PL146525B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1-cyclopentylobutyn-3-none-2 - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 1-cyclopentylobutyn-3-none-2 Download PDFInfo
- Publication number
- PL146525B1 PL146525B1 PL1985255694A PL25569485A PL146525B1 PL 146525 B1 PL146525 B1 PL 146525B1 PL 1985255694 A PL1985255694 A PL 1985255694A PL 25569485 A PL25569485 A PL 25569485A PL 146525 B1 PL146525 B1 PL 146525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ether
- othp
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- HQQULPUXSRHOGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-Pentadiyn-3-one Chemical compound C#CC(=O)C#C HQQULPUXSRHOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGTCWWMCIQYNFC-UHFFFAOYSA-N acetylene;lithium Chemical group [Li].C#C VGTCWWMCIQYNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclohexylethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(CN)C1CCCCC1 FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-propylpentan-3-amine Chemical compound C(C)C(C)(NCCC)CC RQUJTDXBBMPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDGSBJCRYTLNU-NYCFMAHJSA-N 9-[(1s,3s,4r,5s)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2[C@H]1C[C@H](C2(C)C)C[C@H]2[C@@H]1C VCDGSBJCRYTLNU-NYCFMAHJSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKFJRRMYWGERCT-UHFFFAOYSA-N bihapten 1 dimethyl ether Chemical compound COC1=CC=CC(CCCCCCCCCC2OC(=O)C(=C)C2)=C1OC MKFJRRMYWGERCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-cyklopentylobutyn- 3-onu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe tworzaca eter.Zwiazki te sa uzyteczne w procesie wytwarzania pochodnych kwasu prostatrienowego, a zwlaszcza zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3, w których R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, oraz farmakologiczniedopuszczalnych nietoksycznych soli tych zwiazków, w których R oznacza atom wodoru. Zwiazki te ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 985 791 i 4178457.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w okreslony izomer alkoholu propargilowego przy uzyciu odczynników stereospecyficznych. Powstaly alkohol propargilowy mozna nastepnie przep¬ rowadzic w zwiazki o wzorach 2 i 3 droga syntezy ujawnionej w europejskim opisie patentowym nr 146935.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja centra asymetrii, a zatem moga miec postac mieszanin racemicznych lub poszczególnych antymerów R, S. Poszczególne antymery otrzymac mozna rozdzielajac mieszanine racemiczna zwiazku wyjsciowego. Poszczególne anty¬ mery R lub S mozna tez wytworzyc stosujac jako substrat izomer R lub S. Nalezy rozumiec, ze zakresem wynalazku objete sa mieszaniny racemiczne oraz poszczególne antymery R, S.Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-cyklopentylobutyn-3-onu-2 polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe tworzaca eter poddaje sie reakcji z acetylenkiem litowym lub acetylenkiem dwuchlorocerowym i ewentualnie zabezpiecza sie grupe hydroksylowa w7 pozycji 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter, po czym ewentualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru.2 146 525 Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zilustrowany jest schemat 1, na którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 mozna wytworzyc sposobami ujawnionymi w opisach paten¬ towych St. Zjedn. Am. nr nr 3 880 712 i 4 304907.Przed otwarciem pierscienia laktonu o wzorze 5 grupy hydroksylowe przeprowadza sie w grupy eterowe, otrzymujac zwiazek o wzorze 4. Chociaz mozna stosowac dowolny reagent two¬ rzacy eter, to korzystnie stosuje sie reagent tworzacy etery trwale w obecnosci zasady i nietrwale w obecnosci kwasu. Korzystne sa dowolne grupy tworzace eter, nie ulagajace hydrolizie pod wply¬ wem mocnego wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, lecz ulegajace hydrolizie w lagodnie kwasnym srodowisku, nie powodujacym degradacji produktu koncowego o wzorach 2 i 3. Przykladami takich grup, trwalych w obecnosci zasady lecz nietrwalych w obecnosci kwasu, sa grupy tetrahydrofuranylowa, tetrahydropiranylowa, 2-etoksyetylowa, itp.Korzystnie, grupe hydroksylowa w pozycji 4 i w bocznym lancuchu butenylowym zabezpiecza sie grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa lub 1-etoksyetylowa. Reakcje wytwarzania eteru z udzialem kazdej z tych grup na ogól prowadzi sie w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany weglowodór, w obecnosci katalizatora, takiego jak kwas kamforosulfonowy, kwasna zywica kationitowa, a korzystnie kwas p-toluenosulfonowy, stosujac ilosci i warunki takie jak w znanych sposobach. Najkorzystniej, jako reagent tworzacy eter stosuje sie dihydropiran w ilosci 2-5 równowazników, korzystnie w ilosci co najmniej 2,1 rózwnowaznika. Reakcje prowadzi sie w chlorku metylenu w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 20-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu od 15 minut do 4 godzin, korzystnie okolo 2 godzin.Keton o wzorze 6 wytwarza sie stosujac acetylenek litowy, przy czym reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, w atmosferze obojetnej, korzystnie w obnizonej temperaturze (-80 do -40°C). Acetylenek litowy wytwarza sie in situ dodajac reagent litowy, taki jak n-butylolit, do ochlodzonego roztworu gazowego acetylenu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie tetra- hydrofuranie. Mieszanine te pozostawia sie do przereagpwania w obnizonej temperaturze, to jest -80 do -40°C, korzystnie okolo -78°C, w ciagu 15-60 minut. Do roztworu zawierajacego acetylenek litowy dodaje sie w obnizonej temperaturze (-80 do -40°C), lakton o wzorze 4. Nastepnie usuwa sie laznie chlodzaca i mieszanine reakcyjna pozostawia sie by ogrzala sie do temperatury pokojowej.Reakcja zwykle przebiega do konca w czasie gdy mieszanina reakcyjna osiagnie temperature pokojowa. Nastepnie, intensywnie mieszajac, do mieszaniny dodaje sie nasycony roztwór soli, np. chlorku amonowego. Po dodaniu wody w celu rozpuszczenia soli produkt ekstrahuje sie odpo¬ wiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, eter lub chlorek metylenu i nastepnie oczyszcza znanym sposobem, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, to jest keton a, fi — acetylenowy.Zwiazek o wzorze 6 mozna nastepnie przeprowadzic albo w zwiazek trójhydroksylowy albo poddac dzialaniu reagentu tworzacego eter, zabezpieczajac grupe hydroksylowa w pozycji 1. Jesli zwiazek o wzorze 6 ma byc zabezpieczony, w przypadku poddania go dalszym etapom syntezy, to grupe hydroksylowa mozna przeprowadzic w grupe eterowa. Korzystnie, grupe hydroksylowa w pozycji 1 zabezpiecza sie podstawnikiem tworzacym eter, nietrwalym w obecnosci zasady. Najlep¬ szym przykladem takiego podstawnika jest grupa o wzorze -SiR4R5R6, w którym R4, R5 i R6 oznaczaja grupe alkilowa, fenylowa lub aralkilowa, lecz nie moga jednoczesnie oznaczac grup metylowych. Szczególnie korzystnymi grupami sililowymi sa grupa Hl-rz.-butylodwumetylosi- lilowa, grupa trójizopropylosililowa, grupa trójfenylosililowa, grupa IH-rz.-butylodwufenylosili- lowa i 2,4,6-trój-III-rz.-butylofenoksydwumetylosililowa.Srodek sililujacy stosuje sie w warunkach typowych dla reakcji z uzyciem takich reagentów.Przykladowo, reakcje na ogól prowadzi sie w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie dwumetyloformamidzie, stosujac nadmiar srodka sililujacego, to jest 2,2 — 4 równowazniki, i nadmiar pokrewnego srodkowi sililujacemu zwiazku zawierajacego azot, takiego jak imidazol, pirydyna, pochodna kazdego z tych zwiazków, duwizopropyloetyloamina, itp.Korzystnymi zasadami zawierajacymi azot, stosowanymi w reakcji eteryfikacji, sa zasady z zawada przestrzenna, takie jak 2,6-lutydyna, 2,4,6-kolidyna, dwuetylopropyloetyloamina i dwu- cykloheksyloetyloamina. Zwykle stosuje sie okolo 2 równowazniki chlorku IH-rz.-butylodwu-146 525 3 metylosililu. Reakcje prowadzi sie w bezwodnym dwumetyloformamidzie, w temperaturze zblizo¬ nej do pokojowej. Przebiega ona zwykle do konca w ciagu 16-20 godzin.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru czyli zwiazki o wzorze la na schemacie 1 otrzymuje sie przez hydrolize zwiazku, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter. Hydrolize mozna prowadzic przy uzyciu kwasu lub zasady, w zaleznosci od wrazliwosci odpowiednich grup zabezpieczajacych. Jesli wszystkie grupy zabezpieczajace sa nietrwale w obec¬ nosci kwasu, to wówczas dla przeprowadzenia hydrolizy mozna stosowac kwas Ci-C6-alkano- karboksylowy lub chlorowodór. Gdy grupa R jest nietrwala w obecnosci zasady, mozna stosowac rozcienczony roztwór mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotle¬ nek litowy, sodowy, potasowy, itp.Gdy srodkiem hydrolizujacym jak kwas alkanokarboksylowy, to korzystnie jest to kwas octowy.Hydroliza grup tworzacych eter, a zwlaszcza grupy tetrahydrofuranylowej, tetrahydropi- ranylowej lub trójalkilosililowej, za pomoca kwasu octowego jest dobrze znana. Przykladowo, hydrolize taka prowadzi sie stosujac kwas octowy w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetra- hydrofuran itp. Eter, lodowaty kwas octowy, wode i rozpuszczalnik organiczny miesza sie w kolbie w atmosferze azotu i ogrzewa w niskiej temperaturze, okolo 20-60°C, korzystnie 40°C, w ciagu 16 godzin, korzystnie 12 godzin. Hydrolize grup nietrwalych w obecnosci kwasu mozna tez przepro¬ wadzic za pomoca chlorowcowodoru, korzystnie wodnego roztworu kwasu zdyspergowanego w nie mieszajacym sie z woda rozpuszzcalniku, korzystnie w obecnosci srodka reagujacego z uwol¬ nionymi grupami zabezpieczajacymi. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo -40°C do 40°C, w ciagu okolo 5 minut do 4 godzin. Sposób ten polega na mieszaniu wodnego roztworu chlorowco¬ wodoru z nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, w którym rozpuszczony zostal zwiazek posredni. Jako chlorowcowodór mozna stosowac fluorowodór, chlorowodór, bromowodór lub jodowodór. Kwas nalezy stosowac w niewielkim nadmiarze molowym, np. okolo co najmniej 2 rówenowazniki kwasu, chlociaz reakcje mozna przeprowadzic stosujac duzy nadmiar kwasu, to jest do 10 równowazników lub wiecej. Korzystnie stosuje sie 2,05-3,0 równowazniki a zwlaszcza okolo 2,5 równowaznika, y. Mozna stosowac jakikolwiek rozpuszczalnik organiczny nie miesza¬ jacy sie z woda, lecz korzystnie stosuje sie chlorowcowany weglowodór, taki jak np. chlorek metylenu, dwuchloroetan itp. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie reaktywny srodek wiazacy uwolniony grupy zabezpieczajace. Takim srodkiem wiazacym jest korzystnie merkaptan, np. merkaptoetanol. Srodek wiazacy nalezy stosowac w ilosci 2,0-3,0 równowazników, korzystnie okolo 2,0 równowazników.Reakcja przebiega do konca w ciagu okolo 30-60 minut, w temperatu¬ rze okolo -30 do 50°C, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej.W przypadku hydrolizy eteru zasada, stosuje sie rozcienczony roztwór mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego. W tym celu stosuje sie rozcienczony roztwór 0,05-2 molowy, korzystnie okolo 0,5 molowy. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest np. 2-metoksyetanol lub podobny polarny rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda. Korzystnie utrzymuje sie atmosfere obojetna. Reakcje prowadzi sie ogrzewajac rozpuszczalnik w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu do okolo 72 godzin.Sposób stereospecyficznego wytwarzania alkoholu propargilowego zilustrowanyjest schema¬ tem 2.W reakcji laktonu z acetylenkiem dwuchlorocerowym w nadmiarze 1-3 molowy, pierscien laktonowy zwiazku o wzorze 7 rozszczepia sie i jednoczesnie przylacza sie grupa acetylowa.Acetylenek dwuchlorocerowy wytwarza sie w reakjcji CeCl3 (bezwodnego) z LiC = CH w tetrahyd- rofuranie (THF), w temperaturze -75°C. Po 30 minutach dodaje sie roztwór laktonu, np. w THF.Nalezy utrzymywac temperature w zakresie okolo -75° do -20°C, korzystnie okolo -40°C. Miesza¬ nine dodaje sie do wodnego roztworu NH4CI. Warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztwo¬ rem NH4CI i woda, po czym suszy, saczy i usuwa rozpuszczalnik, wyodrebniajac keton etynylowy o wzorze 9.Niezabezpieczony 1-hydroksy-keton w wzorze 8 zabezpiecza sie dzialajac IH-rz.-butylodwu- metylochlorosilanem w obecnosci zawierajacej azot zasady z zawada przestrzenna, takiej jak lutydyna. Mozna stosowac jakakolwiek grupe zabezpieczajaca grupe alkoholowa, lecz korzystnie jako grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa stosuje sie grupe Ill-rz.-butylodwumetylosililowa.4 146 525 W wyniku tego powstaje zwiazek o wzorze 9 tj. czasteczka majaca dwa rózne rodzaje grup zabezpieczajacych grupy alkoholowe i w zwiazku z tym kazda z tych grup ulega innej reakcji. Dla otrzymania alkoholu propargilowego keton etynylowy o wzorze 9 poddaje sie nastepnie redukcji Redukcja moze byc dwojakiego rodzaju — stereospecyficzna i nie stereospecyficzna. Redukete niestereospecyficzna prowadzi sie przy uzyciu znanych srodków redukujacych typu wodorku, np. wodorku glinowo-litowego, borowodorku sodowego itp. (H. O. House, Modern Synthetic Rea- tions, Benjamin, 1972, rozdzial 2). Redukcje stereospecyficzna prowadzi sie stosujac optycznie czynny srodek redukujacy, np. LiAlH4/-[(2S, 3R)-( + )-4-dwumetyloamino-l,2-dwufenylo-3- metylobutanol2], czasem okreslany jako LiAlEU/ Darvon alcohol, wzglednie stosujac (R)- Alphine-Borane (B-izopinokamfeilo-9-borabicyklo[3.3.1]nonan). Korzystnym srodkiem reduku¬ jacym jest (R) Alphine-Borane (M.M. Midland i inni, J. Am. Chem. Soc, 102, 867, 1980). Keton i Alphine-Borane miesza sie z soba (bez dodatków) i miesza w ciagu kilku dni. Dla przyspieszenia reakcji korzystnie stosuje sie nadmiar srodka redukujacego. Korzystny stosunek wynosi 1:2,3.Po otrzymaniu alkoholu propargilowego o wzorze 10 , czy to w reakcji stereospecyficznej czy tez nie, mozna przeprowadzic pozostale etapy sekwencji reakcji zilustrowanej schematem na str. 12-13 europejskiego opisu patentowego nr 146935.Alkohol propargilowy o wzorze 10 rozpuszcza sie w ortooctanie trójalkilowym korzystnie w atmosferze azotu, wraz z katalityczna iloscia kwasu alkanokarboksylowego, zwykle okolo 1% objetosciowego w stosunku do ortooctanu. Ortoester poddaje sie reakcji z alkoholem propargilo- wym o wzorze 10, otrzymujac mieszany ortoester trójalkilowy.Nie wyodrebnia sie go, lecz poddaje przegrupowaniu in situ ogrzewajac naczynie reakcyjne. Kolbe reakcyjna zanurza sie w lazni olejowej ogrzanej uprzednio np. do temperatury 150-250°C i miesza jej zawartosc w ciagu krót¬ kiego okresu czasu, np. w ciagu okolo 30 minut, utrzymujac temperature kolby okolo 100-130°C, korzystnie okolo 110-120°C. Podczas ogrzewania do ukladu dodaje sie mieszanine ortooctanu i kwasu alkanokarboksylowego w podanym powyzej stosunku, jednoczesnie oddestylowujac z ukladu reakcyjnego równowazna ilosc mieszaniny ortoester — alkanol — kwas. Podczas procesu destylacji laznie utrzymuje sie korzystnie w temperaturze okolo 170-175°C.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym przyklad I dotyczy wytwarzania subs- tratu, a przyklady II-V dotycza wytwarzania produktów.Przyklad I. Lakton kwasu ]la-hydroksy-4-a-(tetrahydropiranyloksy-2)-3)3-[3a-tetrahy- dropiranyloksy-2)-4-fenoksy-1(E)-butenylo-1 ]cyklopentylo-2a{octowego.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i rurke osuszajaca Drierite wprowadza sie 16,5 g laktonu kwasu [la, 4a-dwuhydroksy-3 ^8-/3a-hydroksy- 4-fenoksy-l(E)-butenylo-l)cyklopentylo-2a]octowego, 500 ml chlorku metylenu, 8,8 mi dihydro- piranu i kilka krysztalów hydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 2 kropli trójetyloaminy roztwór miesza sie w ciagu 2 minut. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodo¬ wego i suszy nadsiarczanem sodowym. Otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozprowadza sie w minimalnej ilosci octanu etylu i wprowadza do kolumny o srednicy 7,5 cm, wypelnionej 500 g zelu krzemionkowego w heksanie. Kolumne eluuje sie gradienotowo stosujac 20-40% roztwór octanu etylu w heksanie. Odpowiednie ? frakcje laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przykladu. l-{la-Hydroksy-4a-(tetrahydropiranyloksy-2)-3)8-[3a-(tetrahydropiranylo- ksy-2)-4-fenoksy-1 (E)-butenylo-l]cyklopentylo-2a}butyn-3-on-2.Do 2-szyjnej kolby okraglodennej o pojemnosci 100 ml, wyposazonej w mieszadlo magnety¬ czne i nasadki wielodrozne umozliwiajace wprowadzenie azotu i polaczenie z urzadzeniem obniza¬ jacym cisnienie, wprowadza sie 7 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Kolbei rozpuszczalnik chlodzi sie do temperatury -78°C w lazni lód/izopropanol i pod zmniejszonym cisnieniem przeplukuje sie piec razy atomem. Pod powierzchnia zimnego tetrahydrofuranu wprowadza sie za pomoca gazo¬ szczelnej strzykawki 84 ml oczyszczonego gazowego acetylenu w ciagu 3 minut. Gazowy acetylen oczyszczono przepuszczajac go przez lapacz ochlodzony suchym lodem, 3 barbotery zawierajace stezony kwas siarkowy i wieze Drierite. Nastepnie do kolby wkrapla sie w ciagu 9 minut 1,56 ml 2,05 m roztworu n-butylolitu w heksanie, po czym mieszanine miesza sie w ciagu 14 minut w temperaturze -78°C. Zabezpieczony lakton (1,25 g) z poprzedniego przykladu rozpuszcza sie w 5 ml146 525 5 bezwodnego tetrahydrofuranu i powstaly roztwór dodaje sie w ciagu 5 minut do roztworu acety¬ lenu litowego, po czym kolbe z której dodawano roztwór przemywa 1 ml bezwodnego tetrahydro¬ furanu. Po 10 minutach utrzymywania mieszaniny w temperaturze -78°C laznie chlodzaca usuwa sie, pozostawiajac urzadzenie reakcyjne by grzalo sie do temperatury pokojowej. Podczas ogrze¬ wania sie bezbarwny roztwór staje sie jasnopomaranczowy w ciagu okolo 22 minut. Po dodaniu 10 ml nasyconego wodnego roztworu chloru amonowego roztwór energicznie miesza sie w ciagu 10 minut. Potem dodaje sie taka ilosc wody by rozpuscic wytracone sole, a nastepnie 15 ml octanu etylu. Warstwe wodna ekstrahuje sie 10 ml eteru. Polaczone warstwy organiczne suszy nadsiarczanem magnezowym. 2 X 10 ml wody i 10 ml solanki, po czym warstwe organiczna suszy nad siarczanem magnezowym.Osuszone ekstrakty organiczne saczy sie i zateza pod próznia, otrzymujac zwiazek tytulowy jako surowy produkt.Surowy produkt oczyszcza sie poddajac perkolacji z uzyciem 13 g zelu krzemionkowego w 40% roztworze eteru w heksanie. Produkt eluuje sie 500 ml tego samego rozpuszczalnika, a nastepnie 200 ml 50% roztworem eteru w hekasanie, zbierajac frakcje po 20 ml. Frakcje6-20 laczy sie i zateza pod próznia, otrzymujac bezbarwny bardzo lepki olej. Widmo NMR dla zwiazku o wzorze 11.H4 H 13,H 14 H 15 H 16 Fenoksy OTHP 3,20bs(lH) 5,4-5,8 bm(2H) 4,5m(lH) 3,95 (2H) 7,26 m (2H) 6,69 m(3H) 4,6-5,0 m (2H) 3,5 m — 3,85 m (4H) Przyklad III. l-{la-III-rz.-butylodwumetylosililoksy-4a-(tetrahydropiranyloksy-2)-3a-[3/J- (tetrahydropiranyloksy-2)-4-fenoksy-1(E)-butenylo-1]cyklopentylo-2 a}-butyn-3-on-2.W fiolce szklanej o pojemnosci 2 ml, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i nasadke wielodrozna. 93 mg ketonu a, /J-acetylenowego rozpuszcza sie w 1 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu, po czym dodaje sie 86 mg Ill-rz.-butylodwumetylochlorosilanu, mieszajac az do rozpu¬ szczenia sie reagentów. Po dodaniu 82/il 2,6-lutydyny roztwór miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej. Po dodaniu 1 ml wody roztwór energicznie miesza sie w ciagu 10 minut, po czym mieszajac wprowadza sie do rozdzielacza, a kolbe reakcyjna przemywa sie woda i eterem. Warstwe ekstrahuje sie 2 X 1 ml eteru. Polaczone warstwy organiczne ekstrahuje sie kolejno 2 ml wody, 2 ml 1 m HC1, 2 ml wody, 2 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, 2 ml wody i 2 ml solanki, po czym suszy nad sproszkowanymsiarczanem sodowym. Osuszony roztwór w eterze etylowym saczy sie i zateza po próznia, otrzymujac zwiazek w postaci pomaranczowego oleju.Olej oczyszcza sie poddajac perkolacji z uzyciem 1,2 g zelu krzemionkowego w 5% roztworze octanu etylu w heksanie. Produkt eluuje sie 20 ml 5% roztworu octanu etylu w heksanie, a nastepnie 30 ml 10% roztworu octanu etylu w heksanie, odbierajac frakcje po 4 ml. Frakcje 4-13 zbiera sie, laczy i zateza pod próznia, otrzymujac czysty produkt w postaci bezbarwnego oleju.Widmo NMR dla zwiazku o wzorze 12 H4 H9 H 13,H 14 H 15 H 16 Si + SiCH3 Fenoksy OTHP 3,13 t(lH) 4,22 m (1H) 5,45 — 5,80 m (2H) 4,45 m (1H) 3,97 m (2H) 0,88 s (9H) 0,02 s, 0,04 s, — 0,04 s (6H) 7,26 m(2H) 6,90 m (3H) 4,6-5,0 m (2H) 3,48, 3,85 m (4H)6 146 525 Przyklad IV. l-[lcr, 4a-dwuhydroksy-3/J-(3a-hydroksy-4-fenoksy-l(E)-butynyjeno-l) cyklo- pentylo-2a]butyn-3-on-2.W roztworze 10 ml lodowatego kwasu octowego, 6 ml wody i 1,7 ml tetrahydrofuranu rozpu¬ szcza sie 3 mg ketonu a, /3-acetylenowego z przykladu II. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 40°C, w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie destylacji azeotropowej z toluenem (3X 10 ml). Dalsze oczy¬ szczanie prowadzi sie w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym w heksanie, przy czym produkt eluuje sie 75% roztworem -octanu etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek tytulowy.Widmo NMR 7,27 ppm, m, 2H, aromatyczny H w meta 6,94 ppm, m 3H, aromatyczny H w orto i para 4,62, 4,48, 4,22 ppm, m 2H, CHOH 3,78 — 4,00 ppm, m, 3H, CH2OC6H5 i CHOH 3,22 ppm, s, C = CH, postac ynonu 2,90 ppm, dd, (J = 9H, J= 17Hz), pierscien 10 H 2,65 i 2,57 ppm, s, C = CH izomery hemiacetalu PrzykladV. l-{la—hydroksy-4a-(tetrahydropiranyloksy-2)-3-iS-[3a-(tetrahydropiranylo- ksy-2)-4-fenoksy-l-(E)-butenylo-l]cyklopentylo-2a}butyn-3-on-2. 34,37 g CeCb • 7H2O suszy sie w temperaturze 140°C w ciagu 2 godzin pod próznia, po czym chlodzi. Podczas chlodzenia przepuszcza sie azot doprowadzajac do cisnienia atmosferycznego. W kolbie miesza sie CeCfo i 300 ml bezwodnego THF, przy czym kolbe te chlodzi sie do temperatury -75°C w kapieli suchy lód/izopropanol.Do drugiej kolby (kolby B), zawierajacej 200 ml bezwodnego THF, w temperaturze -75°C dodaje sie 2160 ml oczyszczonego acetylenu w porcjach po 250 ml, a nastepnie wkrapla 52,9 ml l,6m butylolitu.Powstaly roztwór LiC = CH szybko wprowadza sie za pomoca ekastycznej rurki do kolby A.Do kolby A dodaje sie nastepnie 20,0 g laktonu kwasu {la-hydroksy-4a-(tetrahydro- piranyloksy-2)-3 )8-[(3a-tetrahydropiranyloksy-2)-4-fenoksy-l(E)-butenylo-l]-l]cyklopentylo-2- ajoctowego w 90 ml bezwodnego THF.Temperaturekolby zwieksza sie do -40°C i po 2,5 godzinie roztwór w kolbie A jest gotowy.Roztwór z kolby A dodaje sie 1,5 litra wodnego roztworu NH4CI, poddawanego mieszaniu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa i saczy przez 45 g celitu. Po osuszeniu i usunieciu rozpuszczalnika wyodrebnia sie zwiazek tytulowy. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie z uzyciem zelu krzemionkowego. Jako eluent stosuje sie najpierw 5% roztwór acetonu w heksanie, a nastepnie 10% roztwór acetonu w heksanie. Otrzymuje sie czysty bezbarwny produkt, którego wismo NMR jest takie jak widmo produktu z przykladu II.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1 nowych pochodnych l-cyklopentylobutyn-3-onu-2 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R' i R* niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe tworzaca eter, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe tworzaca eter, poddaje sie reakcji z acetylenkiem litowym i ewentualnie zabezpiecza sie grupe hydroksylowa w pozycji 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter, po czym ewentualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z acetylenkiem litowym w tetrahydrofuranie,, w obnizonej temperaturze. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe hydroksylowa w pozycji 1 zabezpiecza sie grupa Ill-rz.-butylodwumetylosililowa.146 525 7 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych lcyklopentylobutyn-3-onu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe tworzaca eter, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe tworzaca eter, poddaje sie reakcji z acetylenkiem dwuchlorocerowym i ewentualnie zabezpiecza sie grupe hydroksylowa w pozycji 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter, po czym ewnetualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R oznaczaja atomy wodoru. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z acetylenkiem dwuchlorocerowym w tetrahydrofuranie, w obnizonej temperaturze. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze grupe hydroksylowa w pozycji 1 zabezpiecza sie grtupa Ill-rz.-butylodwumetylosililowa.Wtór 2 Wzór 3 Wzór 4146525 *t OH OH Wzór 5 OH N^C = CH O . ^ OR1 . «*<*•* OH Wzórif schemat i OH 7 ,5 * O ^t? -© W«T0r f2146525 O- 1 o 2Cl2CeOCH THF OH0^/C-C-H ¦707-20' OTHP •r OTHP 0^ Yizór^ \ -Si- 0 M ,\/C=C (R) Alpine H "OH Borane OTHP OTHP w W7 OTHP mata + -Si- 0 OTHP I f SfCl Ol o-® ó'''YCsC~H :uDVrs^^0 OTHP Schemat 2 OTHP -® PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1 nowych pochodnych l-cyklopentylobutyn-3-onu-2 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R' i R* niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe tworzaca eter, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe tworzaca eter, poddaje sie reakcji z acetylenkiem litowym i ewentualnie zabezpiecza sie grupe hydroksylowa w pozycji 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter, po czym ewentualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z acetylenkiem litowym w tetrahydrofuranie,, w obnizonej temperaturze.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe hydroksylowa w pozycji 1 zabezpiecza sie grupa Ill-rz.-butylodwumetylosililowa.146 525 7
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych lcyklopentylobutyn-3-onu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe tworzaca eter, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe tworzaca eter, poddaje sie reakcji z acetylenkiem dwuchlorocerowym i ewentualnie zabezpiecza sie grupe hydroksylowa w pozycji 1, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy tworzace eter, po czym ewnetualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R oznaczaja atomy wodoru.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z acetylenkiem dwuchlorocerowym w tetrahydrofuranie, w obnizonej temperaturze.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze grupe hydroksylowa w pozycji 1 zabezpiecza sie grtupa Ill-rz.-butylodwumetylosililowa. Wtór 2 Wzór 3 Wzór 4146525 *t OH OH Wzór 5 OH N^C = CH O . ^ OR1 . «*<*•* OH Wzórif schemat i OH 7 ,5 * O ^t? -© W«T0r f2146525 O- 1 o 2Cl2CeOCH THF OH0^/C-C-H ¦707-20' OTHP •r OTHP 0^ Yizór^ \ -Si- 0 M ,\/C=C (R) Alpine H "OH Borane OTHP OTHP w W7 OTHP mata + -Si- 0 OTHP I f SfCl Ol o-® ó'''YCsC~H :uDVrs^^0 OTHP Schemat 2 OTHP -® PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65895084A | 1984-10-09 | 1984-10-09 | |
| US77481485A | 1985-09-13 | 1985-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL255694A1 PL255694A1 (en) | 1986-12-02 |
| PL146525B1 true PL146525B1 (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=27097724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985255694A PL146525B1 (en) | 1984-10-09 | 1985-10-09 | Method of obtaining novel derivatives of 1-cyclopentylobutyn-3-none-2 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0177933B1 (pl) |
| KR (1) | KR890003941B1 (pl) |
| AT (1) | ATE42947T1 (pl) |
| AU (1) | AU589911B2 (pl) |
| CA (1) | CA1246560A (pl) |
| DE (1) | DE3570073D1 (pl) |
| DK (2) | DK460585A (pl) |
| ES (1) | ES8609233A1 (pl) |
| FI (1) | FI853907L (pl) |
| HU (1) | HU197290B (pl) |
| IL (1) | IL76612A (pl) |
| NO (1) | NO163485C (pl) |
| NZ (1) | NZ213749A (pl) |
| PL (1) | PL146525B1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE102014018512A1 (de) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Giesecke & Devrient Gmbh | Optisch variables Sicherheitselement |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| NZ212914A (en) * | 1984-07-31 | 1988-08-30 | Syntex Inc | Tetranorprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-10-08 FI FI853907A patent/FI853907L/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 KR KR1019850007405A patent/KR890003941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 IL IL76612A patent/IL76612A/xx unknown
- 1985-10-08 NZ NZ213749A patent/NZ213749A/xx unknown
- 1985-10-08 DE DE8585112738T patent/DE3570073D1/de not_active Expired
- 1985-10-08 HU HU853905A patent/HU197290B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 NO NO853968A patent/NO163485C/no unknown
- 1985-10-08 ES ES547691A patent/ES8609233A1/es not_active Expired
- 1985-10-08 CA CA000492518A patent/CA1246560A/en not_active Expired
- 1985-10-08 AU AU48405/85A patent/AU589911B2/en not_active Ceased
- 1985-10-08 AT AT85112738T patent/ATE42947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 EP EP85112738A patent/EP0177933B1/en not_active Expired
- 1985-10-08 DK DK460585A patent/DK460585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-09 PL PL1985255694A patent/PL146525B1/pl unknown
-
1991
- 1991-04-05 DK DK061191A patent/DK61191A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE42947T1 (de) | 1989-05-15 |
| DK61191D0 (da) | 1991-04-05 |
| CA1246560A (en) | 1988-12-13 |
| NO853968L (no) | 1986-04-10 |
| NO163485C (no) | 1990-06-06 |
| KR860003211A (ko) | 1986-05-21 |
| DE3570073D1 (en) | 1989-06-15 |
| AU589911B2 (en) | 1989-10-26 |
| NO163485B (no) | 1990-02-26 |
| DK460585D0 (da) | 1985-10-08 |
| FI853907A0 (fi) | 1985-10-08 |
| AU4840585A (en) | 1986-04-17 |
| IL76612A (en) | 1990-01-18 |
| EP0177933A3 (en) | 1986-09-10 |
| HU197290B (en) | 1989-03-28 |
| IL76612A0 (en) | 1986-02-28 |
| FI853907L (fi) | 1986-04-10 |
| DK61191A (da) | 1991-04-05 |
| ES547691A0 (es) | 1986-09-01 |
| DK460585A (da) | 1986-04-10 |
| KR890003941B1 (ko) | 1989-10-13 |
| NZ213749A (en) | 1989-01-06 |
| EP0177933B1 (en) | 1989-05-10 |
| PL255694A1 (en) | 1986-12-02 |
| HUT38612A (en) | 1986-06-30 |
| ES8609233A1 (es) | 1986-09-01 |
| EP0177933A2 (en) | 1986-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040116693A1 (en) | Process for preparing prostalglandin derivatives and stereospecific starting material thereof | |
| JP3840662B2 (ja) | ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法 | |
| JP2015500210A (ja) | （３ｒ）−２，４−ジ−脱離基−３−メチルブタ−１−エンの調製方法 | |
| WO2022029704A1 (en) | Remdesivir intermediates | |
| Sampson et al. | A new synthesis of. beta.-keto phosphonates and. beta.-keto silanes | |
| PL146525B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1-cyclopentylobutyn-3-none-2 | |
| CA1267892A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| US3943157A (en) | Synthesis of codling moth attractant | |
| US4626548A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin compounds useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4788319A (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| US4940797A (en) | Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates | |
| JPS6344743B2 (pl) | ||
| US4778904A (en) | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| CA1250835A (en) | .alpha. CHAIN DIENIC PROSTANOIC ACID DERIVATIVES | |
| US4929740A (en) | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives | |
| JPH10502061A (ja) | シクロヘキサノン誘導体、その製法及びその方法の中間生成物 | |
| EP0219580B1 (en) | Stereo-selective reduction | |
| MXPA00003993A (es) | Analogos de la vitamina d3 y proceso de preparacion de los mismos. | |
| JPH02145532A (ja) | シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH039093B2 (pl) | ||
| CA1140933A (en) | Intermediates for prostaglandin synthesis | |
| US4254278A (en) | 1-Descarboxy-1-ketoester (ketoacid)-prostaglandins | |
| JP3803126B2 (ja) | 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法 | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| US4250321A (en) | 1-Descarboxy-1-ketoester(ketoacid)-protaglandins |