｒ^１はメチル基であってもよく；Ｒ^２は置換のＣ_５
〜Ｃ_８の脂環式基、又は置換されていてもよいフェニル
基，置換されていてもよいフェノキシ基，置換されてい
てもよいＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基もしくは置換されて
いてもよいＣ_５〜Ｃ_８のシクロアルキル基で置換されて
いる置換Ｃ_１〜Ｃ_５のアルキル基であってもよく；
Ｒ^３，Ｒ^４は同一もしくは異なり水素原子又は水酸基の
酸素原子とともにアセタール結合を形成する基であって
もよく；Ｒ^５は水素原子であってもよい。

本発明において原料として用いられる上記式〔Ｉ〕で表
わされる９−デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロスタ
グランジンＦ_１α類の６−トシルヒドラゾン誘導体は新
規化合物であり下記のごとく製造される。

すなわち下記式〔IV〕 で表わされる化合物その鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物である９−デオキソ−９−メチレン−６−
オキソプロスタグランジンE₁類をハイドロボレーシヨン
−酸化反応に付し、下記式〔III〕 で表わされる化合物その鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物である９−デオキシ−９−ヒドロキシメチ
ル−６−オキソプロスタグランジンＦ_１α類を得、次い
でｐ−トルエンスルホニルヒドラジドと反応せしめ、必
要に応じて脱保護反応に付すことにより下記式 〔Ｉ〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９−デオキシ−９−ヒドロキ
シメチルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシルヒド
ラゾン誘導体を得ることにより達成される。

出発原料である上記式〔IV〕で表わされる９−デオキソ
−９−メチレン−６−オキソプロスタグランジンE₁類は
既知化合物（特開昭５８−10560号）であり、たとえば
チヤート１に示すごとく容易に入手可能な４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンからの３成分連結反応により
６−オキソプロスタグランジンE₁（本発明者ら、昭開昭
６０−11461号）を得、さらにメチレン化により容易に
合成される。

上記式〔Ｉ〕〜〔IV〕においてR¹は水素原子又はメチル
基であり、水素原子が好ましい。R²は非置換のC₅〜C₈の
アルキル基であるか又は置換もしくは非置換の脂環式基
又は置換されていてもよいフエニル基，置換されていて
もよいフエノキシ基，置換されていてもよいC₁〜C₆のア
ルコキシ基もしくは置換されていてもよいC₅〜C₆のシク
ロアルキル基で置換されている置換C₁〜C₅のアルキル基
である。C₅〜C₈の非置換のアルキル基としては、直鎖状
又は分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メ
チル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル等、
好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−
１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル等を挙げるこ
とができる。置換C₁〜C₅アルキル基のアルキル基として
は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、例え
ばメチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル等
を挙げることができる。これらのアルキル基は、フエニ
ル基；フエノキシ基；メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポ
キシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，iso−ブトキ
シ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，ｎ−ヘキソキシな
どのC₁〜C₆アルコキシ基；シクロペンチル，シクロヘキ
シルなどのC₅〜C₆シクロアルキル基で置換されている。
これらの置換基はさらに置換されていてもよくその置換
基としては例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C₂〜C₇
アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されていてもよいC₁
〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で置換されていてもよい
C₁〜C₄アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基等が好ましい。ここ
でハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に
弗素又は塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチ
リルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキ
シ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナン
チルオキシ又はベンゾイルオキシ等を挙げることができ
る。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル基とし
ては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピ
ル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
フルオロメチル等を好ましいものとして挙げることがで
きる。ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポ
キシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメトキ
シ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等を好ま
しいものとして挙げることができる。（C₁〜C₆）アルコ
キシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ヘキシ
ルオキシカルボニル等を挙げることができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜C₆、特に好ましくはC₆の
基、例えばシクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘ
キセニル，シクロヘプチル，シクロオクチル等を挙げる
ことができる。R²としては、ｎ−ペンチル，２−メチル
−１−ヘキシル，シクロペンチル又はシクロヘキシル基
が好ましい。

上記式〔Ｉ〕におけるR³，R⁴；上記式〔II〕におけるR
³¹，R⁴¹は同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C₁〜C
₇）炭化水素−シリル基又は水酸基の酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基である。一方上記式〔II
I〕，〔IV〕のR³²，R⁴²は同一もしくは異なりトリ（C₁
〜C₇）炭化水素−シリル基又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基である。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えばトリ
メチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルメチルシ
リル基の如きトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル，ｔ−ブチ
ルジフエニルシリル基の如きジフエニル（C₁〜C₄）アル
キルシリル，トリベンジルシリル基又はジメチル−（2,
4,6−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を好ま
しいものとして挙げることができる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキ
シメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラヒド
ロフラニル，４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニ
ル）基又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3,1,0〕ヘキス−４−イル基を挙げることが
できる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル，２
−テトラヒドロフラニル，１−エトキシエチル，２−メ
トキシ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチ
ル，４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基，6,
6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3,
1,0〕ヘキス−４−イル基又はジメチル（2,4,6−トリ−
ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基が特に好ましい。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基，水素基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基としては、これらの
うちｔ−ブチルジメチルシリル基，２−テトラヒドロピ
ラニル基，１−メトキシ−１−メチルエチル基，４−
（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基，6,6−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3,1,0〕ヘキ
ス−４−イル基，ジメチル（2,4,6−トリ−ｔ−ブチル
フエニルオキシ）シリル基が好ましい。

上記式〔Ｉ〕においてR⁵は水素原子又はC₁〜C₁₀のアル
キル基を表わし、上記式〔III〕，〔IV〕においてR⁵²は
C₁〜C₁₀のアルキル基を表わす。C₁〜C₁₀のアルキル基と
しては例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプ
ロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec−ブチル基，
ｔ−ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，
オクチル基などが挙げられる。なかでもメチル基が好ま
しい。

式〔Ｉ〕で表わされる９−デオキシ−９−ヒドロキシメ
チルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシルヒドラゾ
ン誘導体は新規化合物でありその具体例を挙げれば以下
のものがある。

(1) ９−デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロスタグ
ランジンＦ_１αの６−トシルヒドラゾン体。

(2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−１５−シクロ
ペンチル−９−デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロス
タグランジンＦ_１αの６−トシルヒドラゾン体。

(3) 16，17，18，19，２０−ペンタノル−１５−シク
ロヘキシル−９−デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロ
スタグランジンF_1α類の６−トシルヒドラゾン体。

(4) ９−デオキシ−１７，２０−ジメチル−９−ヒド
ロキシメチルプロスタグランジンF_1αの６−トシルヒド
ラゾン体。

(5) ９−デオキシ−９−ヒドロキシメチル−１５−メ
チルプロスタグランジンF_1αの６−トシルヒドラゾン
体。

(6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(6)の１１，１５位の水酸基がｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護された化合物。

(8) (1)〜(6)の１１，１５位の水酸基がテトラヒドロ
ピラニル基で保護された化合物。

式〔IV〕で表わされる９−デオキソ−９−メチレン−６
−オキソプロスタグランジンE₁類をハイドロボレーシヨ
ン一酸化反応に付し式〔III〕で表わされる９−デオキ
シ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグラン
ジンＦ_１α類を得ることができる。ハイドロボレーシヨ
ンー酸化反応は一般的に用いられる手法、例えば「新実
験化学講座，有機化合物の合成と反応I.Ｐ497〜505，丸
善」記載の方法により実施される。用いられる有機ホウ
素化合物としてはBH₃・THF，BH₃・S(CH₃)₂，(CH₃)₂CHC
(CH₃)₂BH₂〔ThexBH₂〕，BH₂Cl，（CH₃)₂CHCH(CH₃)BH
〔(Sia)₂BH〕， などを用いると反応は円滑に進行する。好ましくは(Si
a)₂BHが好ましく用いられるがこれに限定されるもので
は無い。酸化反応は一般的に用いられるH₂O₂−NaOHの系
を用いるがこれに限定されるものでは無い。９−デオキ
ソ−９−メチレン−６−オキソプロスタグランジンE₁類
と該有機ホウ素化合物とは化学量論的には等モル（RBH₂
の場合は1/2モル）反応を行うが通常原料化合物に対し
て0.5〜3.0倍モル、好ましくは0.8〜1.5倍モルの有機ホ
ウ素化合物を用いて行なわれる。反応温度は−１００℃
〜５０℃、特に好ましくは−７８℃〜２０℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なる
が、通常３０分〜５時間程度である。酸化剤の量は有機
ホウ素化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜
４倍モル用いられる。酸化時の反応温度は０℃〜１００
℃、好ましくは２０℃〜８０℃の温度範囲が採用され、
反応時間は１０分〜２時間程度である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。用いられる媒体
は反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機媒
体が用いられる。好ましくはエーテル系溶媒、例えばジ
エチルエーテル，ＴＨＦなどが用いられる。

しかして式〔III〕で表わされる９−デオキシ−９−ヒ
ドロキシメタル−６−オキソプロスタグランジンF_1α類
に導びかれる。本化合物はそれ自体公知（米国特許第4,
124,599号明細書、特開昭５９−137445号）であるが上
記式〔IV〕よりハイドロボレーシヨンを用いて直接得る
方法は知られていない。

次いで式〔III〕で表わされる９−デオキシ−９−ヒド
ロキシメチル−６−オキソプロスタグランジンF_1α類を
トシルヒドラゾン化反応に付し、必要に応じて脱保護反
応に付すことにより式〔Ｉ〕で表わされる９−デオキシ
−９−ヒドロキシメチルプロスタグランジンF_1α類の６
−トシルヒドラゾン誘導体を得ることができる。

トシルヒドラゾン化反応に用いるｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジドは、原料化合物とは化学量論的に等モル反
応を行うが、通常原料化合物に対して0.5〜３０倍モ
ル、好ましくは１〜１０倍モル用いて反応が行なわれ
る。反応温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは１０℃
〜７０℃の温度範囲が採用され、反応時間は１時間〜１
０時間程度である。反応は有機溶媒中で行なわれる。用
いられる溶媒は反応試剤とは反応しない溶媒なら何でも
いいが好ましくはメタノール，エタノールなどのアルコ
ール系溶媒；ジエチルエーテル，THFなどのエーテル系
溶媒；メチレンクロライド，四塩化炭素などのハロゲン
系溶媒などが用いられる。本反応を行うにあたり、酸性
触媒を用いてもよい。酸性触媒としては塩酸，硫酸，臭
化水素酸などの無機酸や、酢酸，パラトルエンスルホン
酸，パラトルエンスルホン酸のピリジン塩などが好まし
く用いられ、用いる量は原料化合物に対して0.01〜１当
量用いる。また本反応において脱水剤を共存させてもよ
く例えば無水硫酸マグネシウムやモレキユラーシーブな
どが用いられるがこれに限定されるものではない。しか
して上記式〔Ｉ〕で表わされる９−デオキシ−９−ヒド
ロキシメチルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシル
ヒドラゾン誘導体に導びかれる。これらは必要に応じて
後述する如き脱保護反応に付してもよい。

次いで式〔Ｉ〕で表わされる６−トシルヒドラゾン体を
アルカリ金属誘導体と反応せしめ、必要に応じて脱保護
反応に付すことにより上記式〔II〕で表わされるイソカ
ルバサイクリン類を得ることができる。

アルカリ金属誘導体としては水素化ナトリウムや水素化
カリウムを用いる。好ましくは水素化カリウムを用い
る。水素化カリウムは通常原料化合物に対して１〜１０
当量用いて反応が行なわれる。反応温度は５０℃〜200
℃、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度範囲が採用さ
れ、反応時間は３０分〜６時間程度である。反応は有機
溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒は反応試剤とは反
応しない溶媒なら何でもいいが、好ましくは比較的高沸
点の溶媒、例えばダイグライムのようなエーテル系溶
媒；キシレン，クメン，メシチレンのようなベンゼン系
溶媒などが用いられるがこれに限定されるものではな
い。

かくして得られた反応液は酸によつて中和され、酢酸エ
チル等の有機溶媒により抽出される。粗生成物は、所望
により、カラムクロマトグラフイー，薄層クロマトグラ
フイー，液体クロマトグラフイー等の精製手段により精
製することができる。かくして得られた生成物は更に必
要に応じて脱保護反応に付すが、水酸基の保護基がｔ−
ブチルジメチルシリル基のごときシリル系の保護基は上
記反応条件で脱保護化してしまい脱保護反応は必要無
い。

保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸，Ｐ−トルエンスルホン
酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，
ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−７８℃
〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわれ
る。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は上記条件
下（ＫＨ）でカルボン酸になつてしまい、加水分解は必
要無い。かくして目的とするイソカルバサイクリン類が
得られる。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものでは無い。

実施例１ ９−デオキソ−９−メチレン−６−オキソPGE₁メチルエ
ステルビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）１０
２mg（0.17mmol）を乾燥ＴＨＦ0.5mlに溶かし、氷冷，
窒素雰囲気下ジシアミルボラン−ＴＨＦ溶液0.6ml（0.2
7mmol）（0.45Ｍ溶液）を加えた。氷冷下３時間撹拌
後、５Ｎ−NaOH0.17ml，次いで３５％H₂O₂0.17mlを加
え、５０℃で３０分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（AcOEt：ｎ−Hexane＝１：４）に供し、９−デ
オキシ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソPGF_1α メ
チルエステルビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）６０mg（５６％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 0.75〜1.0（21H），1.0〜2.5（ｍ，23H）， 2.9〜3.3（１Ｈ，br，OH）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.67（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） ＩＲ（cm^-1，neat）： 3470，1742，1720，1460，1255 mass（ＦＤ，m/e）： 608（ｍ H₂O），569，551 実施例２ ９−デオキシ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソＰＧ
Ｆ_１αメチルエステルビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）１５０mg（0.24mmol）を３mlの塩化メチレン
に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジト１３４mg
（0.72mmol）を加え、酢酸５滴を加えて、さらにモレキ
ユラーシーブ（４Å）約５００mg加えて４時間撹拌し
た。反応後ろ過し、トルエンを加えて溶媒を留去した。
カラムクロマトグラフイー（AcOEt：ｎ−Hexane＝１：
２）に供しヒドラゾン体１７８mg（９３％）を得た。

ＮＭＲ（δppm）： 0.7〜1.0（21H），1.0〜2.5（ｍ，23H）， 2.35（ｓ，3H），3.2〜4.1（ｍ，4H）， 3.55（ｓ，3H），5.2（ｍ，2H）， 7.1（ｍ，3H 含む），7.6（ｍ，2H） ＩＲ（cm_-1，neat）： 3450，2950，1740，1635，1600， 1460，1440，1340 実施例３ ヒドラゾン体５０mg（0.063mmol）を１mlのダイグライ
ムにとかし、７５mgのＫＨ（２２％in oil，６eq）を
ペンタンで洗浄したものを加える。室温で１時間撹拌し
た後１２５℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応後塩酸
で中和し、酢酸エチルにて抽出した。カラムクロマトグ
ラフイー（ｎ−Hexane：AcOEt＝１：４）に供しイソカ
ルバサイクリン４mg（１８％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 0.8〜2.2（ｍ，15Ｈ），1.9〜2.2（ｍ，2H）， 2.2〜2.7（ｍ，４Ｈ），3.0（ｍ，１Ｈ）， 3.75（ｍ，１Ｈ），4.10（ｍ，１Ｈ）， 4.55（ｍ，３Ｈ），5.30（br・ｓ，１Ｈ）， 5.55（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（cm_-1，neat）： 3350，2910，2850，1700，1450， 1250 実施例４ 実施例１と同様にして16，17，18，19，２０−ペンタノ
ル−１５−シクロペンチル−９−デオキソ−９−メチレ
ン−６−オキソPGE₁メチルエステルビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル）１１３mg（0.19mmol）を乾燥Ｔ
ＨＦ0.6mlに溶かし、氷冷，窒素下ジシアミルボラン−
ＴＨＦ溶液0.7ml（0.32mmol）（0.45Ｍ溶液）を加え
た。氷冷下３時間撹拌し、５Ｎ−NaOH0.19ml，次いで３
５％H₂O₂0.19mlを加え５０℃にて３０分撹拌した。実施
例１と同様に後処理をし、９−ヒドロキシメチル体７０
mg（６０％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 0.8〜1.0（18H），1.0〜2.5（ｍ，24H）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.65（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） ＩＲ（cm^-1，neat）： 3480，1740，1720，1460，1255 実施例５ 実施例２と同様にして16，17，18，19，２０−ペンタノ
ル−１５−シクロペンチル−９−デオキシ−９−ヒドロ
キシメチル−６−オキソＰＧＦ_１αメチルエステルビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）７０mg（0.11mm
ol）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド７４mg
（0.4mmol）より６−トシルヒドラゾン体８５mg（９０
％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 0.8〜1.0（18H），1.0〜2.5（ｍ，24H）， 2.35（ｓ，3H），3.2〜4.1（ｍ，4H）， 3.60（ｓ，3H），5.2（ｍ，2H）， 7.1（ｍ，3H），7.6（ｍ，2H） ＩＲ（cm^-1，neat）： 3450，1740，1635，1600 実施例６ 実施例３と同様にしてヒドラゾン体５０mg（0.063mmo
l）と７５mgのＫＨ（２２％inoil）より同様の操作によ
りイソカルバサイクリン体3.5mg（１６％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 5.20（1H，brs）， 5.60〜5.40（ｍ，2H olefinic）， 4.30〜3.30（ｍ，9H） mp.：１１５〜１１６℃ 実施例７ 実施例１と同様にして１７(S)，20−ジメチル−９−デ
オキソ−９−メチレン−６−オキソＰＧE₁メチルエステ
ルビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）９０mg
（0.14mmol）を乾燥ＴＨＦ0.5mlに溶かし、氷冷，窒素
下ジシアミルボラン−ＴＨＦ溶液0.6ml（0.2mmol（0.33
Ｍ溶液）を加えた。氷冷下４時間撹拌し、５Ｎ−NaOH0.
14ml、次いで３５％H₂O₂0.14mlを加え６０℃にて３０分
撹拌した。実施例１と同様に後処理し、９−ヒドロキシ
メチル体５１mg（５５％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： 0.75〜1.0（24Ｈ），＝1.0〜2.5（ｍ，24Ｈ）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.65（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） ＩＲ（cm^-1，neat）： 3470，1742，1720，1460，1260 実施例８ 実施例２と同様にして１７(S)，２０−ジメチル−９−
デオキシ−９−ヒドロキシメチルPGF_1αメチルエステル
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）５１mg（0.
078mmol）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジト６
０mg（0.32mmol）より６−トシルヒドラゾン体６７mg
（89％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： ０．７〜１．０（２４Ｈ），１．０〜２．５（ｍ，２４
Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．２〜４．０（ｍ，４Ｈ）， ３．５５（ｓ，３Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ）， ７．１（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（cm^-1，neat）： 3450，2950，1740，1640，1600 実施例９ 実施例３と同様にして６−トシルヒドラゾン体４０mg
（0.05mmol）と６０mgのＫＨ（２２％in oil）より同
様の操作によりイソカルバサイクリン体３mg（１６％）
を得た。

ＮＭＲ（δppm，CDCl₃）： ０．８〜２．２（ｍ，１９Ｈ），１．９〜２．３（ｍ，
２Ｈ）， ２．３〜２．７（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ） ３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ）， ４．５５（ｍ，３Ｈ），５．３０（br.s １Ｈ）， ５．５５（ｍ，２Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０１ Ｚ 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式[I] で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である９−デオキシ−９−ヒドロキ
   シメチルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシルヒド
   ラゾン誘導体。
2. 【請求項２】上記式[I]においてＲ^２がｎ−ペンチル
   基，２−メチル−１−ヘキシル基，シクロヘキシル基又
   はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   ９−デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロスタグランジ
   ンＦ_１α類の６−トシルヒドラゾン誘導体。
3. 【請求項３】上記式[I]においてＲ^３，Ｒ^４が同一もし
   くは異なり、ｔ−ブチルジメチルシリル基である特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の９−デオキシ−９−ヒ
   ドロキシメチルプロスタグランジンＦ_１α類の６−トシ
   ルヒドラゾン誘導体。
4. 【請求項４】上記式[I]においてＲ^５がメチル基である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の９
   −デオキシ−９−ヒドロキシメチルプロスタグランジン
   Ｆ_１α類の６−トシルヒドラゾン誘導体。