JPH0714948B2 - イソカルバサイクリン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明はイソカルバサイクリン類の製法に関する。さら
に詳細には９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒド
ロPGE₂類から新規なシリル化カルバサイクリン類を経由
してイソカルバサイクリン類を方法に関する。

＜技術背景＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（PGと略記することがある）I₂（PGI₂）の6,
9−位の酸素原子がメチレン基で置換されたプロスタグ
ランジンI₂類縁体であり、分子内にエノールエーテルの
部分構造を有する天然のプロスタグランジンI₂に比較し
て化学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として
有用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二重結
合異性体の一種であるイソカルバサイクリン，すなわち
９（０）−メタノ−△⁶⁽⁹d⁾−プロスタグランジンI₁類
がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示
すことが発見され、医薬品としての応用が期待されるよ
うになった［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetr
ahedron Letters），33,3493及び3497（1983）ならび
に特開昭59−137445号および59−210044号参照参照］。
従来、かかる９（０）−メタノ−△⁶⁽⁹d⁾−プロスタグ
ランジンI₁（イソカルバサイクリン）の製法に関しては
数例知られており、その方法の概要と用いられた鍵合成
中間体、および報告書をまとめて例記すると （１） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetraher
on Letters），24,3493（1983）およびケミストリー・
レターズ（Chemistry Letters）1984,1069: （２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），24,3497（1983）： （３） 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー，ケミカル・コミュニケーション（J.Che
m.Soc.,Chemical Communications），1984,1602: （４） 柴崎ら、テトラヘドロン・レタース（Tetrahed
ron Letters），25,5087（1984）：ケミストリーレタ
ーズ（Chem.Letters）579（1984）： （５） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,1067（1984）および特開昭:60−94
934号： （６） 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），32,2866（19
84）： （７） 小島ら、特開昭60−28943号： （８） 坂内ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379
（1986）： （９） 羽里ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379
（1986）： （10） 岡村ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p380
（1986）： の10方法がある。

これら10種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
PGE₂を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さ
らに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得る
もので工業的な製法とはいいがたい。また、方法（２）
と方法（３）は、いずれも、対応する出発原料，および
鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンから多段
階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも工業的
に有利な方法とはいえないという難点がある。なお方法
（６）および方法（７）は最終生成物がdl体でしか得ら
れず医薬品化を意図する製法としては論外の方法であ
る。方法（４）はその出発原料が本発明者らの方法によ
り光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンから容易に得られるばかりでなく（特開昭57−15
5116号公報参照）、その出発原料から鍵中間体への誘導
も工業的に何ら問題なく製造できる方法である。しか
し、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリン類へ到る
工程において、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の
喪失、さらには分離不可能の副生成物の混入等の数々の
難点のために全収率が低くなり実用的，工業的製造法と
はなり難いという大きな難点がある。また方法（８）は
鍵中間体からのイソカルバサイクリンの誘導は最も有利
であり実用性が高いが、出発原料からの鍵中間体の工程
数が比較的長いという難点がある。方法（９）は生成物
であるイソカルバサイクリン製造時にカルバサイクリン
が副生するという欠点がある。また方法（10）は出発原
料から最も短い工程数でイソカルバサイクリンを製造し
うるものであるが収率が低く、工業的に満足しうる方法
とはいえない。

＜発明の目的＞ 本発明の目的はイソカルバサイクリン類の工業的な製造
を可能とする新規な製法を提供することにある。（尚、
本明細書中、化合物の命名は原則的にPG命名法によ
る。） ＜発明の構成および効果＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、上記目的にあった
９（０）−メタノ−△⁶⁽⁹d⁾−プロスタグランジンI₂類
（イソカルバサイクリン類）の実用的な新規製造法を見
出すべく鋭意研究した結果、本発明に到達したものであ
る。すなわち本発明は、 （１） 下記式［Ｉ］ で表わされる化合物，その鏡像体又はそれらの任意の割
合の混合物であるシリル化カルバサイクリン類を酸で処
理し、必要により脱保護反応，加水分解反応および／又
は塩生成反応に付することを特徴とする下記式［II］ で表わされる化合物，その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製法であ
り、好ましくは （２） 当該シリル化カルバサイクリン類が、下記式
［III］ で表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物である９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類
を、トリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペルオキ
シドとの存在下に反応せしめて得られたものである、上
記第１項記載のイソカルバサイクリン類の製法であり、
更に好ましくは、 （３） 当該９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類が、下記
式［IV］ で表わされ９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒド
ロPGE₂類に、下記式［Va］又は［Vb］ で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
化炭素で処理した後、下記式［VI］ で表わされるハロゲン化合物と反応せしめて得られたも
のである上記第（２）項記載のイソカルバサイクリン類
の製法である。

従って、本発明方法の最も好ましい態様としては、 下記式［VI］ で表わされ９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒド
ロPGE₂類に、下記式［Va］又は［Vb］ R¹R²R³SiLi ……［Va］ （R¹R²R³Si）ｑ（Ｌ）_2-qCLi ……［Vb］ で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
化炭素で処理した後、下記式［VI］ R⁹X ……［VI］ で表わされるハロゲン化合物と反応せしめ、下記式［II
I］ で表わされる化合物，その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物である９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類を
得、これをトリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペ
ルオキシドとの存在下に反応しせめ、下記式［Ｉ］ で表わされる化合物，その鏡像体又はそれらの任意の割
合の混合物であるシリル化カルバサイクリン類を得、こ
れを酸で処理し、必要により脱保護反応，加水分解反応
および／又は塩生成反応に付することを特徴とする下記
式［II］ で表わされる化合物，その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製法とし
て表現できる［尚、上記各式中R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶a,R
⁶b,R⁷,R⁷¹,R⁸,R⁸¹,R⁹,n,,X,q及びＬについては前記定
義の通りである。］。

本発明において好ましい第１段出発原料として用いられ
る上記式［IV］で代表される（上記式［IV］の立体化学
構造式で表わされる化合物およびその鏡像体あるいそれ
らの任意の割合の混合物を示し、以下の「代表される」
の表現も同義である）９−デオキシ−９−ホルミル−5,
6−デヒドロPGE₂類は上述した池上らの方法［池上ら；
ケミストリーレターズ（chemistory Letters）,1069,1
984］の方法を９−デオキシ−９−メチレン−5,6−デヒ
ドロPGE₂類に応用することにより容易に製造される。９
−デオキシ−９−メチレン−5,6−デヒドロPGE₂類の一
部は既知化合物であり、ジー，エル，バンディー（G,L,
Bundy）らの方法［USP4144253,同4098805,同4118584
（特開昭53−135957号），同4130720,同4166187各号明
細書参照］により合成される。すなわち5,6−デヒドロP
GE₂類の９位のカルボニル基のメチレン化によって９−
デオキシ−９−メチレン−5,6−デヒドロPGE₂類を製造
することが出来る。

上記式［IV］においてR⁶aは水素原子又はまたは−（C
H₂）ｍ−R⁶¹を表わす。ここでｍは０〜６の整数を表わ
し、R⁶¹は水素原子,4−メチル−2,6,7−トリオキサビシ
クロ［2.2.2］オクト−１−イル基もしくはC₁〜C₆の飽
和または不飽和炭化水素エステル基である。C₁〜C₆の飽
和または不飽和エステル基としては で表わしたときのＲがメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘキシル,2−
プロペニル,2−ブテニル,5−ヘキセニル，フェニル基等
が挙げられ、特にメチル，エチル,2−プロペニルが好ま
しい。

また上記式［IV］においてR⁷¹およびR⁸¹は同一もしくは
異なり、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または自分が
結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基を表わす。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ
（C₁〜C₄）アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシリ
ル基のようなジフェニル（C₁〜C₄）アルキルシリル基，
ジメチルフェニル基のようなジ（C₁〜C₄）アルキルフェ
ニル基，またはトリベンジルシリル基などを好ましいも
のとして挙げることができる。なかでもトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル，ジフェニル（C₁〜C₄）アルキルシリ
ル，フェニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリル基が好まし
く、とりわけｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチル
シリル基が好ましい。

自分が結合して酸素原子（即ち水酸基に由来する酸素原
子）と共にアセタール結合を形成する基としては、例え
ば、メトキシメチル基,1−エトキシエチル基,2−メトキ
シ−２−プロピル基,2−エトキシ−２−プロピル基，
（２−メトキシエトキシ）メチル基，ベンジルオキシメ
チル基,2−テトラヒドロピラニル基,2−テトラヒドロフ
ラニル基，または6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソビシクロ［3.1.0］ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。２−テトラヒドロビラニル,2−テトラヒド
ロフラニル,1−エトキシエチル,2−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル,6,6−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ［3.1.0］ヘキス−
４−イルが特に好ましい。ながでも２−テトラヒドロピ
ラニルが特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて、薬剤として有用な遊離の水酸基とす
ることができる。したがってこのような性状を有してい
る水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成す
る基の変わりとして使用することができる。

上記式［IV］においてはR⁴は水素原子，メチル基，また
ビニル基を表わす。

上記式［IV］においてR⁵は酸素原子を含んでいてもよい
直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₉アルキル基，アルケニル基も
しくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル
基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは
非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；またはC₁〜C₆アル
コキシ基，置換されていてもよいフェニル基，置換され
ていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよ
いC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖もし
くは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₉アル
キル基としては２−メトキシエチル基,2−エトキシエチ
ル基，プロピル基，ブチル基，ペンシル基,2−メチル−
２−ヘキシル基,2−メチルブチル基,2−メチルペンチル
基,2−メチルヘキシル基,2,2−ジメチルヘキシル基など
を挙げることができる。ブチル基，ペンチル基，ヘキシ
ル基，ヘプチル基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキ
シル基,2−メチルブチル基,2−メチルペンチル基が好ま
しい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₉
アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニル,2−
プロピルアリル,2−ペンテニル,4−ペンテニル,2−メチ
ル−３−ペンテニル,4−ヘキセニル,1,4−ジメチル−３
−ペンテニル,5−ヘプテニル,1−メチル−５−ヘキセニ
ル,6−メチル−５−ヘプテニル,2,6−ジメチル−５−ヘ
プテニルなどが好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₉
アルキル基としては、例えば、２−ブチニル,2−ペンチ
ニル,3−ペンチニル,1−メチル−２−ペンチニル,1−メ
チル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フェニル基，置換フェノキシ基，もしくはC₃〜C₁₀
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子，保護された水素基（例えばシリルオキシ基,C
₁〜C₆アルコキシ基など）、C₁〜C₄アルキル基などが挙
げられる。

C₃〜C₁₀のシクロアルキル基としては、例えば、シクロ
プロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シ
クロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル
基，シクロデシル基などを挙げることができる。シクロ
ペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。

C₁〜C₆アルコキシ基，置換されていてもよいフェニル
基，置換されていてもよいフェニキシ基，もしくは置換
されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基において、
C₁〜C₆アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基,t−ブトキン基，ヘキシルオキシ基なでが挙げ
られる。置換されていてもよいフェニル基，置換されて
いてもよいフェノキシ基，もしくは置換されていてもよ
いC₃〜C₁₀シクロアルキル基の置換基およびC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基としては前述の例示と同じものを挙げるこ
とができる。直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基とし
ては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソブチル基,sec−ブチル基,t
−ブチル基，ペンチル基なとを挙げることができる。か
かるR⁵としてはブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチ
ル,2−ヘキシル,2−メチル−２−ヘキシル,2−メチルブ
チル,2−メチルペンチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，フェニル，フェノキシ，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置に結合
していてもよい。

上記式［IV］においてｎは０または１を表わす。また上
記式［IV］で表わされる化合物においてシクロペンタン
環上及び側鎖上に、結合している置換基の結合している
炭素は不斉な環境のために立体異性体が存在するが本発
明ではいずれの立体異性体をも含むものであり、またこ
れらの任意の割合の立体異性混合物でもさしつかえな
い。また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性
体すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物
をあらわすが、式であわらされた立体構造を有する化合
物が最も好ましいものとしてあげられる。

本発明において用いられる上記式［IV］で代表される９
−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒドロPGE₂類の好
ましい具体例を列挙すると （Ｉ） ｎ＝0,m＝３である化合物の具体例 （101） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
PGE₂ （102） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−15−メチル−PGE₂ （103） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−16,16−ジメチル−PGE₂ （104） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17,20−ジメチル−PGE₂ （105） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−18,19,20−トリノル−17−エトキシPGE₂ （106） 5,6−デヒドロ−17,18−デヒドロ−９−デオ
キシ−９−ホルミルPGE₂ （107） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17−メチル−19,20−ジノル−18−（１−プロピニ
ル）PGE₂ （108） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17−メチル−20−イソプロピリデンPGE₂ （109） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17,18,19,20−テトラノル−16−フェノキシGE₂ （109） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17,18,19,20−テトラノル−16−ｍ−クロロフェノキ
シPGE₂ （110） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−16,17,18,19,20−ペンタノル−15−ｍ−トリフルオロ
フェニルPGE₂ （111） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシルPG
E₂ （112） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチルPG
E₂ （113） 5,6−デヒドロ−９−デオキシ−９−ホルミル
−17,18,19,20−テトラノル−16−シクロヘキシルPGE₂
等（101）〜（113）の11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル メチルエステル （114） （101）〜（113）の11,15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル エチルエステル （115） （101）〜（113）の11,15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル ２−プロペニルエステル （116） （101）〜（113）の11,15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルのカルボン酸の橋かけオルトエ
ステル （117） （101）〜（116）の11,15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルがテトラヒドロピラニルエーテ
ルとなった化合物 （II）ｎ＝1,m＝３である化合物の具体例 （201） 5,6−デヒドロ−9,15−ジデオキシ−９−ホル
ミル−16−ヒドロキシPGE₂ （202） 5,6−デヒドロ−9,15−ジデオキシ−９−ホル
ミル−16−ヒドロキシ−16−メチルGE₂ （203） 5,6−デヒドロ−9,15−ジデオキシ−９−ホル
ミル−16−ヒドロキシ−16−ビニルPGE₂ 等（201）〜（203）の11−ｔ−ブチルジメチルシリル−
16−トリメチルシリルエーテル メチルエステル （204） （201）〜（203）のエチルエステル （205） （201）〜（204）の２−プロペニルエステル （206） （201）〜（204）のカルボン酸の橋かオルト
エステル （207） （201）〜（206）の11−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルがテトラヒドロピラニルエーテルとなっ
た化合物 （III）ｎ＝0,R₆＝水素原子である化合物の具体例 （301） （101）〜（113），（117），（201）〜（20
3），（207）である5,6−デヒドロPGE₂類の1,2,3,4−テ
トラノル体 等が挙げられる。

本発明方法の第１工程では上述した上記式［IV］で代表
される９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒドロPGE
₂類は有機媒体中で上記式［Va］又は［Vb］で表わされ
るリチウム化合物と反応せしめることから開始される。
上記式［Va］においてR¹,R²,R³は同一もしくは異なり、
C₁〜C₇炭化水素基を表わし、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，ブチル,t−ブチル，フェニル，トリル基が挙げ
られ、とくにメチル,t−ブチル，フェニル基が好まし
い。例えば上記リチウム化合物の具体例として最も好ま
しいものはジメチルフェニルシリルリチウムまたはビス
（ジメチルフェニル）銅リチウムを挙げることが出来
る。これら上記リチウム化合物の使用量は式［IV］の９
−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒドロGE₂類１モル
に対して0.8〜５倍，好ましくは0.9〜３モル倍である。
反応をスムーズに進行させるための有機媒体としては上
記リチウム化合物に対して不活性の媒体，例えばエチル
エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテ
ル類，ペンタン，ヘキサン等の炭化水素類またはこれら
の任意の混合物が用いられ、好ましくはテトラヒドロフ
ランが用いられる。反応温度は−100℃〜０℃，好まし
くは−78℃〜−40℃で実施され、反応時間は通常は、約
５分〜30分程度で十分である。反応後、反応液に極性媒
体例えばヘキサメチルホスホリック トリアミド（HMP
A）または1,3ジメチル−２−イミダゾリン（DMI）を先
に用いた原料［IV］の約１〜20モル倍好ましくは５〜10
倍モル倍添加し、次いで二硫化炭素を加える。用いる二
硫化炭素の量は、先に用いた原料の［IV］に対して0.8
〜10モル倍好ましくは0.9〜６モル倍である。二硫化炭
素添加後、反応液の反応温度を昇温し、−10℃〜10℃，
好ましくは０℃〜５℃で反応を完結せしめる。この反応
時間は通常は30分〜２時間で十分である。次いで反応液
に上記式［VI］で表わされるハロゲン化合物を加えて反
応を終結せしめる。用いられるハロゲン化合物のＸはハ
ロゲン原子であり、ヨウ素原子，臭素原子が挙げられ
る。R⁹はメチル基またはエチル基であり、特に好ましい
具体例としてはヨウ化メチルがあげられる。用いられる
ハロゲン化合物の量は先に用いた原料［IV］に対して0.
8〜10モル倍好ましくは0.9〜６モル倍である。反応温度
及び反応時間は先に二硫化炭素で処理した時と同様であ
る。反応後反応液は常法によって処理される。すなわち
反応液は飽和塩化アンモニウム水、または飽和硫酸アン
モニウム水と混合した後、例えばヘキサン，ペンタン，
石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの水に
難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応じて
食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水硫酸
ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて乾燥
後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。粗生
成物は、所望により、カラムクロマトグラフィー，薄層
クロマトグラフィー，液体クロマトグラフィーなどの精
製手段により、精製することが出来る。かくして下記式
［III］ で代表される９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類が製造さ
れる。

この時副生成物として、反応の後処理である二硫化炭素
及びハロゲン化合物処理が不完全の為に生成すると思わ
れる、下記式［III′］ ［式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶a,R⁷¹,R⁸¹,およびｎは前記
定義に同じ］ で表わされるアルコール体が得られる場合がある。これ
はこのものを例えばｎ−ブチルリチウムでリチオ化した
後に再び二硫化炭素，ハロゲン化合物で上述した条件下
に処理することにより上記式［III］を得ることが出来
る。従って予め［III′］を水溶液処理により積極的に
高収率で得て、これから［III］を段階的に得ることも
可能である。

本発明方法の第２工程目の反応は上記式［III］をトリ
ｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペルオキシドで処理
する環化工程である。ここで用いられるトリ−ｎ−ブチ
ル錫ヒドリドとｔ−ブチルペルオキシドの量は原料［II
I］１モルに対してそれぞれ50〜0.8モル倍と0.5〜0.005
モル倍好ましくはそれぞれ10〜１モル倍と0.1〜0.01モ
ル倍の量である。反応温度は０℃〜120℃，好ましくは5
0℃〜100℃であり、反応時間は反応温度にもよるが、通
常は例えば反応温度が70℃の場合，約40時間である。反
応をスムーズに進行させる為に有機媒体を用いても良
く、例えば，ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素，
ヘキサン，ヘプタン，オクタン等の飽和炭化水素または
これらの任意の比の混合物が挙げられ、好ましくはベン
ゼンが用いられる。反応後反応液は減圧下に濃縮され、
粗反応液はクロマトグラフィー等の精製手段に処せられ
る。または残存する可能性のあるペルオキシドはチオ硫
酸ナトリウム，亜硫酸ナトリムウなどで分解した後に精
製工程に付すのが良い。

かくして下記式［Ｉ］ で代表されるシリル化カルバサイクリン類が製造され
る。線は上記式中の5,6−位相当の２重結合の立体が
Ｅ体またはＺ体もしくはそれらの任意の比の混合である
ことと表わしている。

本発明方法の第３工程目の反応は上記式［Ｉ］で代表さ
れるシリル化カルバサイクリン類を酸で処理することに
よる脱シリル化工程である。脱シリル化に用いられる酸
は例えばトリフルオロ酢酸，酢酸−三フッ化ホウ素，硫
酸，よう化水素酸等が挙げられ、特にトリフルオロ酢酸
が好ましい。

用いられる酸の量は、シリル化カルバサイクリン類１モ
ルに対して0.8〜50モル倍好ましくは１〜30モル倍であ
る。反応温度は０℃〜100℃，好ましくは10℃〜30℃で
あり、反応時間は用いられる反応温度にもよるが通常は
10分〜３時間で十分である。反応をスムーズに進行させ
る為に有機媒体を用いても良い。

用いる媒体としては例えばジクロロメタン，ジクロロエ
タン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が挙げら
れ、ジクロロメタンが特に好ましく用いられる。反応後
反応液は上述の第１の工程にあるような常法により処理
される。

かくして目的の上記式［II］で代表されるイソカルバサ
イクリン類の内R⁷,R⁸が保護され、さらにR⁶が保護され
た形とみなすことの出来るR⁶が保護された形とみなすこ
との出来るR⁶の形の化合物が得られる。

本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
より脱保護反応，加水分解反応及び／または塩生成反応
に付することにより最終的に下記式［II］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合混合物であるイソカルバサイクリン類が製造
される。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の混合には、例えば酢
酸,p−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセト
ニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３日
間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化
水素シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルア
ンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド，フッ
化水素水，ピリジン−フッ化水素の存在下に、上記した
ような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施され
る。

なお、R⁶²が４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
［2.2.2］オクト−１−イル基である式［II］の化合物
の場合、上記の保護された水酸基の脱保護条件下（例え
ば、酢酸,p−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩また
は陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）で、そのR
⁶²は、2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イ
ルオキシカルボニル基に変換される。この2,2−ビス
（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニ
ル基は通常のエステル基の加水分解条件，すなわち、水
または水を含む溶媒中で水酸化リチウム，水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウムと−40℃〜100℃、好ましくは０
℃〜50℃の温度範囲で10分〜24時間反応させることによ
り加水分解され、R⁶²がカルボキシ基の化合物となる。

本発明によれば、上記のごとき加水分解反応により生成
せしめたカルボキシ基を有する化合物は、次いで必要に
より、更に塩生成反応に付され相当するカルボ酸塩を与
える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸と
ほぼ等量の水酸基カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナ
トリウムなどの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリ
メチルアミン，モノエタノールアミン，モルホリンとを
通常の方法で中和反応せしめることによりカルボキシレ
ートに誘導される。

かくして得られる式［II］で代表されるイソカルバサイ
クリン類の具体例としては、本発明方法の出発原料とし
て式［IV］で代表される5,6−デヒドロ−９−ホルミルP
GE₂類で具体的に例示した化合物に対応する生成物（脱
保護，加水分解，塩生成反応を経由した生成物をも含
む）をそのまま例示することができる。

かくして本発明方法によれば上記式［IV］で代表される
９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒドロPGE₂類を
出発原料として全く新しい環化方法及び中間体を経て、
上記式［II］で代表されるイソカルバサイクリン類を従
来法より短かい工程で簡便に得ることが出来、その工業
的意義は大きい。本発明方法のさらに付加出来る特徴は
中間体であるシリル化されたカルバサイクリン（上記式
［Ｉ］で代表される化合物）は本発明者らの知る限り新
規物質であり、プロスタサイクリン様活性またリポキシ
ゲナーゼ活性が期待される化合物である。またこの中間
体［Ｉ］の内R⁶aが水素原である化合物はさらに新規な
カルバサイクリン類，イソカルバサイクリン類を得る為
の新規中間体とみなすことが出来る。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。尚、実施例中
−OSiZはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基（−OSi・t
Bu・（CH₃）_２）を表わす。

実施例1. 乾燥テトラヒドロフラン1.5mlに１21.2mgを溶解し、こ
れにジメチルフェニルシリルリチウム（0.63Mテトラヒ
ドロフラン溶液）0.2mlを−78℃で加え、５分間攪拌し
た。これにHMPA（ヘキサメチルホスホリック トリアミ
ド）0.4mlを加え、10分間攪拌した。−78℃で二硫化炭
素0.02mlを加えた後，反応液を０℃まで上昇させ、この
温度でさらに60分間攪拌し、これにヨウ化メチル0.02ml
を加え、さらに30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水10mlを加えて、エーテル抽出した（10ml×
３）。エーテル抽出液を無水芒硝上で乾燥した後、常法
により処理し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル5g,ヘキサン：酢酸エチル＝40:
1）により、目的の２ 24.5mg（y.80％）を得た。２のスペクトルデーター¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ −0.1〜0.1（m,12,OSiCH₃×４）,0.42,0.44（S.each,6,
SiCH₃×２）,0.7〜1.0（m,21,OSiC（CH₃）_３×2,CH₃）,
1.1〜2.6（m,16,CH₂×6,CH×3,acetylenic）,2.51（S,
3,SCH₃）,3.6〜3.8（m,1,C（15）Ｈ）,3.9〜4.1（m,1,C
（11）Ｈ）,5.1〜5.3（m,1,C（13）Ｈ）,5.3〜5.5（m,
1,C（14）Ｈ）,6.39（d,1,Ｊ＝2.2Hz,CH（Si）Ｏ）,7.2
〜7.6（m,5,aromatic） 実施例2. （ａ） アルデヒド３19.4mgのテトラヒドロフラン溶液
1.5mlに−78℃でビス（ジメチルフェニルシリル）銅リ
チウム（エーテル溶液0.28M）0.15mlをゆっくりと加
え、20分間攪拌した。二硫化炭素0.004mlをこの温度で
加え、５分後にHMPA0.06mlを加え、さらに30分間攪拌し
た。ヨウ化メチル0.004mlを加え、40分間攪拌した後、
反応液に飽和塩化アンモニウム＝水1.5mlを加え、エー
テルを加えた後抽出した。エーテル抽出物を常法により
処理し、粗生成物を得、これらカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル5g,ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精
製し、目的物４4.8mg（収率18％）を得、さらに が水素原子となったアルコール体6.1mg（収率26％）を
得た。このものをｎ−ブチルリチウムでリチオ化した
後、HMPA,CS₂,CH₃上で処理することにより目的の４に導
くことが出来た。（収率22％）４のスペクトルデータ¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ −0.1〜0.1（m,12,OSiCH₃×４）,0.40,0.44（S.each,6,
SiCH₃×２）,0.7〜1.0（m,21,OSiC（CH₃）_３×2,CH₃）,
1.0〜2.6（m,21,CH₂×9,CH×３）,2.50（S,3,SCH₃）,3.
68（S,3,OCH₃）,3.6〜3.8（m,1,C（15）Ｈ）,3.9〜4.1
（m,1,C（11）Ｈ）,5.20（dd,1,Ｊ＝15.5,7,7Hz,C（1
3）Ｈ）,5.37（dd,1,Ｊ＝15.5,5,6Hz,C（14）Ｈ）,6.38
（d,1,Ｊ＝2.3Hz,CH（Si）Ｏ）,7.3〜7.6（m,5,aromati
c） （ｂ） アルデヒド30mgをシアン化銅18.8mgとジメチル
フェニルシリルリチウム（0.56M）0.75mlとから調整し
たビス（ジメチルフェニルシリル）銅リチウムとテトラ
ヒドロフラン2ml中で−78℃で反応せしめ、20分後飽和
塩化アンモニウムで反応液を処理し、エーテル抽出し、
常法により処理した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで粗生成物を精製し、26.8mg（収率73.6％）のアル
コール体を得た。このもののスペクトルデータは¹ H NMR（270MHz,CDCl₃,δ） −0.015,0.01,0.03（S.each,12,OSiCH₃×２）,0.36,0.3
7（S.each,6 OSiCH₃×２）,0.7〜1.0（m,21,SiC（C
H₃）_３×2,CH₃）,1.1〜2.5（m,22,CH₂×9,CH×3,OH）,
3.67（S,3,OCH₃）,3.8−4.1（m,3,CHO×2,CH（Si）
Ｏ）,5.2−5.5（m,2,uinyl）,7.3〜7.6（m,5,aromati
c）， であり、このものはテトラヒドロフラン2.6ml中でｎ−B
uLi（1.36Mヘキサン溶液）0.026ml,二硫化炭素0.08ml,
ヨウ化メチル0.08ml,HMPA0.08mlを用いて−78℃で処理
した。常法により反応液を処理し、目的の４を16.6mg
（収率57％）で得た。

実施例3. 乾燥ベンゼン1.0mlに２17.5mgを溶解し、これにトリ−
ｎ−ブチル錫ハイドライド0.01mlを加え、反応系を70℃
に加温し、これにｔ−ブチルペルオキシドを30mg添加し
た。反応液を75℃で36時間加温，攪拌した後、反応液を
減圧で濃縮し、粗生成物を得た。このものをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル3g,ヘキサン：酢酸エチル
＝15:1）で精製し、目的の５を11.9mg（収率79％）得
た。５のスペクトルデータ¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ −0.1〜0.1（m,12,OSiCH₃×４）,0.27,0.33（S.each,6,
SiCH₃×２）0.7〜1.0（m,21,SiCMe₃×2,（CH₃）,1.0〜
2.6（m,16,CH₂×6,CH×４）,3.6〜3.7（m,1,C（15）
Ｈ）,3.9〜4.1（m,1,C（11）Ｈ）,4.55,4.74（br.s,eac
h,2,＝CH₂）,5.3〜5.5（m,2,C（13）H,C（14）Ｈ）,7.2
〜7.6（m,5,aromatic）， 実施例４ （ａ） 実施例３と同様の処方により、化合物３2mgを
ｎ−Bu₃SnH20mg,（ｔ−BuO）₂15mgでベンゼン0.5ml中で
65℃15時間,80℃,20時間処理することにより、粗生成物
を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル4
g,ヘキサン：酢酸エチル＝50:1,20:1）で精製し、目的
物６0.7mg（収率約30％）を得た。６のスペクトルデー
ター¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ −0.1〜0.1（m,12,OSiCH₃×４）,0.2〜0.3（m,6,SiCH₃
×２）,0.8〜1.0（m,21,SiC（CH₃）_３×2,CH₃）1.0〜2.
7（m,22,CH₂×9,CH×４）,3.65,3.67（S,each,3,OC
H₃）,3.9〜4.1（m,2,CH×２）,4.9〜5.0,5.0−5.1（m,
1,C（５）Ｈ）,5.3〜5.5（m,2,C（13）H,C（14）Ｈ）,
7.2〜7.5（m,5,aromatic） （ｂ） 実施例３と同様の処方により化合物３11mgをト
ルエン10ml中でｎ−Bu₃SnH0.16ml,（ｔ−BuO）₂60mgで8
0℃17時間処理し、カラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物６9mg（94％収率）を得た。

実施例5. 乾燥ジクロロメタン0.5mlに溶解した６0.7mgにトリフル
オロ酢酸10mgを加えて、20℃で20分間攪拌し、次いで炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後エーテルで
抽出した。抽出物を常法により処理し、粗製の目的物７
0.6mg（収率約80％）を得た。このものは単離すること
なく、次の脱シリル化に用いた。

実施例6. 精製のイソカルバサイクリンメチルエステルビス−11,1
5−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル0.6mgをテトラヒ
ドロフラン0.5mlに溶解し、テトラ−ｎ−ブチル−アン
モニウムフルオリド（0.5M THF溶液）50μを加えて
室温で12時間攪拌した。これに飽和食塩水3mlを加えて
エーテル抽出（5ml×３）し，エーテル層を常法により
処理し粗生成物を得た。このものをカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル1g,ヘキサン：酢酸エチル＝3:2から
1:1）で精製し0.3mg（収率＝90％）の目的物８を得た。

８のスペクトルデーター¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ 0.7〜0.1（m,3,CH₃）,1.0〜1.8（m,15,CH₂×6,CH,OH×
２）,1.8〜2.0（m,15,CH₂C（Ｏ）,C（７）H₂C（12）
Ｈ）,2.2〜2.5（m,4,C（５）H₂C（10）H₂）,2.9〜3.1
（m,1,C（９）Ｈ）,3.67（s,3,OCH₃）,3.7〜3.9（m,1,C
（15）Ｈ）,4.0〜4.2（m,1,,C（11）Ｈ）,5.30（br s,
1,uinyi in ring）,5.4〜5.7（m,2,uinyl in chain） 実施例7.６ →８ 実施例5.と同様にして６9.0mgをトリフルオロ酢酸のジ
クロロメタン溶液（50％）120μを加えて30℃で90分
間攪拌した。反応液を常法により処理し、粗生成物と
し、これをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、これをｎ
−Bu₄NF10.5Mテトラヒドロフラン溶液）0.1mlで室温に
て８時間反応せしめた。反応後実施例６と同様にして処
理し、目的の８を2.7mg（62％収率）得た。

参考例1. 乾燥THF15mlに９416mgを溶解し、０℃に冷却し、これに
９−BBN（９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン）（ヘキサ
ン0.5M溶液）5.64mlを滴下し、０℃で2.5時間攪拌し、3
N−NaOH1.2mlついで30％H₂O₂1.0mlを加えた。０℃で10
分間,25℃で30分間攪拌した後、飽和芒硝水を加えてエ
ーテル抽出した（20ml×３）。有機層を常法により処理
し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル40g,ヘキサン：酢酸エチル＝7:1）で精製
し、327mg（収率76％）の目的物10を得た。

10のスペクトルデーター TLC Rf0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1） IR（CHCl₃solution,cm^-1）3400,2840,1760,1360,820:¹ H NMR（CDCl₃90MHZ,ppm）δ −0.40〜0.10（S.12,SiCH₃×４）,0.70〜1.40（S.21,Si
C（CH₃）_３×２＆CH₃）,1.10〜2.58（m,19,CH₂×9,OH,
3.70（S.3,OCH₃）,3.80（d,Ｊ＝3.73Hz,2,HOCH₂ ）3.89
〜4.20（m,2,SiOCH×２）,4.38〜5.50（m,2,uinyl）． 参考例2.10 →３ ジクロロメタン10ml中に溶解した1046mgにPDC（ピリジ
ニウムジクロマート）70mgを室温で加え、反応液を11時
間攪拌した。反応液より不溶物を濾過により除去し、濾
液を濃縮し粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル5g,ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で
精製し、39mg（収率85％）の目的物３を得た。３ のスペクトルデーター TLC:Rf0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）¹ H NMR（CDCl₃90MHZ,ppm）δ 0.02〜0.10（S.12,SiCH₃×４）,0.66〜1.01（S.21,SiC
（CH₃）_３×２＆CH₃）,1.01〜2.64（m,21,CH₂×9,＆CH
×３）,3.64（S.3,OCH₃）,3.74〜4.18（m,2,SiOCH×
２）,5.28〜5.50（m,2,uinyl）,9.95（d,Ｊ＝2.93Hz,1,
CHO）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物，その鏡像体又はそれらの任意の割
   合の混合物であるシリカ化カルバサイクリン類を酸で処
   理し、必要により脱保護反応，加水分解反応および／又
   は塩生成反応に付することを特徴とする下記式［II］ で表わされる化合物，その鏡像体或いはそれらの任意の
   割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製法。
2. 【請求項２】当該シリル化カルバサイクリン類が、下記
   式［III］ で表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
   割合の混合物である９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類
   を、トリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペルオキ
   シドとの存在下に反応せしめて得られたものである、特
   許請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリン類の製
   法。
3. 【請求項３】当該９−置換−5,6−デヒドロPGE₂類が、
   下記式［IV］ で表わされる９−デオキシ−９−ホルミル−5,6−デヒ
   ドロPGE₂類に、下記式［Va］又は［Vb］ で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
   化炭素で処理した後、下記式［VI］ で表わされるハロゲン化合物と反応せしめて得られたも
   のである特許請求の範囲第２項記載のイソカルバサイク
   リン類の製法。
4. 【請求項４】当該酸がトリフルオロ酢酸である特許請求
   の範囲第１項〜第３項記載のいずれかのイソカルバサイ
   クリン類の製法。
5. 【請求項５】当該リチウム化合物がジメチルフェニルシ
   リルリチウムである特許請求の範囲第３項記載のイソカ
   ルバサイクリン類の製法。
6. 【請求項６】当該R¹,R²,R³の組み合せがジメチルフェニ
   ルである特許請求の範囲第１項〜第４項記載のいずれか
   のイソカルバサイクリン類の製法。
7. 【請求項７】当該R⁶aまたはR⁶bが水素原子である特許請
   求の範囲第１項〜第６項記載のいずれかのイソカルバサ
   イクリン類の製法。
8. 【請求項８】当該R⁶aまたはR⁶bがメトキシカルボニルプ
   ロピル基である特許請求の範囲第１項〜第６項記載のい
   ずれかのイソカルバサイクリン類の製法。
9. 【請求項９】当該R⁴が水素原子またはメチル基である特
   許請求の範囲第１項〜第８項記載のいずれかのイソカル
   バサイクリン類の製法。
10. 【請求項１０】R⁵がペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル
    基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチ
    ルブチル基,2−メチルペンチル基，シクロペンチル基，
    シクロヘキシル基，フェニル基，フェノキシ基，シクロ
    ペンチルメチル基,2,6−ジメチル−５−ヘプテニル基ま
    たはシクロヘキシルメチル基である特許請求の範囲第１
    項〜第９項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類の
    製法。
11. 【請求項１１】ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第
    10項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製法。
12. 【請求項１２】ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第
    10項期待のいずれかのイソカルバサイクリン類の製法。
13. 【請求項１３】立体構造が式［Ｉ］〜式［IV］で表わさ
    れる化合物である特許請求の範囲第１項〜第12項記載の
    いずれかのイソカルバサイクリン類の製法。