JPH0146499B2 - - Google Patents
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Description
＜技術分野＞
本発明は２，３―二置換―４―置換シクロペン
タノン類の新規製造法に関する。更に詳細には
α，β―不飽和ケトンである４―置換―２―シク
ロペンテノン類に有機銅化合物を共役付加反応せ
しめて生成するエノレート中間体をアルキルスズ
類の存在下に直接、β，γ―不飽和化合物と反応
せしめることにより元のα，β―不飽和ケトンの
α位とβ位に隣接して２種類の置換基が導入され
た２，３―二置換―４―置換シクロペンタノン類
の新規製造法に関するものである。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン（以下PGと略記）類
は生物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局
所ホルモン（オータコイド）として知られてい
る。PGのもつこれらの生理的な特徴を巧みに利
用して新しい医薬品の開発をめざして、天然PG
類だけではなく各種誘導体に関する研究も実施さ
れている。 PGE，PGF類の典型的化合物である天然
PGE2，PGE2αは、子宮平滑筋収縮作用を有し、
最も有用な陣痛促進剤として医薬品として供せら
れている。一方天然PGE1は１型プロスタグラン
ジン類の一つであり、血小板凝集抑制作用、血圧
降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であ
り、近年医療の領域において末梢循環治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。 従来これらPGE，PGE類の製取にあたつては
数多くの方法が知られており、（ジエー・ビー・
ビンドラら、プロスタグランジン シンセシス、
アカデミツク プレス（J.B.Bindraら、
Prostaglandin Synthesis，Academic Press）
（1977）参照）、この中で代表的な方法としては、 (i) アラキドン酸またはジホモ―γ―リノレン酸
より生合成によつて得る方法（ビー・サムエル
ソンら、アンゲバンテ ケミ インターナシヨ
ナル エデイシヨン イン イングリツシユ
（Angev.Chem.Int.Ed.Engl.）４，410（1965）
参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する
方法（イー・ジエー・コーリーら、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエテイ
ー（E.J.Coreyら、J.Amer.Chem.Soc.），92
397（1970）参照） (iii) 重要中間体である２―置換―２―シクロペン
テノン体を経由する方法（シー・ジエー・シー
ら、ジヤーナル オブ アメリカンケミカル、
ソサイエテイー（C.J.Sihら、J.Amer.Chem.
Soc.），97，865（1975）参照） (iv) ５，６―デヒドロPGE2またはPGE2αを選択
的還元する方法（イー・エス・フエルデイナン
デイら、カナデイアン ジヤーナル オブ ケ
ミストリー（E.S.Ferdinandiら、Can.J.
Chem.），49，1070（1971）参照）（シー・エツ
チ・リンら、プロスタグランジン（C.H.Lin
ら、Prostaglandin），11，377（1976）参照） 等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によ
つて得る方法では原料である多価不飽和脂肪酸が
入手困難であり、しかもこれからの収率が非常に
低く、副生成物からの精製取が困難である。化学
合成によつて得る方法で出発原料を得るのに多く
の工程を有し、他方容易に出発原料が得られても
かかる出発原料からのプロスタグランジンの製造
はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は非
常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の
直接合成法として２―シクロペンテノン系への共
役付加反応につづくエノレートの捕捉過程を用い
た３成分連結プロセス法が考案されている（ジ
ー・ストツクら、ジヤーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサイエテイー（G.Stockら、J.
Amer.Chem.Soc.），97，6260（1975）．ケー・ジ
ーウンチら、ジヤーナル オブ オルガニツクケ
ミストリー（K.G.Untchら、J.Org.Chem.），44，
3755参照）。 しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低
分子化合物であるホルムアルデヒド、トリメチル
シリルクロリドを用いて行ない、得られた重要中
間体を経由し化学合成によりPG骨格合成を達成
するという多段階を経なければならない難点を有
し、全収率も低いという欠点を有している。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
ジンＥ，Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容易
に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短か
い、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を見
出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応に
より高収率で得られる７―ヒドロキシピロスタグ
ランジンＥ類から、７位のヒドロキシ基を選択的
に除去し、所望により官能基変換することにより
PGE，PGF類が得られることを見出し、以前に
別途報告している。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは前記３成分連結プロセス法に注目
し、さらに反応工程が短かく、より効率的なPG
骨格の構築について鋭意研究を進めた結果、４―
置換―２―シクロペンテノン類に有機銅化合物を
共役付加反応せしめて生成するエノレート中間体
をアルキルスズ類の存在下にβ，γ―不飽和化合
物で直接アルキル化することにより２，３―二置
換―４―置換シクロペンタノン類を製造すること
に成功し、本発明に到達したもものである。 従来、α，β―不飽和エノン類（特に２―シク
ロペンテノン類）に有機銅化合物を共役付加反応
させて生成するエレノート類のハライド類による
アルキル化によつてPG骨格を構築する試みは数
多くなされてきた。この方法に関連する報告を例
示、説明すると、 (1) 田中ら、特開昭50−96542（19755.7.31；
1973.12月28日出願）および特開昭50−101337
（1975.8.11；1974.1月21日出願）ジー・エツ
チ・ポズナーら、テトラヘドロンレターズ
（G.H.Posnrら、Tetrahedron Letter），2591
（1974），およびジー・エツチ・ポズナーら、ジ
ヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソサ
イエテイー（Ｇ・H.Posnerら、J.Am.Chem.
Soc.），97，107（1974）： これらの報告はいずれも２―シクロペンテノ
ンに有機銅化合物を共役付加させた後、ハライ
ド類でアルキル化しているものでプロスタグラ
ンジン系に対するモデル系での実施例しかな
く、しかも４―置換―２―シクロペンテノン類
に対する例はない。 (2) ジエー・ダブリユー・パターソン，ジユニア
とジエー・エツチ・フリート，ジヤーナル オ
ブ オルガニツタ ケミストリー（J.W.
Patterson，JrとJ.H.Fried，J.Org.Chem.），
39，2506（1974）： この報告では本方法論を２―シクロペンテノ
ンで実施し、11―デオキシプロスタグランジン
E1の合成に成功しているが、４―置換―２―
シクロペンテノン類を用いる記載および実施例
は報告されていない。 (3) ジー・ストークとエム・イソベ、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエテイ
ー（S.StorkとM.Isobe，J.Am.Chem.Soc），
97，6260（1974）： この報告では４―置換―シクロペンタノン類
に有機銅化合物を共役付加させて得られるエレ
ノートをモノメリツクなホルムアルデヒドで捕
捉することには成功しているがアルキル化反応
は否定的な結論を下している。 (4) ジエー・エー・ノグエツとエル・エー・マル
ドナド、シンセテイツク コミユニケーシヨン
（J.A.NoguezとL.A.Maldonado，Synthetic
Communication），６，39（1976）； この報告でプロスタグランジンのω鎖に相当
する部分を保護されたシアンヒドリンのリチウ
ム塩を２―シクロペンテノンに共役付加した
後、プロパルギルハライド類で捕捉し、11―デ
オキシプロスタグランジン誘導体に導いている
だけで、有機銅化合物の４―置換―２―シクロ
ペンテノン類に関しては何ら記載されていな
い。 (5) アール・デービスとケー・ジエー・ウンチ、
ジヤーナル オブオルガニツク ケミストリー
（R.DavisとK.G.Untch，J.Org.Chem.），44，
3755（1979）； この報告では４―置換―２―シクロペンテノ
ン類にプロスタグランジンのω鎖に相当する有
機銅化合物を共役付加せしめて生成したエレノ
ートのアリルハライド類による直接アルキル化
を目指して各種の検討を加えているがすべて不
成功に終つたことを論じている。 (6) エー・ジエー・デイクソンとアール・ジエ
ー・ケー・テエイラー・ジヤーナル オブ ケ
ミカル ソサイエテイー パーキン（A.J.
DixonとR.J.K.Taylrr，Ｊ，Chem.Soc.，
ParKin）Ｉ，1407（1981）： この報告では今まで進行しにくいとされてい
た２―シクロペンテノンと有機銅化合物とから
生成するエレノートのアリル化に挑戦し、11―
デオキシプロスタグランジ合成の中間体を得る
のに成功しているが、やはり４―置換―２―シ
クロペンテノン類に関する試みはされていな
い。 (7) 西山ら、テトラヘドロン レターズ
Tetrahedron Letters，25，223（1984）および
25，2487（1984）； これらの報告でトリメチルシリルリチウムま
たはメチルリチオトリメチルシリルアセテート
を２―シクロペンテノンに共役付加させた後、
トリブチルスズクロライドを添加し、その後プ
ロパルギルブロマイド誘導体でエレノートをア
ルキル化することに成功しているが、有機銅化
合物での適用や４―置換―２―シクロペンテノ
ン類での応用例はない。 以上が有機銅化合物の共役付加エレノートのア
ルキル化によるプロスタグランジン骨格合成の歴
史的経緯であるが、２―シクロペンテノンから11
―デオキシプロスタグランジン誘導体の合成は報
告されているが、より生理的活性の強い天然プロ
スタグランジン骨格を本方法論を用いて４―置換
―２―シクロペンテノン類から得ることに成功し
た例は皆無である。 本発明者らはかかる点を熟知した上でこの難点
を克服すべく鋭意研究した結果、本発明に到達し
たものである。 ＜発明の構成および作用効果＞ 本発明では、下記式〔〕 ［式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。］ で表される４―置換換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を下記式〔〕 RB−Li ……〔〕 〔式中、RBはトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
オキシ基または（１―アルコキシ）アルコキシ基
で置換していてもよいC2〜C10のアルキリデン基
を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 Cu−Ｑ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、または
１―ペンチニル基を表わす。］ で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 R3SnY 〔〕 〔式中、Ｒは同一もしくは異なるC1〜C4の低
級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子もしくは
トリフラート基を表わす。〕 で表わされるアルキルスズ類の存在下に、下記式
〔〕 XCH2−Ｚ−RA ……〔〕 〔式中、RAは、（CH2）o−R0（R0は水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基あるいは水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基で保護された水酸基、低級アシルオキシ基、低
級アルコキシカルボニル基を表し、ｎは１〜６を
表す。）を表わし、Ｘはハロゲン原子またはトシ
ル基を表し、Ｚはエチニレン基、トランス―ビニ
レン基、またはシス―ビニレン基を表わす。〕 で表されるβ，γ―不飽和化合物を反応せしめる
ことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R2，RA，RBおよびＺは前記定義に同
じである。 で表される化合物およびその鏡像体あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である２，３―二置換―
４―置換シクロペンタノン類の製造法が提供され
る。 本発明において原料として用いられる４―置換
―２―シクロペンテノン類は前記式〔〕で表わ
される。前記式〔〕中R2はトリ（C1〜C7）炭
化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ―ブチルジメチルシリ
ル基の如きトリ（C1〜C7）アルキルシリル、ｔ
―ブチルジフエニルルシリル基の如きジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリルまたはトリベンジルシ
リル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。これらのうち、ｔ―ブチルジメチルシリル基
が特に好ましい。 水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基としては、例えばメトキシメチル、１―
エトキシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、
２―エトキシ―２―プロピル、（２―メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２―テ
トラヒドロピラニル、２―テトラヒドロフラニル
又は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソ
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２―テトラヒドロ
ピラニル、２―テトラヒドロフラニル、１―エト
キシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、（２
―メトキシエトキシ）メチル又は６，６―ジメチ
ル―３―オキサ―２―オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス―４―イル基が特に好ましい。 かかる化合物の典型的な例としては、前記トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基で保護さ
れた前記式〔〕で表わされる４―ヒドロキシ―
２―シクロペンテノン類またはその鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物をそのまま好まし
いものとしてあげることができる。 本発明においてはまず上述した４―置換―２―
シクロペンテノン類を、式〔〕で表わされる有
機リチウム化合物と式〔〕で表わされる銅化合
物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せ
しめることにより実施される。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるRBは
置換もしくは非置換のC2〜C10アルキル基または
アルケニル基を表わす。置換のC2〜C10アルキル
基またはアルケニル基における置換基としては、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基などの低級アルキル基；シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などのC3〜C7シクロアルキル
基；ビニル基；フエニル基；メトキシ基、エトキ
シ基などの低級アルコキシ基；または前述の式
〔〕中のR2の具体例としてあげたトリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基で保護さ
れた水酸基などをあげることができる。 かかる置換基が置換していてもよいC2〜C10ア
ルキル基またはアルケニル基のうち、C2〜C1の
アルキル基としては、例えば、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、
ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などをあ
げることができ、C2〜C10のアルケニル基として
は、例えば、ビニル基、１―プロペニル基、１―
ブテニル基、１―ペンテニル基、１―ヘキセニル
基、１―ヘプテニル基、１―オクテニル基、１―
ノニル基、１―デシル基などのアルキリデン基が
あげられ、(E)体、（Ｚ）体いずれの立体異性体で
もよい。かかる置換もしくは非置換のC2〜C10ア
ルキル基またはアルケニル基のなかでも特に好ま
しいものとしては下記式〔′〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物があげられる。
この式〔′〕で表わされる有機リチウム化合物
の特に好ましい理由は、それが天然のプロスタグ
ランジンの骨格の一部と合致するからであり、式
〔′〕中のR3は式〔〕中のR2と同一の定義で
あり、R2で例示した基と同一のものが好ましい
ものとしてあげられる。 一方、式〔〕の銅化合物におけるＱは、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、シアノ基、または１―ペンチニル基を表わ
す。 式〔〕の有機リチウム化合物と〔〕の銅化
合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文献
ジエー・エツチ・ポズナー・オルガニツク リア
クシヨン（G.H.Posner，Organic Reaction），
vol.19，１（1972）；野依ら，テトラヘドロン レ
ターズ（Tetrahedron Letters），21，1247
（1980），23，4057（1982），23，5563（1982），24，
1187（1983），24，4103（1983），25，1383（1984）
および24，118（1984）などが参考とされる。 本発明方法で有機銅化合物とともに、三価の有
機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチルホ
スフインなど）、トリアルキルホスフアイト（例
えば、トリメチルホスフアイト、トリエチルホス
フアイト、トリイソプロピルホスフアイト、トリ
―ｎ―ブチルホスフアイトなど）、ヘキサメチル
ホスホラストリアミド、あるいはトリフエニルホ
スフインなどを用いると本共役付加反応が円滑に
進行するが、特にトリブチルホスフイン、ヘキサ
メチルホスホラストリアミドが好適に用いられ
る。 本発明方法は前記式〔〕で代表される４―置
換―２―シクロペンテノン類を上述の有機銅化合
物と、三価の有機リン化合物および非プロトン性
不活性有機媒体の存在下に反応せしめることによ
り実施される。 ４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機銅
化合物とは、化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常、４―置換―２―シクロペンテノン類１
モルに対して、0.5〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5
倍、特に好ましくは1.0〜1.3モル倍の有機銅化合
物を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜20℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP），Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF），Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミド（DMAC），ジメチルスルホ
キシド、スルホラン、Ｎ―メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅化合物を製造するに用いら
れた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造し
た反応系内に該４―置換―２―シクロペンテノン
類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機媒体
の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量が
あれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、好ま
しくは２〜20倍容量が用いられる。 三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に４―置換―２―シクロペンテノン類を加えて
反応を実施することもできる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
反応内には該４―置換―２―シクロペンテノン類
の３位の位置に該有機銅化合物の有機基部分であ
るRBが付加し、２位に陰イオンが生成したいわ
ゆる共役付加エレノートが形成されていると想定
される。本発明方法では、この共役付加エレノー
トに対して、前記式〔〕で表わされるアルキル
スズ類の存在下に、前記式〔〕で表わされる
β，γ―不飽和化合物を反応せしめることにより
目的とする前記式〔〕で代表される２，３―二
置換―４―置換シクロペンタノン類が製造され
る。 ここで用いられる前記式〔〕で表わされるア
ルキルスズ類の具体例を示すと、例えば、トリメ
チルスズクロライド、トリメチルスズブロマイ
ド、トリエチルスズブロマイド、トリプロピルス
ズクロライド、トリブチルスズクロライド、トリ
ブチルスズブロマイドなどのトリ（C1〜C4）ア
ルキルスズクロライド、トリ（C1〜C4）アルキ
ルスズブロマイド、またはトリブチルスズトリフ
ラートなどがあげられるが、トリブチルスズクロ
ライドが特に好ましい。 前記式〔〕で表わされるβ，γ―不飽和化合
物においてRAは置換もしくは非置換のC1〜C6ア
ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子またはトシ
ル基を表わし、Ｚはエチニレン基、トランス―ビ
ニレン基、またはシス―ビニレン基を表わす。 置換のC1〜C6アルキル基における置換基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基；シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などのC3〜C7シクロ
アルキル基；ビニル基、アリル基などのアルケニ
ル基；フエニル基なの芳香族基；メトキシ基、エ
トキシ基などの低級アルコキシ基；トリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基で保護さ
れた水酸基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基などの低級アシルオキシ基；ならびにメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ―ブト
キシカルボニル基など低級アルコキシカルボニル
基が目的とするアルキル化の進行をさまたげない
置換基として好ましくあげられる。C1〜C6の低
級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐
状のものをあげることができる。 かかるプロパルギルハライド類のなかでも下記
式〔′〕 XCH2−Ｚ−（CH2）3COOR1 ……〔′〕 〔式中、R1はC1〜C10のアルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C3〜C10シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
し、ＸおよびＺは前記定義に同じである。〕 で表わされるβ，γ―不飽和化合物は本発明方法
により、そのままプロスタグランジン骨格が構築
されるから最も好ましいものとしてあげられる。 式〔′〕においてR1はC1〜C10アルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
す。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖
状または分岐状のものをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、保護されたヒドロ
キシ基、C2〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコ
キシ基、ニトリル基、または（C1〜C6）アルコ
キシカルボニル基などが好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素または臭素など、特に弗素
または塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基と
しては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、
カプロイルオキシ基、エナンチルオキシ基、また
はベンゾイルオキシ基あげることができる。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、クロロメチ
ル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基
などを好ましいものとしてあげることができる。
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4ア
ルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、クロロメト
キシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメト
キシ基などを好ましいものとしてあげることがで
きる。（C1〜C6）アルコキシカルボニル基として
は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基などをあげることができ
る。 置換フエニル基は、上記のごとき置換基を１〜
３個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6F、特に好ましくはC6
の基、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シ
クロヘブチル基、シクロオクチル基、シクロデシ
ル基などをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているかまたは非置換のベン
ジル基、α―フエネチル基、β―フエネチル基が
あげられる。 また式〔〕，〔′〕で表わされるβ，γ―不
飽和化合物においてＸはハロゲン原子またはトシ
ル基である。かかるハロゲン原子としては塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子があげられるがβ，γ
―不飽和化合物の反応性を考慮するとヨウ素原子
が最も好ましい。 または式中Ｚはエチニレン基、トランス―ビニ
レン基、またはシス―ビニレン基を表わし、いず
れも好ましく用いられるが、天然のプロスタグラ
ンジンの骨格を考慮するとシス―ビニレン基が最
も好ましく、次いでシス―ビニレン基に誘導可能
なエチニレン基が好ましい。 本発明方法において、系内に生成している該共
役付加エレノートとβ，γ―不飽和化合物との反
応は、有機銅化合物を４―置換―２―シクロペン
テノン類に共役付加した反応形系内にまずアルキ
ルスズ類を添加し、その後前記の非プロトン性有
機媒体によつて希釈されていてもよい前記式
〔〕（前記式〔′〕を含む）で表わされるβ，
γ―不飽和化合物を添加せしめることにより実施
される。 該アルキルスズ類は共役付加により生成したエ
レノートと化学量論的には等モルで反応を行ない
スズエノレートが新たに生成するものと想定され
ているが、通常、最初に用いた４―置換―２―シ
クロペンテノン類１モルに対して0.8〜1.5モル
倍、特に好ましくは1.0〜1.2モル倍を用いて行な
われる。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は
１時間以内で充分である。 本発明方法では次いで式〔〕（式〔′〕を含
む）で表わされるβ，γ―不飽和化合物を添加せ
しめて目的を完成させる。該β，γ―不飽和化合
物は共役付加により生成したエレノートと化学量
論的には等モルで反応を行なうが、通常、最初に
用いた４―置換―２―シクロペンテノン類に対し
て0.8〜5.0モル倍、特に好ましくは10〜2.0モル倍
量を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は用いるβ，γ―不飽和化合物の種類や反応温度
によつて非常に異なり、通常、−78℃〜−30℃に
て約１時間〜50時間反応せしめて反応を終結させ
るが、反応の終点は薄層クロマトグラフイーなど
で追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法におけるβ，γ―不飽和化合物によ
るアルキル化反応に際しては前述の非プロトン性
極性溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリツクト
リアミドの共存下に実施するのが好ましく、しば
しば良い結果を与える。反応後、通常の手段（後
処理、抽出、洗浄、クロマトグラフイー、蒸留、
あるいはこれらの組み合わせにより分離、精製さ
れる。 かくして、前記式〔〕で代表される２，３―
二置換―４―置換シクロペンタノン類が得られ
る。かかる化合物の具体例の例示は式〔〕、式
〔〕（〔′〕を含む）、および式〔〕（〔′〕
も
含む）で例示した基の任意の組み合わせのものが
好ましくあげられる。なかでも式〔′〕で代表
される有機リチウム化合物と式〔′〕で表わさ
れるβ，γ―不飽和化合物との組み合わせで得ら
れる下記式〔′〕 〔式中、R1，R2，R3，およびＺは前記定義に
同じである。〕 で表わされれる２，３―二置換―４―置換シクロ
ペンタノン類のうち、Ｚがシス―ビニレン基の誘
導体はプロスタグランジンE2骨格そのものであ
るため特に有用な化合物であり、Ｚがエチニレン
基である誘導体も５，６―デヒドロプロスタグラ
ンジンE2誘導体骨格であるために特に有用な化
合物であり、本発明はかかる化合物の製造法をも
与えるという点で重要なのである。すなわち本
５，６―デヒドロプロスタグランジンE2誘導体
を出発物質としてプロスタグランジン（PG）E2，
E1，F2〓，F1〓，D2，D1，およびI2のそれぞれに誘
導する過程を図示すると次のようになる。
タノン類の新規製造法に関する。更に詳細には
α，β―不飽和ケトンである４―置換―２―シク
ロペンテノン類に有機銅化合物を共役付加反応せ
しめて生成するエノレート中間体をアルキルスズ
類の存在下に直接、β，γ―不飽和化合物と反応
せしめることにより元のα，β―不飽和ケトンの
α位とβ位に隣接して２種類の置換基が導入され
た２，３―二置換―４―置換シクロペンタノン類
の新規製造法に関するものである。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン（以下PGと略記）類
は生物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局
所ホルモン（オータコイド）として知られてい
る。PGのもつこれらの生理的な特徴を巧みに利
用して新しい医薬品の開発をめざして、天然PG
類だけではなく各種誘導体に関する研究も実施さ
れている。 PGE，PGF類の典型的化合物である天然
PGE2，PGE2αは、子宮平滑筋収縮作用を有し、
最も有用な陣痛促進剤として医薬品として供せら
れている。一方天然PGE1は１型プロスタグラン
ジン類の一つであり、血小板凝集抑制作用、血圧
降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であ
り、近年医療の領域において末梢循環治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。 従来これらPGE，PGE類の製取にあたつては
数多くの方法が知られており、（ジエー・ビー・
ビンドラら、プロスタグランジン シンセシス、
アカデミツク プレス（J.B.Bindraら、
Prostaglandin Synthesis，Academic Press）
（1977）参照）、この中で代表的な方法としては、 (i) アラキドン酸またはジホモ―γ―リノレン酸
より生合成によつて得る方法（ビー・サムエル
ソンら、アンゲバンテ ケミ インターナシヨ
ナル エデイシヨン イン イングリツシユ
（Angev.Chem.Int.Ed.Engl.）４，410（1965）
参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する
方法（イー・ジエー・コーリーら、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエテイ
ー（E.J.Coreyら、J.Amer.Chem.Soc.），92
397（1970）参照） (iii) 重要中間体である２―置換―２―シクロペン
テノン体を経由する方法（シー・ジエー・シー
ら、ジヤーナル オブ アメリカンケミカル、
ソサイエテイー（C.J.Sihら、J.Amer.Chem.
Soc.），97，865（1975）参照） (iv) ５，６―デヒドロPGE2またはPGE2αを選択
的還元する方法（イー・エス・フエルデイナン
デイら、カナデイアン ジヤーナル オブ ケ
ミストリー（E.S.Ferdinandiら、Can.J.
Chem.），49，1070（1971）参照）（シー・エツ
チ・リンら、プロスタグランジン（C.H.Lin
ら、Prostaglandin），11，377（1976）参照） 等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によ
つて得る方法では原料である多価不飽和脂肪酸が
入手困難であり、しかもこれからの収率が非常に
低く、副生成物からの精製取が困難である。化学
合成によつて得る方法で出発原料を得るのに多く
の工程を有し、他方容易に出発原料が得られても
かかる出発原料からのプロスタグランジンの製造
はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は非
常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の
直接合成法として２―シクロペンテノン系への共
役付加反応につづくエノレートの捕捉過程を用い
た３成分連結プロセス法が考案されている（ジ
ー・ストツクら、ジヤーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサイエテイー（G.Stockら、J.
Amer.Chem.Soc.），97，6260（1975）．ケー・ジ
ーウンチら、ジヤーナル オブ オルガニツクケ
ミストリー（K.G.Untchら、J.Org.Chem.），44，
3755参照）。 しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低
分子化合物であるホルムアルデヒド、トリメチル
シリルクロリドを用いて行ない、得られた重要中
間体を経由し化学合成によりPG骨格合成を達成
するという多段階を経なければならない難点を有
し、全収率も低いという欠点を有している。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
ジンＥ，Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容易
に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短か
い、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を見
出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応に
より高収率で得られる７―ヒドロキシピロスタグ
ランジンＥ類から、７位のヒドロキシ基を選択的
に除去し、所望により官能基変換することにより
PGE，PGF類が得られることを見出し、以前に
別途報告している。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは前記３成分連結プロセス法に注目
し、さらに反応工程が短かく、より効率的なPG
骨格の構築について鋭意研究を進めた結果、４―
置換―２―シクロペンテノン類に有機銅化合物を
共役付加反応せしめて生成するエノレート中間体
をアルキルスズ類の存在下にβ，γ―不飽和化合
物で直接アルキル化することにより２，３―二置
換―４―置換シクロペンタノン類を製造すること
に成功し、本発明に到達したもものである。 従来、α，β―不飽和エノン類（特に２―シク
ロペンテノン類）に有機銅化合物を共役付加反応
させて生成するエレノート類のハライド類による
アルキル化によつてPG骨格を構築する試みは数
多くなされてきた。この方法に関連する報告を例
示、説明すると、 (1) 田中ら、特開昭50−96542（19755.7.31；
1973.12月28日出願）および特開昭50−101337
（1975.8.11；1974.1月21日出願）ジー・エツ
チ・ポズナーら、テトラヘドロンレターズ
（G.H.Posnrら、Tetrahedron Letter），2591
（1974），およびジー・エツチ・ポズナーら、ジ
ヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソサ
イエテイー（Ｇ・H.Posnerら、J.Am.Chem.
Soc.），97，107（1974）： これらの報告はいずれも２―シクロペンテノ
ンに有機銅化合物を共役付加させた後、ハライ
ド類でアルキル化しているものでプロスタグラ
ンジン系に対するモデル系での実施例しかな
く、しかも４―置換―２―シクロペンテノン類
に対する例はない。 (2) ジエー・ダブリユー・パターソン，ジユニア
とジエー・エツチ・フリート，ジヤーナル オ
ブ オルガニツタ ケミストリー（J.W.
Patterson，JrとJ.H.Fried，J.Org.Chem.），
39，2506（1974）： この報告では本方法論を２―シクロペンテノ
ンで実施し、11―デオキシプロスタグランジン
E1の合成に成功しているが、４―置換―２―
シクロペンテノン類を用いる記載および実施例
は報告されていない。 (3) ジー・ストークとエム・イソベ、ジヤーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエテイ
ー（S.StorkとM.Isobe，J.Am.Chem.Soc），
97，6260（1974）： この報告では４―置換―シクロペンタノン類
に有機銅化合物を共役付加させて得られるエレ
ノートをモノメリツクなホルムアルデヒドで捕
捉することには成功しているがアルキル化反応
は否定的な結論を下している。 (4) ジエー・エー・ノグエツとエル・エー・マル
ドナド、シンセテイツク コミユニケーシヨン
（J.A.NoguezとL.A.Maldonado，Synthetic
Communication），６，39（1976）； この報告でプロスタグランジンのω鎖に相当
する部分を保護されたシアンヒドリンのリチウ
ム塩を２―シクロペンテノンに共役付加した
後、プロパルギルハライド類で捕捉し、11―デ
オキシプロスタグランジン誘導体に導いている
だけで、有機銅化合物の４―置換―２―シクロ
ペンテノン類に関しては何ら記載されていな
い。 (5) アール・デービスとケー・ジエー・ウンチ、
ジヤーナル オブオルガニツク ケミストリー
（R.DavisとK.G.Untch，J.Org.Chem.），44，
3755（1979）； この報告では４―置換―２―シクロペンテノ
ン類にプロスタグランジンのω鎖に相当する有
機銅化合物を共役付加せしめて生成したエレノ
ートのアリルハライド類による直接アルキル化
を目指して各種の検討を加えているがすべて不
成功に終つたことを論じている。 (6) エー・ジエー・デイクソンとアール・ジエ
ー・ケー・テエイラー・ジヤーナル オブ ケ
ミカル ソサイエテイー パーキン（A.J.
DixonとR.J.K.Taylrr，Ｊ，Chem.Soc.，
ParKin）Ｉ，1407（1981）： この報告では今まで進行しにくいとされてい
た２―シクロペンテノンと有機銅化合物とから
生成するエレノートのアリル化に挑戦し、11―
デオキシプロスタグランジ合成の中間体を得る
のに成功しているが、やはり４―置換―２―シ
クロペンテノン類に関する試みはされていな
い。 (7) 西山ら、テトラヘドロン レターズ
Tetrahedron Letters，25，223（1984）および
25，2487（1984）； これらの報告でトリメチルシリルリチウムま
たはメチルリチオトリメチルシリルアセテート
を２―シクロペンテノンに共役付加させた後、
トリブチルスズクロライドを添加し、その後プ
ロパルギルブロマイド誘導体でエレノートをア
ルキル化することに成功しているが、有機銅化
合物での適用や４―置換―２―シクロペンテノ
ン類での応用例はない。 以上が有機銅化合物の共役付加エレノートのア
ルキル化によるプロスタグランジン骨格合成の歴
史的経緯であるが、２―シクロペンテノンから11
―デオキシプロスタグランジン誘導体の合成は報
告されているが、より生理的活性の強い天然プロ
スタグランジン骨格を本方法論を用いて４―置換
―２―シクロペンテノン類から得ることに成功し
た例は皆無である。 本発明者らはかかる点を熟知した上でこの難点
を克服すべく鋭意研究した結果、本発明に到達し
たものである。 ＜発明の構成および作用効果＞ 本発明では、下記式〔〕 ［式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。］ で表される４―置換換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を下記式〔〕 RB−Li ……〔〕 〔式中、RBはトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
オキシ基または（１―アルコキシ）アルコキシ基
で置換していてもよいC2〜C10のアルキリデン基
を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 Cu−Ｑ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、または
１―ペンチニル基を表わす。］ で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 R3SnY 〔〕 〔式中、Ｒは同一もしくは異なるC1〜C4の低
級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子もしくは
トリフラート基を表わす。〕 で表わされるアルキルスズ類の存在下に、下記式
〔〕 XCH2−Ｚ−RA ……〔〕 〔式中、RAは、（CH2）o−R0（R0は水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基あるいは水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基で保護された水酸基、低級アシルオキシ基、低
級アルコキシカルボニル基を表し、ｎは１〜６を
表す。）を表わし、Ｘはハロゲン原子またはトシ
ル基を表し、Ｚはエチニレン基、トランス―ビニ
レン基、またはシス―ビニレン基を表わす。〕 で表されるβ，γ―不飽和化合物を反応せしめる
ことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R2，RA，RBおよびＺは前記定義に同
じである。 で表される化合物およびその鏡像体あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である２，３―二置換―
４―置換シクロペンタノン類の製造法が提供され
る。 本発明において原料として用いられる４―置換
―２―シクロペンテノン類は前記式〔〕で表わ
される。前記式〔〕中R2はトリ（C1〜C7）炭
化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ―ブチルジメチルシリ
ル基の如きトリ（C1〜C7）アルキルシリル、ｔ
―ブチルジフエニルルシリル基の如きジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリルまたはトリベンジルシ
リル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。これらのうち、ｔ―ブチルジメチルシリル基
が特に好ましい。 水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基としては、例えばメトキシメチル、１―
エトキシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、
２―エトキシ―２―プロピル、（２―メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２―テ
トラヒドロピラニル、２―テトラヒドロフラニル
又は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソ
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２―テトラヒドロ
ピラニル、２―テトラヒドロフラニル、１―エト
キシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、（２
―メトキシエトキシ）メチル又は６，６―ジメチ
ル―３―オキサ―２―オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス―４―イル基が特に好ましい。 かかる化合物の典型的な例としては、前記トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基で保護さ
れた前記式〔〕で表わされる４―ヒドロキシ―
２―シクロペンテノン類またはその鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物をそのまま好まし
いものとしてあげることができる。 本発明においてはまず上述した４―置換―２―
シクロペンテノン類を、式〔〕で表わされる有
機リチウム化合物と式〔〕で表わされる銅化合
物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せ
しめることにより実施される。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるRBは
置換もしくは非置換のC2〜C10アルキル基または
アルケニル基を表わす。置換のC2〜C10アルキル
基またはアルケニル基における置換基としては、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基などの低級アルキル基；シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などのC3〜C7シクロアルキル
基；ビニル基；フエニル基；メトキシ基、エトキ
シ基などの低級アルコキシ基；または前述の式
〔〕中のR2の具体例としてあげたトリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基で保護さ
れた水酸基などをあげることができる。 かかる置換基が置換していてもよいC2〜C10ア
ルキル基またはアルケニル基のうち、C2〜C1の
アルキル基としては、例えば、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、
ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などをあ
げることができ、C2〜C10のアルケニル基として
は、例えば、ビニル基、１―プロペニル基、１―
ブテニル基、１―ペンテニル基、１―ヘキセニル
基、１―ヘプテニル基、１―オクテニル基、１―
ノニル基、１―デシル基などのアルキリデン基が
あげられ、(E)体、（Ｚ）体いずれの立体異性体で
もよい。かかる置換もしくは非置換のC2〜C10ア
ルキル基またはアルケニル基のなかでも特に好ま
しいものとしては下記式〔′〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物があげられる。
この式〔′〕で表わされる有機リチウム化合物
の特に好ましい理由は、それが天然のプロスタグ
ランジンの骨格の一部と合致するからであり、式
〔′〕中のR3は式〔〕中のR2と同一の定義で
あり、R2で例示した基と同一のものが好ましい
ものとしてあげられる。 一方、式〔〕の銅化合物におけるＱは、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、シアノ基、または１―ペンチニル基を表わ
す。 式〔〕の有機リチウム化合物と〔〕の銅化
合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文献
ジエー・エツチ・ポズナー・オルガニツク リア
クシヨン（G.H.Posner，Organic Reaction），
vol.19，１（1972）；野依ら，テトラヘドロン レ
ターズ（Tetrahedron Letters），21，1247
（1980），23，4057（1982），23，5563（1982），24，
1187（1983），24，4103（1983），25，1383（1984）
および24，118（1984）などが参考とされる。 本発明方法で有機銅化合物とともに、三価の有
機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチルホ
スフインなど）、トリアルキルホスフアイト（例
えば、トリメチルホスフアイト、トリエチルホス
フアイト、トリイソプロピルホスフアイト、トリ
―ｎ―ブチルホスフアイトなど）、ヘキサメチル
ホスホラストリアミド、あるいはトリフエニルホ
スフインなどを用いると本共役付加反応が円滑に
進行するが、特にトリブチルホスフイン、ヘキサ
メチルホスホラストリアミドが好適に用いられ
る。 本発明方法は前記式〔〕で代表される４―置
換―２―シクロペンテノン類を上述の有機銅化合
物と、三価の有機リン化合物および非プロトン性
不活性有機媒体の存在下に反応せしめることによ
り実施される。 ４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機銅
化合物とは、化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常、４―置換―２―シクロペンテノン類１
モルに対して、0.5〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5
倍、特に好ましくは1.0〜1.3モル倍の有機銅化合
物を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜20℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP），Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF），Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミド（DMAC），ジメチルスルホ
キシド、スルホラン、Ｎ―メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅化合物を製造するに用いら
れた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造し
た反応系内に該４―置換―２―シクロペンテノン
類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機媒体
の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量が
あれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、好ま
しくは２〜20倍容量が用いられる。 三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に４―置換―２―シクロペンテノン類を加えて
反応を実施することもできる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
反応内には該４―置換―２―シクロペンテノン類
の３位の位置に該有機銅化合物の有機基部分であ
るRBが付加し、２位に陰イオンが生成したいわ
ゆる共役付加エレノートが形成されていると想定
される。本発明方法では、この共役付加エレノー
トに対して、前記式〔〕で表わされるアルキル
スズ類の存在下に、前記式〔〕で表わされる
β，γ―不飽和化合物を反応せしめることにより
目的とする前記式〔〕で代表される２，３―二
置換―４―置換シクロペンタノン類が製造され
る。 ここで用いられる前記式〔〕で表わされるア
ルキルスズ類の具体例を示すと、例えば、トリメ
チルスズクロライド、トリメチルスズブロマイ
ド、トリエチルスズブロマイド、トリプロピルス
ズクロライド、トリブチルスズクロライド、トリ
ブチルスズブロマイドなどのトリ（C1〜C4）ア
ルキルスズクロライド、トリ（C1〜C4）アルキ
ルスズブロマイド、またはトリブチルスズトリフ
ラートなどがあげられるが、トリブチルスズクロ
ライドが特に好ましい。 前記式〔〕で表わされるβ，γ―不飽和化合
物においてRAは置換もしくは非置換のC1〜C6ア
ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子またはトシ
ル基を表わし、Ｚはエチニレン基、トランス―ビ
ニレン基、またはシス―ビニレン基を表わす。 置換のC1〜C6アルキル基における置換基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などの低級アルキル基；シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などのC3〜C7シクロ
アルキル基；ビニル基、アリル基などのアルケニ
ル基；フエニル基なの芳香族基；メトキシ基、エ
トキシ基などの低級アルコキシ基；トリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基あるいは水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基で保護さ
れた水酸基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基などの低級アシルオキシ基；ならびにメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ―ブト
キシカルボニル基など低級アルコキシカルボニル
基が目的とするアルキル化の進行をさまたげない
置換基として好ましくあげられる。C1〜C6の低
級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐
状のものをあげることができる。 かかるプロパルギルハライド類のなかでも下記
式〔′〕 XCH2−Ｚ−（CH2）3COOR1 ……〔′〕 〔式中、R1はC1〜C10のアルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C3〜C10シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
し、ＸおよびＺは前記定義に同じである。〕 で表わされるβ，γ―不飽和化合物は本発明方法
により、そのままプロスタグランジン骨格が構築
されるから最も好ましいものとしてあげられる。 式〔′〕においてR1はC1〜C10アルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
す。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖
状または分岐状のものをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、保護されたヒドロ
キシ基、C2〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコ
キシ基、ニトリル基、または（C1〜C6）アルコ
キシカルボニル基などが好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素または臭素など、特に弗素
または塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基と
しては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、
カプロイルオキシ基、エナンチルオキシ基、また
はベンゾイルオキシ基あげることができる。 ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、クロロメチ
ル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基
などを好ましいものとしてあげることができる。
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4ア
ルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、クロロメト
キシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメト
キシ基などを好ましいものとしてあげることがで
きる。（C1〜C6）アルコキシカルボニル基として
は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基などをあげることができ
る。 置換フエニル基は、上記のごとき置換基を１〜
３個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6F、特に好ましくはC6
の基、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シ
クロヘブチル基、シクロオクチル基、シクロデシ
ル基などをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているかまたは非置換のベン
ジル基、α―フエネチル基、β―フエネチル基が
あげられる。 また式〔〕，〔′〕で表わされるβ，γ―不
飽和化合物においてＸはハロゲン原子またはトシ
ル基である。かかるハロゲン原子としては塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子があげられるがβ，γ
―不飽和化合物の反応性を考慮するとヨウ素原子
が最も好ましい。 または式中Ｚはエチニレン基、トランス―ビニ
レン基、またはシス―ビニレン基を表わし、いず
れも好ましく用いられるが、天然のプロスタグラ
ンジンの骨格を考慮するとシス―ビニレン基が最
も好ましく、次いでシス―ビニレン基に誘導可能
なエチニレン基が好ましい。 本発明方法において、系内に生成している該共
役付加エレノートとβ，γ―不飽和化合物との反
応は、有機銅化合物を４―置換―２―シクロペン
テノン類に共役付加した反応形系内にまずアルキ
ルスズ類を添加し、その後前記の非プロトン性有
機媒体によつて希釈されていてもよい前記式
〔〕（前記式〔′〕を含む）で表わされるβ，
γ―不飽和化合物を添加せしめることにより実施
される。 該アルキルスズ類は共役付加により生成したエ
レノートと化学量論的には等モルで反応を行ない
スズエノレートが新たに生成するものと想定され
ているが、通常、最初に用いた４―置換―２―シ
クロペンテノン類１モルに対して0.8〜1.5モル
倍、特に好ましくは1.0〜1.2モル倍を用いて行な
われる。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は
１時間以内で充分である。 本発明方法では次いで式〔〕（式〔′〕を含
む）で表わされるβ，γ―不飽和化合物を添加せ
しめて目的を完成させる。該β，γ―不飽和化合
物は共役付加により生成したエレノートと化学量
論的には等モルで反応を行なうが、通常、最初に
用いた４―置換―２―シクロペンテノン類に対し
て0.8〜5.0モル倍、特に好ましくは10〜2.0モル倍
量を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は用いるβ，γ―不飽和化合物の種類や反応温度
によつて非常に異なり、通常、−78℃〜−30℃に
て約１時間〜50時間反応せしめて反応を終結させ
るが、反応の終点は薄層クロマトグラフイーなど
で追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法におけるβ，γ―不飽和化合物によ
るアルキル化反応に際しては前述の非プロトン性
極性溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリツクト
リアミドの共存下に実施するのが好ましく、しば
しば良い結果を与える。反応後、通常の手段（後
処理、抽出、洗浄、クロマトグラフイー、蒸留、
あるいはこれらの組み合わせにより分離、精製さ
れる。 かくして、前記式〔〕で代表される２，３―
二置換―４―置換シクロペンタノン類が得られ
る。かかる化合物の具体例の例示は式〔〕、式
〔〕（〔′〕を含む）、および式〔〕（〔′〕
も
含む）で例示した基の任意の組み合わせのものが
好ましくあげられる。なかでも式〔′〕で代表
される有機リチウム化合物と式〔′〕で表わさ
れるβ，γ―不飽和化合物との組み合わせで得ら
れる下記式〔′〕 〔式中、R1，R2，R3，およびＺは前記定義に
同じである。〕 で表わされれる２，３―二置換―４―置換シクロ
ペンタノン類のうち、Ｚがシス―ビニレン基の誘
導体はプロスタグランジンE2骨格そのものであ
るため特に有用な化合物であり、Ｚがエチニレン
基である誘導体も５，６―デヒドロプロスタグラ
ンジンE2誘導体骨格であるために特に有用な化
合物であり、本発明はかかる化合物の製造法をも
与えるという点で重要なのである。すなわち本
５，６―デヒドロプロスタグランジンE2誘導体
を出発物質としてプロスタグランジン（PG）E2，
E1，F2〓，F1〓，D2，D1，およびI2のそれぞれに誘
導する過程を図示すると次のようになる。
【表】
参考例１〜５には上記の誘導反応の一部を具体
的に示した。他の変換反応も既に本発明者の一部
によつて報告されているところである。 さらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべて
の反応が立体特異的に進行することであり、こた
めに前記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出
発原料からは前記式〔〕（〔′〕を含む）で表
わされる立体配置を持つ化合物が得られ、前記式
〔〕の鏡像体からは前記式〔〕（〔′〕を含
む）の鏡像体が得られ、任意の割合の混合物であ
る〔〕からはその割合を反映した混合物である
〔〕（〔′〕を含む）が得られることになる。さ
らに式〔′〕の有機リチウム化合物は不斉炭素
を含んでいるために２種の光学異性体が存在する
がいずれの光学活性体でもあるいはそれらの任意
の割合の混合物をも含むものである。これらの
内、前記式〔′〕で表わされる立体配置を持つ
化合物は天然のプロスタグランジン類と同一の立
体配置を有しているために特に有用な立体異性体
となつている。 本発明方法の今一つの特徴は、二種の光学活性
な出発原料（式〔〕と式〔〕としてdl体ある
いは任意の割合の光学純度の混合物を用いると、
立体特異的に合成経路を進んで行き、途中の中間
体および最終生成物はジアステレオ混合物とな
り、いずれか一方の原料が光学活性ならば適当な
段階において分離することにより各々の立体異性
体を純品として単離することができることにあ
る。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ アルゴン置換した30mlの反応管にヨウ化第１銅
（99.1mg，0.52mmol）を秤取し、管内を減圧下で
乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。その中
に乾燥テトラヒドロフラン（２ml）とトリブチル
ホスフイン（0.337ml，1.35mmol）を加えて20℃
で撹拌して均一溶液とした。この溶液を−78℃に
冷却した後、ｎ―ブチルリチウム（1.60M，
0.325ml，0.52mmol）を加え、−78℃で10分間撹
拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメチル
シロキシ―２―シクロペンテノン（100mg，
0.471mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
を−78℃で10分間かけて滴下した。さらに0.5ml
のテトラヒドロフランで容器を洗浄し、この洗液
も同様に滴下した後、−78℃で10分間撹拌した。
その後、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
（１ml）を加えて−78℃で40分間撹拌を継続した。
次いでトリブチルスズクロライド（0.14ml，
0.520mmol）を加えた後、−40℃に昇温し、１―
ヨード―２―オクチン（184mg，0.78mmol）のテ
トラヒドロフラン（１ml）溶液を加えて２時間撹
拌した。反応液にエーテル（５ml）を加えた後、
飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）、飽和チオ
シアン酸カリウム水溶液（５ml）、飽和食塩水
（５ml）で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（メルク7734，６％含水，20ｇ；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝30：１）に供して分離し、
（2R，3R，4R）―３―ブチル―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキサン―２―（２―オクチニル）シ
クロペンタノン（88.1mg，0.233mmol，49％）を
得た。 TLC；Rf0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝10：
１） IR（液膜）； 1750，1460，1247，1098，834，771cm-1。 NMR（CDCl3）δ； 0.05及び0.09（それぞれｓ，６，SiCH3×２），
0.89（ｓ，15，SiC（CH3）3，CH3×２），1.1〜
1.7（ｍ，12，CH2×６），1.8〜2.4（ｍ，５，
CH2C≡Ｃ×２，CH×１），2.4〜2.8（ｍ，
３，CH2CO×２，CHCO），4.05（dd，１，
Ｊ＝13.0と6.4Hz，CHOSi）。 13C NMR（CDCl3）δ； −4.9，−4.5，13.9（２個分），18.6，19.1，
22.1，22.9，25.7（４個分），28.7，29.0，
31.0，31，７，47.7，48.6，52.5，73.3，
77.0，81.9，215.4。 MS（75eV；ｍ／ｅ）； 378（M+），321（M+−C4H9）。 実施例 ２ アルゴン置換した150mlの反応管にヨウ化第一
銅（198mg，1.04mmol）を秤取し、管内を減圧下
で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。その
中に乾燥テトラヒドロフラン（10ml）とトリブチ
ルホスフイン（0.673ml，2.70mmol）を加えて
190℃で撹拌して均一溶液とした。この溶液を−
78℃に冷却した後、ｎ―ブチルリチウム
（1.60M，0.647ml，1.04mmol）を加え、−78℃で
10分間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシ―２―シクロペンテノン（200
mg，0.942mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）
溶液を−78℃でシリンジドライブを用いて0.8時
間かけて滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフ
ランで容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した
後、−78℃で10分間撹拌した。その後、ヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド（２ml）を加えて−
78℃で40分間撹拌を継続した。次いでトリブチル
スズクロライド（0.28ml，1.04mmol）を加えた
後−30℃に昇温し、１―ブロモ―２―オクチン
（197mg，1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液を加えて17.5時間撹拌した。反応液にエ
ーテル（10ml）を加えた後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（10ml）、飽和チオシアン酸カリウム水
溶液（10ml）、飽和食塩水（10ml）で順次洗浄し、
分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。ロカ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク7734，
６％含水，40ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝30：
１）に供して分離し、実施例１で得られた生成物
と一致する（2R，3R，4R）―３―ブチル―４―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―２―（２―オクチ
ニル）シクロペンタノン（58.8mg，0.155mmol，
16％）を得た。 実施例 ３ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，3S）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて21℃
で撹拌して均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（４ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて１時間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−
78℃で１時間撹拌した。その後、ヘキサメチルホ
スホリツクトリアミド（２ml）を加えて−78℃で
40分間撹拌を継続した。次いでトリブチルスズク
ロライド（0.26ml，0.961mmol）を加えた後−45
℃に昇温し、１―ヨード―６―メトキシカルボニ
ル―２―ヘキシン（276mg，1.04mmol）のテトラ
ヒドロフラン（２ml）溶液を加えて１時間撹拌し
た。反応液にエーテル（20ml）を加えた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液（30ml）、飽和チオシア
ン酸カリウム水溶液（30ml）、飽和食塩水（30ml）
で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（メルク7734，６％含水，40ｇ；ヘキサン：酢酸
エチル＝40：１）に供して分離し、11，15―ビス
―（ｔ―ブチルジメチルシリル）―５，６―デヒ
ドロプロスタグランジンE2メチルエステル
（105.6mg，0.178mmol，19％）を得た。 TLC：Rf0.50（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1746，1246，827，767cm-1 1H NMR（CDCl3―CCl4＝１：１）δ； 0.04及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×２），
0.89（ｓ，18，SiC（CH3）3×２），0.92（ｔ，
１，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1〜1.5（ｍ，８，
CH2×４），1.7―2.9（ｍ，12，CH2CO×２，
CH2C≡×２，CH×２及びCH2），3.65（ｓ，
３，OCH3），4.05（ｍ，２，CHOSi×２），
5.4―5.7（ｍ，ビニル） 13C NMR（CDCl3）δ； −4.7，−4.5（２個分），−4.2，13.6，14.0，
16.9，18.0，18.2，22.6，24.2，25.0，25.8（３
個分），25.9（３個分），31，９，32.7，38.6，
47，７，51.4，51.9，52.9，72.7，73.1，
77.3，80.8，128.2，136.8，173.4，213，４ 〔α〕21 D；−13.9（Ｃ1.59，CH3OH） 実施例 ４ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，３）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて24℃
で撹拌して均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（２ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗液し、この洗浄も同様に滴下した後、−
78℃で10分間撹拌した。その後、トリブチルスズ
クロライド（（0.26ml，0.961mmol）を加えて−
78℃で１時間撹拌した。次いで１―ヨード―６―
メトキシカルボニル―２―ヘキシン（276mg，
1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
を加えて20分間撹拌後、ヘキサメチルホスホリツ
クトリアミド（0.9ml）を加えて−78℃で15分間
撹拌を継続した。次いで−45℃に昇温し、30分撹
拌後、さらにヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（0.9ml）を加えて１時間30分撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）を加え
て激しく振盪した後、有機層、水層を分離し、有
機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液（30ml）、
飽和食塩水（30ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（メルク7734，６％含水，40ｇ，１：40酢酸エ
チル―ヘキサン）に供して分離し、11，15―ビス
―（ｔ―ブチルジメチルシリル）―５，６―デヒ
ドロプロスタグランジンE2メチルエステル
（173.9mg，0.293mmol，31％）を得た。このもの
の各種スペクトルは実施例３に同じであつた。 実施例 ５ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，3S）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて29℃
で撹拌した均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（２ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−
78℃で10分間撹拌した。その後トリブチルスズク
ロライド（0.26ml，0.961mmol）を加えて−78℃
で30分間撹拌した。次いでヘキサメチルホスホリ
ツクトリアミド（1.8ml）を加えた後、（Ｚ）―１
―ヨード―６―カルボメトキシ―２―ヘキセン
（279mg，1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液を加えて−45℃に昇温し、２時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（40
ml）を加えて激しく振盪した後、有機層、水層を
分離し、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶
液（40ml）、飽和食塩水（40ml）で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。過、減圧濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（メルク7734，40ｇ，１：20酢酸
エチル―ヘキサン）に供して分離し、11，15―ビ
ス―（ｔ―ブチルジメチルシリル）プロスタグラ
ンジンE2メチルエステル（142.5mg，0.239mmol，
25％）を得た。 TLC：Rf0.58（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1743，1243，1000，964，927，828，768cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―1.5
（ｍ，８，CH2×４），1.6―2.9（ｍ，12，
CH2CO×２，CH2C＝×２，CH×２，and
CH2），3.67（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，２，
CHOSi×２）5.37（ｍ，１，vinyl），5.54
（ｍ，１，vinyl） 〔α〕21 D；−52.7゜（Ｃ1.28，CH3OH） 参考例 １ アセチレン化合物１（48.2mg，0.081mmol）お
よび合成キノリン（25mg）をベンゼン（2.5ml）
に溶解し、シクロヘキサン（2.5ml），つづいて５
％Pd―BaSO4（25mg）を加えたのち水素雰囲気下
25℃にて３時間撹拌後、合成キノリン（50mg）お
よび５％Pd―BaSO4（50mg）を追加し、40℃にて
4.5時間撹拌した。触媒を過したのち酢酸エチ
ルで洗い、合わせて減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（８ｇ、
エーテル―ヘキサン＝１：10）に供し、集めた画
分を減圧濃縮したのち、さらに残査を真空プンプ
減圧下（＜４mmＨｇ）に７時間放置するとPGE2
メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルエーテル２（41.8mg，87％）が得られ
た。 TLC；Rf0.58（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1743，1243，1000，964，927，828，768cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―1.5
（ｍ，８，CH2×４），1.6―2.9（ｍ，12，
CH2CO×２，CH2C＝×２，CH×２，及び
CH2），3.67（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，２，
CHOSi×２）5.37（ｍ，１，ビニル），5.54
（ｍ，１，ビニル） 〔α〕21 D；−52.7゜（Ｃ1.28，CH3OH） 本化合物は（−）−PGE2より誘導した11，15の
保護されたジシリル体と完全に一致した。 参考例 ２ シリル体２（40mg，0.067mmol）を無水アセト
ニトリル（８ml）にとかし０℃にてHF−ピリジ
ン（0.1ml）を加え24℃にて30分撹拌後、さらに
HF―ピリジン（0.4ml）を追加し３時間撹拌し
た。飽和NaHCO3水溶液（20ml）へそそいだの
ち、酢酸エチルで３回（30ml×３）抽出した。合
わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮した。残査
中のピリジンを除くためトルエンを加えさらに減
圧濃縮した。真空ポンプ減圧下（＜４mmＨｇ）に
しばらく放置したのちシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２ｇ、酢酸エチル―ヘキサン（１：
１）→（１：０）グラデイエント）に供し（−）
−PGE2メチルエステル３（24.1mg，98％）を得
た。 TLC；0.29（酢酸エチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）； 3680―3080，1744，970cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.90（ｔ，１，Ｊ＝6.5Hz，CH3）1.1―2.9（ｍ，
20，CH2CO×２，CH2×５，CH2C＝×２，
CH×２），3.08（br，１，OH），3.66（ｓ，
３，OCH3），4.06（ｍ，３，CHO×２及び
OH），5.34（ｍ，１，ビニル），5.70（ｍ，１，
ビニル） 13C NMR（CDCl3）δ 14.0，22.6，24.7，25.1，26.6.，31.7，33.5，
37.3，46.1，51.5，53.7，54.5，72.0，73.0，
1266.6，130.8，131.5，136.8，174.0，214.1 〔α〕21 D；−71.7゜（Ｃ1.043，CH3OH） 参考例 ３ 先に調製したジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（１当量）／２，６―ジ―ｔ―ブチル―４
―メチルフエノール（２当量）のトルエン溶液
（0.192Msoln，2.24ml，0.43mmol）に−78℃にて
ケトン体１（25.5mg，0.043mmol）のトルエン溶
液（１ml）を加えた。 −78℃にて２時間撹拌後、昇温し−25〜−20℃
にて３時間撹拌した。飽和酒石酸水素ナトリウム
水溶液（10ml）を加え、激しく振とうした。 室温にて酢酸エチルで３回（20＋10＋10ml）抽
出し、合わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮し
た。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（５ｇ、
酢酸エチル―ヘキサン＝５：１）に供し、アルコ
ール体４（23.5mg、92％、低極性成分）を得た。 TLC：Rf0.29（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 3640―3080，1745，1247，1020，970，930，
830，770cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.02及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.7―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），2.1―3.5
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C≡×２，
CH×２），3.69（ｄ，１，Ｊ＝8.3Hz，OH），
3.67（ｓ，３，OCH3），4.00および4.24（br，
３，CHO×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕21 D；＋0.37゜（Ｃ0.715，CH3OH） 参考例 ４ アセチレン化合物４（28.7mg，0.048mmol）を
ベンゼン（１ml）に溶解しシクロヘキサン（１
ml）およびリンドラー触媒（28.7mg）を加えたの
ち、水素雰囲気下22〜23.5℃にて12時間撹拌し
た。触媒を過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせ
て減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（６ｇ、
酢酸エチル―ヘキサン―ベンゼン＝１：15：２）
に供し、オレフイン体５（23.2mg，81％）を得
た。 TLC：Rf0.32（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 3610―3280，1745，1250，1000，970，938，
830，770cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―2.4
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝×２，
CH×２），2.69（ｄ，１，Ｊ＝9.5Hz，OH），
3.67（ｓ，３，OCH3），4.05（br，３，CHO
×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕23 D；＋12.3゜（Ｃ1.037，CH3OH） なお５のIRおよび1H NMRスペクトルは
（＋）−PGE2αより導いたジシリル体のそれらと
完全に一致した。 参考例 ５ シリル体５（21mg，0.035mmol）酢酸（１ml）
に溶解し、H2O（0.33ml），THF（0.1ml）を加え、
55℃にて1.5時間撹拌した。大きな容器に移し、
トルエンを加え数回減圧濃縮をくり返し酢酸およ
びH2Oを飛ばした。残査をシリリカゲルカラム
クロマトグラフイー（３ｇ、酢酸エチル―ヘキサ
ン（１：１）→（１：０）グラデイエント）に供
し、（＋）−PGF2αメチルエステル６（11mg，85
％）を得た。 TLC；Rf0.2（酢酸エチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）； 3640―3040，1738，1435，1160，1116，
1042，1020，968，858cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.89（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.2―2.4
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝×２，
CH×２），2.57（br，１，OH），3.29（br，
１，OH），3.69（ｓ，３，OCH3），4.03
（brm，３，CHO×３）5.3―5.6（ｍ，２，ビ
ニル） 13C NMR（CDCl3）δ； 14.0，22.6，24.8，25.2，25.6，26.6，31.8，
33.5，37.3，43.0，50.5，51.6，55.8，72.9，
73.0，78.0，129.1，129.6，132.6，135.3，
174.3 〔α〕20 D；＋31.4゜（Ｃ0.423，CH3OH） なお合成物のスペクトル（IR，1H NMR，13C
NMR，TLC）は（＋）−PGF2αより導いた（＋）
−PGF2α methyl esterと完全に一致した。
的に示した。他の変換反応も既に本発明者の一部
によつて報告されているところである。 さらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべて
の反応が立体特異的に進行することであり、こた
めに前記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出
発原料からは前記式〔〕（〔′〕を含む）で表
わされる立体配置を持つ化合物が得られ、前記式
〔〕の鏡像体からは前記式〔〕（〔′〕を含
む）の鏡像体が得られ、任意の割合の混合物であ
る〔〕からはその割合を反映した混合物である
〔〕（〔′〕を含む）が得られることになる。さ
らに式〔′〕の有機リチウム化合物は不斉炭素
を含んでいるために２種の光学異性体が存在する
がいずれの光学活性体でもあるいはそれらの任意
の割合の混合物をも含むものである。これらの
内、前記式〔′〕で表わされる立体配置を持つ
化合物は天然のプロスタグランジン類と同一の立
体配置を有しているために特に有用な立体異性体
となつている。 本発明方法の今一つの特徴は、二種の光学活性
な出発原料（式〔〕と式〔〕としてdl体ある
いは任意の割合の光学純度の混合物を用いると、
立体特異的に合成経路を進んで行き、途中の中間
体および最終生成物はジアステレオ混合物とな
り、いずれか一方の原料が光学活性ならば適当な
段階において分離することにより各々の立体異性
体を純品として単離することができることにあ
る。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ アルゴン置換した30mlの反応管にヨウ化第１銅
（99.1mg，0.52mmol）を秤取し、管内を減圧下で
乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。その中
に乾燥テトラヒドロフラン（２ml）とトリブチル
ホスフイン（0.337ml，1.35mmol）を加えて20℃
で撹拌して均一溶液とした。この溶液を−78℃に
冷却した後、ｎ―ブチルリチウム（1.60M，
0.325ml，0.52mmol）を加え、−78℃で10分間撹
拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメチル
シロキシ―２―シクロペンテノン（100mg，
0.471mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
を−78℃で10分間かけて滴下した。さらに0.5ml
のテトラヒドロフランで容器を洗浄し、この洗液
も同様に滴下した後、−78℃で10分間撹拌した。
その後、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
（１ml）を加えて−78℃で40分間撹拌を継続した。
次いでトリブチルスズクロライド（0.14ml，
0.520mmol）を加えた後、−40℃に昇温し、１―
ヨード―２―オクチン（184mg，0.78mmol）のテ
トラヒドロフラン（１ml）溶液を加えて２時間撹
拌した。反応液にエーテル（５ml）を加えた後、
飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）、飽和チオ
シアン酸カリウム水溶液（５ml）、飽和食塩水
（５ml）で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（メルク7734，６％含水，20ｇ；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝30：１）に供して分離し、
（2R，3R，4R）―３―ブチル―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキサン―２―（２―オクチニル）シ
クロペンタノン（88.1mg，0.233mmol，49％）を
得た。 TLC；Rf0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝10：
１） IR（液膜）； 1750，1460，1247，1098，834，771cm-1。 NMR（CDCl3）δ； 0.05及び0.09（それぞれｓ，６，SiCH3×２），
0.89（ｓ，15，SiC（CH3）3，CH3×２），1.1〜
1.7（ｍ，12，CH2×６），1.8〜2.4（ｍ，５，
CH2C≡Ｃ×２，CH×１），2.4〜2.8（ｍ，
３，CH2CO×２，CHCO），4.05（dd，１，
Ｊ＝13.0と6.4Hz，CHOSi）。 13C NMR（CDCl3）δ； −4.9，−4.5，13.9（２個分），18.6，19.1，
22.1，22.9，25.7（４個分），28.7，29.0，
31.0，31，７，47.7，48.6，52.5，73.3，
77.0，81.9，215.4。 MS（75eV；ｍ／ｅ）； 378（M+），321（M+−C4H9）。 実施例 ２ アルゴン置換した150mlの反応管にヨウ化第一
銅（198mg，1.04mmol）を秤取し、管内を減圧下
で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。その
中に乾燥テトラヒドロフラン（10ml）とトリブチ
ルホスフイン（0.673ml，2.70mmol）を加えて
190℃で撹拌して均一溶液とした。この溶液を−
78℃に冷却した後、ｎ―ブチルリチウム
（1.60M，0.647ml，1.04mmol）を加え、−78℃で
10分間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシ―２―シクロペンテノン（200
mg，0.942mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）
溶液を−78℃でシリンジドライブを用いて0.8時
間かけて滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフ
ランで容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した
後、−78℃で10分間撹拌した。その後、ヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド（２ml）を加えて−
78℃で40分間撹拌を継続した。次いでトリブチル
スズクロライド（0.28ml，1.04mmol）を加えた
後−30℃に昇温し、１―ブロモ―２―オクチン
（197mg，1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液を加えて17.5時間撹拌した。反応液にエ
ーテル（10ml）を加えた後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（10ml）、飽和チオシアン酸カリウム水
溶液（10ml）、飽和食塩水（10ml）で順次洗浄し、
分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。ロカ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク7734，
６％含水，40ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝30：
１）に供して分離し、実施例１で得られた生成物
と一致する（2R，3R，4R）―３―ブチル―４―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―２―（２―オクチ
ニル）シクロペンタノン（58.8mg，0.155mmol，
16％）を得た。 実施例 ３ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，3S）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて21℃
で撹拌して均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（４ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて１時間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−
78℃で１時間撹拌した。その後、ヘキサメチルホ
スホリツクトリアミド（２ml）を加えて−78℃で
40分間撹拌を継続した。次いでトリブチルスズク
ロライド（0.26ml，0.961mmol）を加えた後−45
℃に昇温し、１―ヨード―６―メトキシカルボニ
ル―２―ヘキシン（276mg，1.04mmol）のテトラ
ヒドロフラン（２ml）溶液を加えて１時間撹拌し
た。反応液にエーテル（20ml）を加えた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液（30ml）、飽和チオシア
ン酸カリウム水溶液（30ml）、飽和食塩水（30ml）
で順次洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（メルク7734，６％含水，40ｇ；ヘキサン：酢酸
エチル＝40：１）に供して分離し、11，15―ビス
―（ｔ―ブチルジメチルシリル）―５，６―デヒ
ドロプロスタグランジンE2メチルエステル
（105.6mg，0.178mmol，19％）を得た。 TLC：Rf0.50（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1746，1246，827，767cm-1 1H NMR（CDCl3―CCl4＝１：１）δ； 0.04及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×２），
0.89（ｓ，18，SiC（CH3）3×２），0.92（ｔ，
１，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1〜1.5（ｍ，８，
CH2×４），1.7―2.9（ｍ，12，CH2CO×２，
CH2C≡×２，CH×２及びCH2），3.65（ｓ，
３，OCH3），4.05（ｍ，２，CHOSi×２），
5.4―5.7（ｍ，ビニル） 13C NMR（CDCl3）δ； −4.7，−4.5（２個分），−4.2，13.6，14.0，
16.9，18.0，18.2，22.6，24.2，25.0，25.8（３
個分），25.9（３個分），31，９，32.7，38.6，
47，７，51.4，51.9，52.9，72.7，73.1，
77.3，80.8，128.2，136.8，173.4，213，４ 〔α〕21 D；−13.9（Ｃ1.59，CH3OH） 実施例 ４ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，３）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて24℃
で撹拌して均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（２ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗液し、この洗浄も同様に滴下した後、−
78℃で10分間撹拌した。その後、トリブチルスズ
クロライド（（0.26ml，0.961mmol）を加えて−
78℃で１時間撹拌した。次いで１―ヨード―６―
メトキシカルボニル―２―ヘキシン（276mg，
1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液
を加えて20分間撹拌後、ヘキサメチルホスホリツ
クトリアミド（0.9ml）を加えて−78℃で15分間
撹拌を継続した。次いで−45℃に昇温し、30分撹
拌後、さらにヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（0.9ml）を加えて１時間30分撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）を加え
て激しく振盪した後、有機層、水層を分離し、有
機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶液（30ml）、
飽和食塩水（30ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。ロカ、減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（メルク7734，６％含水，40ｇ，１：40酢酸エ
チル―ヘキサン）に供して分離し、11，15―ビス
―（ｔ―ブチルジメチルシリル）―５，６―デヒ
ドロプロスタグランジンE2メチルエステル
（173.9mg，0.293mmol，31％）を得た。このもの
の各種スペクトルは実施例３に同じであつた。 実施例 ５ アルゴン置換した150mlの反応管に（Ｅ，3S）
―３―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―ヨード
―１―オクテン（354mg，0.961mmol）の乾燥エ
ーテル（５ml）溶液を入れ、−95℃に冷却した後、
ｔ―ブチルリチウム（1.77M，1.09ml，
1.92mmol）を滴下して−95〜−78℃で３時間撹
拌した。別に30mlのナス型フラスコにヨウ化第一
銅（183mg，0.961mmol）を秤取し、管内を減圧
下で乾燥させた後、再びアルゴンで置換した。そ
の中にテトラヒドロフラン（４ml）とトリブチル
ホスフイン（0.62ml，2.50mmol）を加えて29℃
で撹拌した均一溶液とした。この均一溶液を先に
調製したアルケニルリチウム溶液へステンレスチ
ユーブを用いてアルゴン加圧下、一気に加え、さ
らにテトラヒドロフラン（２ml）で容器を洗浄
し、この溶液も同様に滴下した後、−78℃で５分
間撹拌した。次いで（Ｒ）―４―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―２―シクロペンテノン（200mg，
0.942mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
を−78℃でシリンジドライブを用いて30分間かけ
て滴下した。さらに２mlのテトラヒドロフランで
容器を洗浄し、この洗液も同様に滴下した後、−
78℃で10分間撹拌した。その後トリブチルスズク
ロライド（0.26ml，0.961mmol）を加えて−78℃
で30分間撹拌した。次いでヘキサメチルホスホリ
ツクトリアミド（1.8ml）を加えた後、（Ｚ）―１
―ヨード―６―カルボメトキシ―２―ヘキセン
（279mg，1.04mmol）のテトラヒドロフラン（２
ml）溶液を加えて−45℃に昇温し、２時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（40
ml）を加えて激しく振盪した後、有機層、水層を
分離し、有機層を飽和チオシアン酸カリウム水溶
液（40ml）、飽和食塩水（40ml）で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。過、減圧濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（メルク7734，40ｇ，１：20酢酸
エチル―ヘキサン）に供して分離し、11，15―ビ
ス―（ｔ―ブチルジメチルシリル）プロスタグラ
ンジンE2メチルエステル（142.5mg，0.239mmol，
25％）を得た。 TLC：Rf0.58（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1743，1243，1000，964，927，828，768cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―1.5
（ｍ，８，CH2×４），1.6―2.9（ｍ，12，
CH2CO×２，CH2C＝×２，CH×２，and
CH2），3.67（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，２，
CHOSi×２）5.37（ｍ，１，vinyl），5.54
（ｍ，１，vinyl） 〔α〕21 D；−52.7゜（Ｃ1.28，CH3OH） 参考例 １ アセチレン化合物１（48.2mg，0.081mmol）お
よび合成キノリン（25mg）をベンゼン（2.5ml）
に溶解し、シクロヘキサン（2.5ml），つづいて５
％Pd―BaSO4（25mg）を加えたのち水素雰囲気下
25℃にて３時間撹拌後、合成キノリン（50mg）お
よび５％Pd―BaSO4（50mg）を追加し、40℃にて
4.5時間撹拌した。触媒を過したのち酢酸エチ
ルで洗い、合わせて減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（８ｇ、
エーテル―ヘキサン＝１：10）に供し、集めた画
分を減圧濃縮したのち、さらに残査を真空プンプ
減圧下（＜４mmＨｇ）に７時間放置するとPGE2
メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルエーテル２（41.8mg，87％）が得られ
た。 TLC；Rf0.58（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 1743，1243，1000，964，927，828，768cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―1.5
（ｍ，８，CH2×４），1.6―2.9（ｍ，12，
CH2CO×２，CH2C＝×２，CH×２，及び
CH2），3.67（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，２，
CHOSi×２）5.37（ｍ，１，ビニル），5.54
（ｍ，１，ビニル） 〔α〕21 D；−52.7゜（Ｃ1.28，CH3OH） 本化合物は（−）−PGE2より誘導した11，15の
保護されたジシリル体と完全に一致した。 参考例 ２ シリル体２（40mg，0.067mmol）を無水アセト
ニトリル（８ml）にとかし０℃にてHF−ピリジ
ン（0.1ml）を加え24℃にて30分撹拌後、さらに
HF―ピリジン（0.4ml）を追加し３時間撹拌し
た。飽和NaHCO3水溶液（20ml）へそそいだの
ち、酢酸エチルで３回（30ml×３）抽出した。合
わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮した。残査
中のピリジンを除くためトルエンを加えさらに減
圧濃縮した。真空ポンプ減圧下（＜４mmＨｇ）に
しばらく放置したのちシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２ｇ、酢酸エチル―ヘキサン（１：
１）→（１：０）グラデイエント）に供し（−）
−PGE2メチルエステル３（24.1mg，98％）を得
た。 TLC；0.29（酢酸エチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）； 3680―3080，1744，970cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.90（ｔ，１，Ｊ＝6.5Hz，CH3）1.1―2.9（ｍ，
20，CH2CO×２，CH2×５，CH2C＝×２，
CH×２），3.08（br，１，OH），3.66（ｓ，
３，OCH3），4.06（ｍ，３，CHO×２及び
OH），5.34（ｍ，１，ビニル），5.70（ｍ，１，
ビニル） 13C NMR（CDCl3）δ 14.0，22.6，24.7，25.1，26.6.，31.7，33.5，
37.3，46.1，51.5，53.7，54.5，72.0，73.0，
1266.6，130.8，131.5，136.8，174.0，214.1 〔α〕21 D；−71.7゜（Ｃ1.043，CH3OH） 参考例 ３ 先に調製したジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（１当量）／２，６―ジ―ｔ―ブチル―４
―メチルフエノール（２当量）のトルエン溶液
（0.192Msoln，2.24ml，0.43mmol）に−78℃にて
ケトン体１（25.5mg，0.043mmol）のトルエン溶
液（１ml）を加えた。 −78℃にて２時間撹拌後、昇温し−25〜−20℃
にて３時間撹拌した。飽和酒石酸水素ナトリウム
水溶液（10ml）を加え、激しく振とうした。 室温にて酢酸エチルで３回（20＋10＋10ml）抽
出し、合わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮し
た。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（５ｇ、
酢酸エチル―ヘキサン＝５：１）に供し、アルコ
ール体４（23.5mg、92％、低極性成分）を得た。 TLC：Rf0.29（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 3640―3080，1745，1247，1020，970，930，
830，770cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.02及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.7―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），2.1―3.5
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C≡×２，
CH×２），3.69（ｄ，１，Ｊ＝8.3Hz，OH），
3.67（ｓ，３，OCH3），4.00および4.24（br，
３，CHO×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕21 D；＋0.37゜（Ｃ0.715，CH3OH） 参考例 ４ アセチレン化合物４（28.7mg，0.048mmol）を
ベンゼン（１ml）に溶解しシクロヘキサン（１
ml）およびリンドラー触媒（28.7mg）を加えたの
ち、水素雰囲気下22〜23.5℃にて12時間撹拌し
た。触媒を過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせ
て減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイ―（６ｇ、
酢酸エチル―ヘキサン―ベンゼン＝１：15：２）
に供し、オレフイン体５（23.2mg，81％）を得
た。 TLC：Rf0.32（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 3610―3280，1745，1250，1000，970，938，
830，770cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.8―1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2―2.4
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝×２，
CH×２），2.69（ｄ，１，Ｊ＝9.5Hz，OH），
3.67（ｓ，３，OCH3），4.05（br，３，CHO
×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕23 D；＋12.3゜（Ｃ1.037，CH3OH） なお５のIRおよび1H NMRスペクトルは
（＋）−PGE2αより導いたジシリル体のそれらと
完全に一致した。 参考例 ５ シリル体５（21mg，0.035mmol）酢酸（１ml）
に溶解し、H2O（0.33ml），THF（0.1ml）を加え、
55℃にて1.5時間撹拌した。大きな容器に移し、
トルエンを加え数回減圧濃縮をくり返し酢酸およ
びH2Oを飛ばした。残査をシリリカゲルカラム
クロマトグラフイー（３ｇ、酢酸エチル―ヘキサ
ン（１：１）→（１：０）グラデイエント）に供
し、（＋）−PGF2αメチルエステル６（11mg，85
％）を得た。 TLC；Rf0.2（酢酸エチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）； 3640―3040，1738，1435，1160，1116，
1042，1020，968，858cm-1 1H NMR（CDCl3）δ； 0.89（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.2―2.4
（ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝×２，
CH×２），2.57（br，１，OH），3.29（br，
１，OH），3.69（ｓ，３，OCH3），4.03
（brm，３，CHO×３）5.3―5.6（ｍ，２，ビ
ニル） 13C NMR（CDCl3）δ； 14.0，22.6，24.8，25.2，25.6，26.6，31.8，
33.5，37.3，43.0，50.5，51.6，55.8，72.9，
73.0，78.0，129.1，129.6，132.6，135.3，
174.3 〔α〕20 D；＋31.4゜（Ｃ0.423，CH3OH） なお合成物のスペクトル（IR，1H NMR，13C
NMR，TLC）は（＋）−PGF2αより導いた（＋）
−PGF2α methyl esterと完全に一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表す。］ で表される４―置換―２―シクロペンテノン類ま
たはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混
合物を下記式〔〕 RB−Li ……〔〕 ［式中、RBはトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
オキシ基または（１―アルコキシ）アルコキシ基
で置換していてもよいC2〜C10のアルキリデン基
を表す。］ で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 Cu−Ｑ ……〔〕 ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、または
１―ペンチニル基を表す。］ で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 R3SnY …〔〕 ［式中、Ｒは同一もしくは異なるC1〜C4の低
級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子もしくは
トリフラート基を表す。］ で表されるアルキルスズ類の存在下に、下記式
〔〕 XCH2−Ｚ−RA ……〔〕 ［式中、RAは、（CH2）o−R0（R0は水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基あるいは水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基で保護された水酸基、低級アシルオキシ基、低
級アルコキシカルボニル基を表し、ｎは１〜６を
表す。）を表し、Ｘはハロゲン原子またはトシル
基を表し、Ｚはエチニレン基、トランス―ビニレ
ン基、またはシス―ビニレン基を表す。］ で表されるβ，γ―不飽和化合物を反応せしめる
ことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、R2，RA，RB，及びＺは前記定義に同
じである。］ で表される化合物およびその鏡像体あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である２，３―二置換―
４―置換シクロペンタノン類の製造法。 ２ 式〔〕で表される有機リチウム化合物が下
記式〔′〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物である特許請求
の範囲第１項記載の２，３―二置換―４―置換シ
クロペンタノン類の製造法。 ３ 式〔〕で表わされるβ，γ―不飽和化合物
が下記式〔′〕 XCH2―Ｚ―（CH2）3COOR1 ……〔′〕 〔式中、R1はC1〜C10アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C3〜C10シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
し、ＸおよびＺは前記定義に同じである。〕 で表わされるβ，γ―不飽和化合物である特許請
求の範囲第１項又は第２項記載の２，３―二置換
―４―置換シクロペンタノン類の製造法。 ４ Ｘがヨウ素原子である特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項記載の２，３―二置換―
４―置換シクロペンタノン類の製造法。 ５ アルキルスズ類がトリブチルスズクロライド
である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項記載の２，３―二置換―４―置換シクロペン
タノン類の製造法。 ６ 三価の有機リン化合物の存在下で共役付加反
応を実施する特許請求の範囲第１項〜第５項のい
ずれか１項記載の２，３―二置換―４―置換シク
ロペンタノン類の製造法。 ７ ヘキサメチルホスホリツクトリアミドの存在
下でβ，γ―不飽和化合物を反応せしめる特許請
求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の
２，３―二置換―４―置換シクロペンタノン類の
製造法。 ８ 式〔〕で表わされる２，３―二置換―４―
置換シクロペンタノン類が下記式〔′〕 〔式中、R1，R2，R3およびＺは前記定義に同
じである。〕 で表わされる２，３―二置換―４―置換シクロペ
ンタノン類である特許請求の範囲第１項〜第７項
のいずれか１項記載の２，３―二置換―４―置換
シクロペンタノン類の製造法。 ９ Ｚがシス―ビニレン基である特許請求の範囲
第１項〜第８項のいずれか１項記載の２，３―二
置換―４―置換シクロペンタノン類の製造法。 １０ Ｚがエチニレン基である特許請求の範囲第
１項〜第８項のいずれか１項記載の２，３―二置
換―４―置換シクロペンタノン類の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20962984A JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 |
| DE8585307152T DE3571319D1 (en) | 1984-10-08 | 1985-10-07 | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
| EP85307152A EP0178139B1 (en) | 1984-10-08 | 1985-10-07 | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
| US08/038,066 US5329035A (en) | 1984-10-08 | 1993-03-29 | Process for producing 2,3-disubstituted-4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20962984A JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6187638A JPS6187638A (ja) | 1986-05-06 |
| JPH0146499B2 true JPH0146499B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=16575960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20962984A Granted JPS6187638A (ja) | 1984-10-08 | 1984-10-08 | ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6187638A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61115044A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Teijin Ltd | ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 |
| CA2271035A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-22 | Atsunori Aramata | Process for the preparation of prostaglandins |
| US8524939B2 (en) * | 2011-08-24 | 2013-09-03 | Chirogate International Inc. | Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof |
-
1984
- 1984-10-08 JP JP20962984A patent/JPS6187638A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6187638A (ja) | 1986-05-06 |
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