KR890003941B1 - 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법 - Google Patents
16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR890003941B1 KR890003941B1 KR1019850007405A KR850007405A KR890003941B1 KR 890003941 B1 KR890003941 B1 KR 890003941B1 KR 1019850007405 A KR1019850007405 A KR 1019850007405A KR 850007405 A KR850007405 A KR 850007405A KR 890003941 B1 KR890003941 B1 KR 890003941B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- yloxy
- tetrahydropyran
- cyclopent
- buten
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid Chemical class 0.000 title claims description 256
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CDXNICWECYJOCE-UHFFFAOYSA-L [C-]#[C-].Cl[Ce+2]Cl Chemical compound [C-]#[C-].Cl[Ce+2]Cl CDXNICWECYJOCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UTQVBYQKJVRJLB-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;lithium Chemical compound [Li].CC=O UTQVBYQKJVRJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical class OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000011538 cleaning material Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-propylpentan-3-amine Chemical compound C(C)C(C)(NCCC)CC RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YJGYJOVAXNUNSN-UHFFFAOYSA-N [B].O.[Na] Chemical compound [B].O.[Na] YJGYJOVAXNUNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydrate Chemical compound [Li].O.[Al] DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시 프로스타트리에노산 유도체의 제조에 유용한 신규 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 다음 일반식( I )의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 에테르 형성그룹이고, X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식( II ) 및 ( III )의 화합물을 제조하는데 있어 중간체로서 유용하다.
상기식에서, R은 수소, 저급알킬 또는 약제학적으로 무독한, R가 수소인 화합물의 무독성염이고, X눈 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이다. 이들 화합물은 미합중국 특허 제 3,985,791호 및 제 4,178,457호에 기재되어 있다.
일반식 ( I )의 화합물은 입체 특이성 시약을 사용하여 특정의 프로파르길알콜 이성체로 전환시킬 수 있다. 다음에 이프로파르길알콜은 1985년 7월 3일에 공고된 유럽 특허 제 146,935호에 기재된 합성계에 의해 일반식 ( II ) 또는 ( III )의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에서 "저급알킬 또는 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실등이 있다.
"저급알콕시"란 R이 저급알킬인 RO-를 의미한다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 말한다.
"아릴"이란 페닐, 나프틸등을 말한다.
"아랄킬"이란 벤젠, 나프틸, 또는 저급알킬이 상기에서 정의된 바와같은 저급알킬쇄를 갖는 유사한 방향족 성분을 말한다.
"치환된 아랄킬"이란 이들 후자용어가 상기에서 정위된 바와 같을때 방향족그룹이 하나이상의 저급알킬, 할로, 또는 저급알콕시라디칼로 치환된 라디칼을 말한다.
본 발명의 화합물은 비대칭형중심을 가지며 따라서 라세미혼합물로서 또는 개개의 R,S-안티머로서 제조될 수 있다. 개개의 안티머는 합성 중간체의 라세미혼합물을 분해시킴으로서 수득될 수 있다. 또한, 개개의 R 또는 S안티머는 출발물질의 개개의 R 또는 S 이성체로 시작하여 제조될 수 있다. 라세미혼합물 및 개개의 R,S-안티머는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 여기서 이들 화합물에 사용될 번호는 다음과 같다.
이들 화합물의 합성법은 다음의 반응계와 같다 :
전술한 반응계에서, R1및 R2는 에테르-형성그룹이며 X는 상기에서 정의된 바와같다.
출발물질, 일반식( I )의 미합중국 특허 제 3, 880, 712호, 제 3, 985, 791호 및 제 4, 304, 907호(이들 특허는 여기서 참고로 소개한다)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식( I )의 락톤환의 개환전에 두개의 하이드록시그룹은 에테르로 전환된다. 에테르-형성시약이 사용될 경우에는 본래 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르를 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한그룹은 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 수성염기로 처리하였을 경우 가수분해되지는 않으나, 온화한 조건, 즉 일반식 ( II ) 및 ( III )에 예시된 바와같은 최종생성물의 퇴화가 생기지 않는 조건하에 가수분해하는, 모든 에테르-형성그룹일 수 있다. 염기에 안정하고, 산에 불안정한 상기그룹의 예로는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 2-에톡시에틸 등이 있다.
4-위치 및 부테닐 측쇄 하이드록시그룹을 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸로 보호하는 것이 바람직하다. 이들그룹으로 에테르의 형성은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 량 및 조건을 사용하여 할로겐화된 탄화수소와 같은 비양자성 용매중에서 산촉배, 예를 들어 캄포설폰산, 산성양이온 교환수지, 마랍직하게는 P-톨루엔설폰산으로 수행된다. 더욱 바람직하게는, 에테르 형성시약은 적어도 약 2.1당량, 바람직하게는 적어도 약 2.1당량의 이하이드로 피란이며, 이때 반응은 P-톨루엔설폰산의 존재하에 염화메틸렌으로 수행한다. 반응은 일반적으로 약 20 내지 50℃에서, 바람직하게는 주위온도에서 15분 내지 4시간이상, 바람직하게는 약 2시간 수행한다.
일반식(3)의 케톤을 리튬아세틸라이드를 사용하여 제조하며, 이때 반응은 바람직하게는 감온(-80 내지 -40℃)에서, 불활성 기류하에 극성용매로 수행한다. 리튬아세틸라이드는 반응계중에서 적합한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 아세틸렌가스의 냉각 용액에 n-부틸리튬과 같은 리튬시약을 첨가함으로써 생성된다. 이 혼합물은 감온, 즉 -80 내지 -40℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 15 내지 60분간 반응시킨다. 다음에 일반식(2)의 락톤은 리튬아셀틸라이드를 함유하는 용액에 첨가하며, 이때 첨가는 감온(-80 내지 -40℃)에서 일어난다. 그후 냉욕을 제거하고 반응혼합물을 실온을 가온시킨다. 반응은 통상 반응혼합물이 실온에 도달할때에 완결된다. 이어서 포화염용액, 예를들면 염화람모늄을 격렬히 교반하면서 첨가한다. 그후 물을 첨가하여 그후 침전된 염을 분해시키며 생성물을 적합한 유기 용매, 예를들어 에틸아세트테이트, 에테르, 염화메틸렌중에 추출시키고 추가로 통상의 방법으로 정제하여 일반식(3)의 화합물, 즉 α,β-아세틸렌케톤을 생성시킨다.
이어서 일반식(3)의 화합물을 트리하이드록시 화합물로 전환시키거나 에테르형성그룹으로 처리하여 1-위치 하이드록시그룹을 보호할 수 있다. 일반식(3)의 하합물을 합성반응이 화합물과 함께 추가로 수행될 수 있도록 보호하려고 할 경우에는 하이드록실그룹을 어떠한 에테르로 전환시킬 수 있다. 그러나, 1-위치 하이드록시그룹은 염기에 불안정한 에테르-형성치환기로 전환시키는 것이 바람직라다. 이러한그룹은 R4, R5및 R6이 알킬, 페닐 또는 아릴알킬이고, 단 세개 모두가 동시에 메틸일 수 없는 -SiR4R5R6에 의해 가장 잘 예시된다. 특히 바람직한 실릴그룹은 3급-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필릴실, 트리페닐실릴, 3급-부틸페닐실릴 및 2, 4, 6-트리-3급-부틸펜옥시 디-메틸실릴라디칼이다.
실릴화제를 사용할 경우에는 이 시약에 통상 사용되는 표준조건이 사용될 것이다. 예를들면 반응은 일반적으로 과량 즉 2.2 내지 4당량의 실릴화제, 및 이미다졸, 피리딘과 같은 약간의 질소-함유화합물의 실릴화제, 지이소프로필에틸아민 등의 유도체와 극성비양자성용매로 수행한다.
여기서 화합물의 에테르화에 있어서, 바람직한 질소-함유 염기는 2 ,6-루티딘, 2,4, 6-콜리딘, 디에틸프로필에틸아민 및 디시클로헥실에틸아민과 같은 입체 장해된 것이다. 약 2당량의 3급-부틸디메틸실릴클로라이드가 통상 사용된다. 반응은 무수 디메틸포름아미드로 수행한다. 반응은 대략 주위온도에서 수행하며 통상 16 내지 20시간내에 완결한다.
R1및 R2가 수소인 일반식 ( I )의 화합물은 R1및 R2에테르- 형성그룹의 가수분해에 의해 수득된다. 이것은 이들 각 봉쇄그룹의 불안정성에 따라 산 또는 염기로 수행 할 수 있다. 봉쇄그룹이 모두 산에 불안정할 경우에는 탄소수 1 내지 6의 알키노산 또는 할로겐화수소를 사용하여 가수분해를 수행할 수 있다. R그룹이 산 염기에 불안정할 경우네는, 강염기의 희석용액, 예를들면 알카리 금속수산화물 염기의 흐석용액, 즉 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있다.
가수분해제가 알카노산일 경우는 아세트산이 바람직한 시약이다. 에테르-형성그룹, 특히 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 트리알킬실릴그룹등의 아세트산 가수분해는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를들면, 표준가수분해 방법은 아세트산 및 극성용매, 예를들면 테느라하이드로푸란등을 사용한다. 에테르, 빙초산, 물 미 유기용매는 질소하에 플라스크속에서 혼합하고 약 20 내지 60℃, 바람직하게는 40℃의 저온에서, 16시간 이하, 바람직라게는 12시간 이내에 가열한다. 또한 산에 불란정한 에테르그룹의 가수분해는 할로겐화수소에 의해 바람직하게는 이완된 봉쇄그룹과 반응하도록 세정제와 함게 수행할 수 있가. 반응은 약 -40° 내지 40℃의 온도에서 약 5분 내지 4시간동안 수행한다. 이 방법은 할로겐화수소의 수용액을 수-불혼화성 용매와 교반시킴(이때 중간체는 용해된다)을 포함한다. 할로겐화수소는플루오르화수소, 클로로르화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소일 수 있다. 반응은 과량, 즉 10당량 이상 또는 그 이하의 산을 사용하여 수행할 수 있을지라도, 산은 약간의 과잉몰량, 예를들면 적어도 약 2당량의 산중에 존재하여야 한다. 바람직하게는 2.05 내지 3.0당량, 더욱 바람직하게는 약 2.5당량이 사용될 것이다. 모즌 수-불혼화성 유기용매가 사용될 수 있으나, 예를들어 염화메틸렌, 디크로로에탄등과 같은 할로겐화된 탄화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 이완된 봉쇄그룹을 만즐기 위해서는 반응성세정물질을 반응혼합물에 첨가한다. 이 세정물질은 바람직하게는 메르캅탄, 예를들면 메르캅토에탄올이다. 세정물질은 2.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 약 2.0당량으로 존재하여야 한다. 반응은 약 -30 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 거의 실온에서 약 30 내지 60분 이내에 완결한다.
에테르가 염기에 의해 가수분해될 경우에는 알카리금속 수산화물염기와 같은 강염기의 희석용액이 사용될 것이다. 여기에서 의석용액은 0.05 내지 2M, 바람직하게는 약 0.5M의 농도를 갖는 것이다. 적합한 용매는 예를들면 2-메톡시에탄올, 또는 물과 혼화 가능한 유사한 극성용매이다. 바람직하게는 불활성 기류가 유지된다. 온도 및 시간이란 면에서 반응은 약 72시간 이하로 환류시키기 위하여 용매를 가열시켜 수행한다.
프로파르길알콜의 입체특이성 제조방법은 다음 반응계 II에 도식으로 나타낸다.
구조식(2)의 락톤환은 동시에 개열되며, 아세틸그룹은 1 내지 3몰, 바람직하게는 2몰량의 디클로로세륨아세틸라이드와 락톤의 반응에 의해 첨가된다.디클로로세륨아세틸라이드 시약은 THF중의 LiC≡CH와 (무수)CeCl3를 -75℃에서 반응시켜서 제조한다. 30분후 예를들어 THF중에 용해된 락톤용액을 첨가하다. 온도는 약 -75℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 약 -40℃의 범위로 유지시켜야 한다. 혼합물은 수성 NH4Cl에 첨가한다. 유기층은 NH4Cl 및 물로 세척한다. 혼합물을 건조하고, 여과한 다음 용매를 제거하여 에틸케톤(3)을 분리시킨다.
보호되지 않은 1-하이드록시 케톤(3)은 이것을 입체장해된 질소 함유 염기, 예를들어 루티딘의 존재하에 반응시킴에 의해 3급-부틸디메틸클로로실란으로 보호된다. 모든 알콜보호그룹이 사용될 수 있지만, 3급-부틸디메틸실릴을 이러한 하이드로시의 보호그룹으로 사용하는 것이 바람직하다.
이것은 각각 다르게 반응시키면서 두개의 다른 형태의 알콜보호그룹을갖는 분자를 생기게 한다.
이어서 에틸일케톤(4)를 환원시킨다. 여기에서 입체특이성 또는 비-입체특이성의 지점에서 수행할 수 있는 두가지의 환원형태가 있다. 비-입체특이성 환원은 표준 수화물환원제, 예를들면, 리튬알류미늄 수화물, 나트륨 붕소수화물등으로 수행된다.(참고 : H .O. House, Modern Synthetic Reactions, Benjamin, 1972, Chapter 2). 입체특이성환원은 광학적으로 활성인 환원제, 예를들면 LiA1H4/)2S, 3R)-(+)-4-디메틸아미노-1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올(흔히 LiA1H4.Darvon
알콜, 또는 (R)-알파보란(Alpine Borance)
(B-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3,3,1]노난)으로 불리운다)을 사용하여 수행한다. 바람직한 환원제는 (R)-알핀보란이다[참고 : M.M.Midlamd et al., J.Am.chem.Soc., 102, 867(1980)]케톤 및 알핀보란을 잘 혼합한 다음 수일간 교반시킨다. 과량의 보란은 반응을 빠르게 하는 것이 바람직하다. 바람직한 비는 약 1 : 2-3, 바람직하게는 약 1 : 2 : 3이다.
일반식(5)의 프로파라길알콜이 일단 수득되면 입체특이성 반응여부에 관계없이 유럽 특허 제 146, 935호의 12 내지 13페이지에 기재된 방응계의 나머지 반응이 수행될 수 있다.
일반식(5)의 프로파르길알콜은 오르토아세테이트에 대하여 통상 약 1용랭%, 촉매량의 알카노산과 함께, 바람직하게는 질소하에, 트리알킬오르토아세테이트중에 분해된다. 오르토에스테르는 일반식(5)의 프로파르알콜과 반응하여 분리되지는 않으나 포트를 가열시켜 동일반응계에서 재배열하는 원인이 되는 혼합된 트리알킬오로토에스테르를 생성시킨다. 반응플라스크를 예비가열된 오일욕중에, 예를들면 약 150 내지 250℃에서 침지시킨 다음 포트 온도를 약 100 내지 130℃, 바람직하게는 약 110내지 120℃로 유지시키면서 약 30분의 단시간동안 교반시킨다. 가열도중 오르토아세테이트와 알카노산의 혼합물은 상술한 바와같은 비로 반응계에 첨가함과 동시에 반응계중에 동일용량의 트리알킬오르토에스테르-알칸올-산을 증류시킨다. 반응욕은 증류공정중에 약 170 내지 165℃의 온도로 유지시키는 것이 바람직하다.
이하 다음 실시예를 들어 본 발명의 실시를 더욱 상세하게 설명하는데. 이들 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1 ]
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)아세트산 락톤
자석교반대 및 Drierite
건조관이 부착된 1리터용 둥근바닥플라스크속에 16.5g의 1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-(하이드록시-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-아세트산 락톤, 500ml의 염화메틸렌, 8.8ml의 디하이드로피란 및 소결정의 p-톨루엔설폰산, H2O을 충진한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 두방울의 트리에틸아민을 첨가하고 용액을 2분간 교반시킨다. 반응혼합물을 1×50ml의 포화수성염화나트륨으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액의 증발은 소량의 에틸아세테이트중에 포함되고 또한 헥산이 포함된 500g의 실리카겔이 채워진 직경 7.5cm의 칼럼에 충진된 장사를 제공한다. 그후 이 칼럼을 헥산중에 20% 내지 40%에틸아세테이트의 구배로 용출시킨다. 적합한 분획을 결합시킨다음 건고시켜 표제화합물을 제공한다.
전술한 출발화합물 대신에 적합하게 치환된 펜옥시락톤을 사용하여, 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-트리플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-트리플루오로옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-매틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
[실시예 2]
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온
자석교반기, 격막캠(Septum cap)및 질소/진공유입구가 부착된 100ml용 2-목둥근바닥 플라스크에 7ml의 무수 테트라하이드로푸란으로 충진시킨다. 플라스크 용매를 건조 얼음/이소프로판올욕으로 -78℃로 냉각시킨 다음 진공하에 질소로 5회 세정한다. 냉각된 테트라하이드로푸란의 표면아래의 가스-밀폐 주사기에 84ml의 정제된 아세틸렌가스를 3분 동안 주입시킨다. 이 아세틸렌가스는 건조얼음냉각된 트랩, 3개의 진한황산 기포 장치 및 Drierite
탑에 통과시켜 정제한다. 이어서 1.56ml의 2.05몰 n-부틸리튬/헥산을 9분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물은 -78℃에서 14분간 교반시킨다. 전술한 실시예에서 보호된 락톤(1.25g)을 5ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 다음 리튬아셀틸라이드용액을 5분동안 첨가한다. 첨가된 플라스크를 1ml의 무수 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 약 -78℃에서 10분후 냉욕을 제거한 다음 반응장치를 실온으로 가온시킨다. 이 용액은 가온 공정도중 약 22분에 결쳐 무색에서 밝은 오렌지색으로 변한다. 이어서 10ml의 포화 수성 염화 암모늄을 첨가한 다음 용액을 10분간 격렬히 교반시킨다. 그후 충분한 물을 첨가한 다음 15ml의 디에틸에테르를 첨가하여 침전된 염을 용해시킨다. 수성층은 추출된 1×10ml의 에테르이다. 혼합된 유기층을 2×10ml의 물, 1×10ml의 소금으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘상에 건조시킨다. 이 건조된 유기추출물을 진공하여 여과 농축시켜 조생성물로서 표제화합물을 제공한다.
추가로 조생성물을 40%에테르/헥산중에 충진된 13g의 실리카겔을 통해 여과시켜 정제한다. 생성물은 500ml의 동일용매로 용출시킨 다음 200ml의 50%에테르/헥산으로 용출시켜 20ml의 분획으로 수집한다. 분획 6-20을 진공하에 결합농축시켜 다음과 같은 NMR스펙크럼데이타를 갖는 무색의 고점성 오일을 제공한다.
전술한 출발물질 대신에 적합하게 치환된 펜옥시락톤을 사용하여 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
[실시예 3]
(1α-3급-부틸메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
자기교반기 및 격막켑이 부착된 2ml유리병속에 1ml의 무수디메틸포름아미드중의 93밀리그램의 α,β-아세틸렌케톤을 용해시킨다. 여기에 반응물이 용해될 때까지 교반하면서 86mg의 3급-부틸디메틸클로로실란을 첨가한다. 그후 여기에 82마이크로리터의 순수 2,6-루티딘을 첨가하다. 이 용액을 실온에서 하룻밤이상 교반시킨다. 그후 물(1ml)를 첨가하고 용액을 10분간 격렬하게 교반시킨다. 이어서 교반된 용액을 별도의 깔때기에 옮기고, 이때 반응플라스크는 물 및 에테르로 세척한다. 수성층은 추출된 2×1ml의 에테르이다. 혼합용매층을 1×2ml의 물, 1×2ml의 1MC<l, 1×2ml의 물, 1×2ml의 포화수성중탄산나트륨, 1×2ml의 물, 1×2ml의 소금으로 추출시킨 다음 황산나트륨 분말상에 건조시킨다. 무수 디에틸에테르 용액을 진공하에 여과농축시켜 오랜지색 오일로서 표제화합물을 제공한다.
이 오일은 5%에틸아세테이트/헥산중의 충진된 1.2g의 실리카겔을 통하여 여과시켜 추가로 정제한다. 생성물을 20ml의 5%에틸아세테이트/헥산으로 용출시킨 다음 30ml의 10%에틸아세테이트/헥산을 용출시켜 4ml분획을 수집한다. 분획 4-13을 수집하고 진공하에 혼합농축시켜 무색오일로서 다음과 같은 NMR스펙트럼데이타를 갖는 순수생성물을 제공한다.
전술한 출발 화합물 대신에 적합하게 치환된 펜옥시 락톤을 사용하여 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
[실시예 4]
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-하이드록시)-4-펜옥시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온
실시예 2의 α,β-아세틸렌케톤 3밀리그램을 빙초산(10ml), 물(6ml) 및 테트라하이드로푸란(1.7ml)의 용액중에 요해시킨다. 이 반응혼합물을 질소하 40℃에서 12시간 교반시킨다. 용매를 감압하게 제거한다. 수득된 잔사를 톨루엔(3×10ml)으로 가열 증류시틴다. 헥산중에 형성된 실리카겔사에서 추가로 정제를 수행하며, 이때 생성물을 헥산둥의 75%에틸아세테이트로 용출시킨다. 적합한 분획을 감압하에 건고하게 결합 증발시켜 표제 화합물을 제공한다. 유사한 방법으로 실시예 4에서 제조된 케톤은 그의 상응하는 트리하이드록시 유사 화합물로 전환된다.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(o-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(p-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(o-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(o-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(p-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(m-메톡펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(o-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
(1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-디하이드록시)-4-(p-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온.
[실시예 5]
(1α-하이드록시-4-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
34.37g의 CeCl3, 7H2O를 진공하에 140℃에서 2시간동안 건조시킨 다음 냉각시킨다. 냉각되었을 경우 건조 CeCl3를 질소로 대기압을 조절한다.
CeCl3를 300ml무수 TFH중의 플라스크 A로 교반시킨다. 플라스크 A의 온도를 건조 얼름/이소프로판올욕으로 -75℃로 낮춘다.
또다른 2160ml용 플라스크(플라스크 B) 속에서 정제된 아세틸렌을 250ml분획의 재료중의 200ml의 무수 TFH에 -75℃에서 첨가한다. 그후 52.9ml의 1.6M n-부틸리툼을 적가한다. 스득된 L : C CH용액을 탄성침캐뉼라에 의해 플라스크 A에 빠르게 옮긴다.
90ml의 건조 TFH중에 20.0g의 (1α-하이드록시-4-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-아세트산락톤을 플라스크 A에 첨가한다. 그후 플라스크 A의 온도를 -40℃로 올린다. 2.5시간후 플라스크 A속의 용액을 혼합시킨다.
플라스크 A의 용액을 수성 NH4Cl의 1.5l교반된 용액에 첨가한다. 유기층을 분리하고, 세척한 다음 45g 의 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 용매를 건조 제거한 후 표제화합물을 분리시킨다. 먼저 헥산중의 5%아세톤으로 다음에 헥산중의 10%아세톤으로 용출시키는 실리카겔을 사용하여 크로마토그래프 정제시키면 무색의 순수물로서 생성물을 제공하며 실시예 2의 생성물로서 동일한 NMR스펙트럼데이타를 갖는다.
전술한 출발화합물 대신에 적합하게 치환된 펜옥시 락톤을 사용하여 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플로오로메틸-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
(1α-하이드록시-4α-(트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온.
[실시예 6]
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
162.3ml의 0.5M(R)-알핀보란
을 19.89g의 (1α-부틸디메틸실옥시-4-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 두 반응물을 질소하, 실온에서 5일간 함께 교반한다. 이어서 반응혼합물 20ml의 에틸에테르로 희석시킨 다음, 얼음욕으로 냉각시키고, 3.6ml의 새로 증류된 아세트알데히드를 첨가한다. 이어서 반응혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 온열시킨다. 휘발성물은 40℃에서 제거한다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 105ml의 에틸에테르를 첨가하고, 5.37ml의 에탄올아민을 적가하고 수득된 침전물을 1시간 교반시킨다. 혼합물을 "C"열탕글래스 여과기로 여과시키고, 여과 케이크를 50ml의 얼음냉각 에틸에테르로 세척한다. 황색 여과물을 농축, 건조시킨 다음 용매를 제거하여 표제화합물을 수득한다. 헥산중에 5%내지 20%에틸아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카겔사에 크로마토그래피 정제하여, 다음과 같은13C NMR스펙트럼데이타를 갖는 순수한 무색 오일을 제공한다.
1. NA 11. 77.03
2. NA 12. 55.64
3. NA 13. 130.70
4. 73.36 14. 134.92
5. 84.27 15. 70.92
6. 60.69 16. 71.64
7. 34.20 17. 158.54
8. 45.55 18. 114.70
9. 71.89 19. 129.56
10. 42.01 20. 121.20
전술한 출발화합물 대신에 적합하게 치환된 펜옥시락톤을 사용하여 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸-펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메녹시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
(1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시펜옥시)-1(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-올.
Claims (14)
- 구조식(B)의 화합물을, 카르보닐그룹을 입체 특이적으로 환원시킬 수 있는 화합물의그룹으로부터 선택된 환원제와 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(A)의 화합물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 환원제가 (R)-알핀보란인 방법.
- (a) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 리튬아세틸하이드 또는 디클로로세륨아세틸라이드 시약과 반응시키며, 또한 임으로 (b) R1및 R2가 에테르 형성그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기위하여 1-하이드록시그룹을 보호시키며, 또한 더욱 임의로 (c) R1및 R2가 모두 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기위하여 보호그룹들을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 에테르형성그룹이고, X는 수소, 할로 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이다. - 제 3 항의 (a) 단계에 있어서, 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 감온에서 THF중의 리튬아세틸라이드 또는 디클로로-세튬아세틸라이드 시약과 반응시키는 방법.
- 제 3 항에 (b) 단계에 있어서, 하이드록시 보호그룹이 3급-부틸디메틸실릴인 방법.
- 제 3 항에 있어서, X가 수소인 방법.
- 제 6 항에 있어서, (1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-하이드록시-4-펜옥시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온이 제조되는 방법.
- 제 6 항에 있어서, (1α-3급-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1-(E)-부텐-1- -일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-(R)2-온이 제조되는 방법.
- 제 6 항에 있어서, (1α-하이드록시-4-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-펜옥시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온이 제조되는 방법.
- 일반식(Ⅰ)의 화합물.
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 에테르형성그룹이고, X는 수소, 할로 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이다. - 제10항에 있어서, X가 수소인 방법.
- 제11항에 있어서, (1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-하이드록시-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온인 화합물.
- 제11항에 있어서, (1α-(t-부틸디메틸실옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-온인 화합물.
- 제 11 항에 있어서, (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-시클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-온인 화합물.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65895084A | 1984-10-09 | 1984-10-09 | |
| US658,950 | 1984-10-09 | ||
| US658.950 | 1984-10-09 | ||
| US77481485A | 1985-09-13 | 1985-09-13 | |
| US37.814 | 1985-09-13 | ||
| US774,814 | 1985-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR860003211A KR860003211A (ko) | 1986-05-21 |
| KR890003941B1 true KR890003941B1 (ko) | 1989-10-13 |
Family
ID=27097724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019850007405A KR890003941B1 (ko) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0177933B1 (ko) |
| KR (1) | KR890003941B1 (ko) |
| AT (1) | ATE42947T1 (ko) |
| AU (1) | AU589911B2 (ko) |
| CA (1) | CA1246560A (ko) |
| DE (1) | DE3570073D1 (ko) |
| DK (2) | DK460585A (ko) |
| ES (1) | ES8609233A1 (ko) |
| FI (1) | FI853907L (ko) |
| HU (1) | HU197290B (ko) |
| IL (1) | IL76612A (ko) |
| NO (1) | NO163485C (ko) |
| NZ (1) | NZ213749A (ko) |
| PL (1) | PL146525B1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE102014018512A1 (de) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Giesecke & Devrient Gmbh | Optisch variables Sicherheitselement |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| NZ212914A (en) * | 1984-07-31 | 1988-08-30 | Syntex Inc | Tetranorprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-10-08 FI FI853907A patent/FI853907L/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 KR KR1019850007405A patent/KR890003941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 IL IL76612A patent/IL76612A/xx unknown
- 1985-10-08 NZ NZ213749A patent/NZ213749A/xx unknown
- 1985-10-08 DE DE8585112738T patent/DE3570073D1/de not_active Expired
- 1985-10-08 HU HU853905A patent/HU197290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 NO NO853968A patent/NO163485C/no unknown
- 1985-10-08 ES ES547691A patent/ES8609233A1/es not_active Expired
- 1985-10-08 CA CA000492518A patent/CA1246560A/en not_active Expired
- 1985-10-08 AU AU48405/85A patent/AU589911B2/en not_active Ceased
- 1985-10-08 AT AT85112738T patent/ATE42947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 EP EP85112738A patent/EP0177933B1/en not_active Expired
- 1985-10-08 DK DK460585A patent/DK460585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-09 PL PL1985255694A patent/PL146525B1/pl unknown
-
1991
- 1991-04-05 DK DK061191A patent/DK61191A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE42947T1 (de) | 1989-05-15 |
| DK61191D0 (da) | 1991-04-05 |
| CA1246560A (en) | 1988-12-13 |
| NO853968L (no) | 1986-04-10 |
| NO163485C (no) | 1990-06-06 |
| KR860003211A (ko) | 1986-05-21 |
| DE3570073D1 (en) | 1989-06-15 |
| AU589911B2 (en) | 1989-10-26 |
| NO163485B (no) | 1990-02-26 |
| DK460585D0 (da) | 1985-10-08 |
| FI853907A0 (fi) | 1985-10-08 |
| AU4840585A (en) | 1986-04-17 |
| IL76612A (en) | 1990-01-18 |
| EP0177933A3 (en) | 1986-09-10 |
| HU197290B (en) | 1989-03-28 |
| IL76612A0 (en) | 1986-02-28 |
| FI853907L (fi) | 1986-04-10 |
| DK61191A (da) | 1991-04-05 |
| ES547691A0 (es) | 1986-09-01 |
| DK460585A (da) | 1986-04-10 |
| NZ213749A (en) | 1989-01-06 |
| EP0177933B1 (en) | 1989-05-10 |
| PL255694A1 (en) | 1986-12-02 |
| HUT38612A (en) | 1986-06-30 |
| ES8609233A1 (es) | 1986-09-01 |
| EP0177933A2 (en) | 1986-04-16 |
| PL146525B1 (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6147459A (ja) | １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 | |
| KR890003941B1 (ko) | 16-펜옥시 및 16-치환된 펜옥시-프로스타트리에노산 유도체의 제조용 중간체를 제조하는 방법 | |
| US4415501A (en) | Alkenylzirconium reagents useful for prostaglandin analog synthesis | |
| GB2065117A (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| US4689426A (en) | 5-alkylidene-2-halo-4-substituted-2-cyclopentenone and process for production thereof | |
| US4778904A (en) | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| US5136066A (en) | Process for preparing optically active cyclopentenone derivative | |
| US4929740A (en) | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4113967A (en) | 15,16-dioxy prostenoic acids and esters | |
| CA1250835A (en) | .alpha. CHAIN DIENIC PROSTANOIC ACID DERIVATIVES | |
| US5180844A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| US5250715A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| US5216187A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| JPH039093B2 (ko) | ||
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| US5200538A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| US4235779A (en) | Bicyclic lactones | |
| US4159998A (en) | Process for the preparation of 2-(7-hydroxyalkyl)-4R, 4S or 4RS -hydroxy-cyclopent-2-enone | |
| KR800001263B1 (ko) | 프로스타글란딘류의 제법 | |
| CA1140933A (en) | Intermediates for prostaglandin synthesis | |
| JPS5926625B2 (ja) | エピマ−混合物の製造法 | |
| JPS6191150A (ja) | プロスタトリエン酸誘導体の製造用中間体 | |
| US4243817A (en) | Prostenoic acids and esters | |
| US4178456A (en) | Prostenoic acids and esters | |
| JP2664841B2 (ja) | ６，７―二置換―２―ヒドロキシ―３―メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |