JPH0210149B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は（5E）―プロスタグランジンE2類の
新規製造法に関する。更に詳細にはα，β―不飽
和ケトンである４―置換―２―シクロペンテノン
類に有機銅化合物を共役付加反応せしめて生成す
るエノレート中間体を炭酸エステル誘導体と反応
せしめることにより元のα，β―不飽和ケトンの
β位に置換アルケニル基、α位に置換アリルオキ
シカルボニル基が導入された新規２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を製造し、
次いでこのものを低原子価の遷移金属錯体と反応
せしめることにより目的とする（5E）―プロス
タグランジンE2類を製造する新規技術に関する
ものである。 従来技術 天然プロスタグランジン（以下PGと略記する
ことがある）類は生物学的および薬理学的に高度
な活性を持つ局所ホルモン（オータコイド）とし
て知られている。それ故、PGの持つこれらの生
理的な特徴を巧妙に利用して新しいタイプの医薬
品を開発する研究は、天然PG類に関してのみな
らず各種誘導体についても実施されている。 天然PG類のなかでもPGE，PGF類はもつとも
古くから知られている化合物であり、PGE2，
PGF2αはその子宮平滑筋収縮作用を利用して陣
痛促進剤としてすでに医薬品化されており、
PGE1は血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の
生理作用を利用して末梢循環治療薬として用いら
れている。これらの有用な天然PG類のなかでも
PGE2類はPGE1類あるいはPGF2α類への合成原
料としても重要な意味を持つ化合物であり、合成
化学上の重要な標的化合物ともなつている。 従来これらのPGE類およびPGF類の製造にあ
たつては数多くの方法が開発され、報告されてお
り（J.B.Bindraら、Prostaglandin Synthesis，
Academic Press（1977）および寺島ら、プロス
タグランジンと関連生理活性物質、講談社サイエ
ンテイフイク、P.62〜P.176（1981）参照）、その
中でも画期的な代表例としては (i) アラキドン酸またはジホモ―γ―リノレン酸
より生合成によつて得る方法（B.Samuelsson
ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.４，410（1965）、
参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する
方法（E.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.，92，
397（1970）参照） (iii) 重要中間体である２―置換―２―シクロペン
テノン体を経由する方法（C.J.Sinら、J.Am.
Chem.Soc.，97，865（1975）参照） (iv) ５，６―デヒドロPGE2またはPGF2αを選択
的還元する方法（E.S.Ferdinandiら、Can.J.
Chem.，49，1070（1971）参照）（C.H.Linら、
Prostaglandin，11，377（1976）参照） 等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によ
つて得る方法では原料である多価不飽和脂肪酸が
入手困難であり、しかもこれからの収率が非常に
低く、副生成物からの精製取が困難である。化学
合成によつて得る方法では出発原料を得るのに多
くの工程を有し、他方容易に出発原料が得られて
もかかる出発原料からのプロスタグランジンの製
造はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は
非常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の
直接合成法として２―シクロペンテノン系への共
役付加反応につづくエノレートの捕捉過程を用い
た３成分連結プロセス法が考案されている（G.
Storkら、J.Am.Chem.Soc.，97，6260（1975），
K.G.Untchら、J.Org.Chem.44，3755参照）。 しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低
分子化合物であるホルムアルデヒド、トリメチル
シリルクロリドを用いて行ない、得られた重要中
間体を経由し化学合成によりPG骨格合成を達成
するという多段階を経なければならない難点を有
し、全収率も低いという欠点を有している。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
ジンＥ，Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容易
に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短か
い、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を見
出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応に
より高収率で得られる７―ヒドロキシプロスタグ
ランジンＥ類から、７位のヒドロキシ基を選択的
に除去し、所望により官能基変換することにより
PGE，PGF類が得られることを見出し、以前に
別途報告している。（野依ら、Tetrahedron
Letters，23，4057（1982）およびTetrahedron
Letters，23，5563（1982）参照）。 また、かなり以前より前記のエノレートを直接
アルキルハライド類で捕捉することによりPG骨
格を構築しようとする努力がなされているが、モ
デル系では成功していても天然PGE2の骨格を構
築する実用的な製造法は未だ確立されていない。
（(1)G.H.Posnerら、Tetrahedron Letters，2591
（1974）およびJ.Am.Chem.Soc.，97，107
（1974）；(2)田中ら、特開昭50−96542および50−
101337（1975）；(3)J.W.Pattersonら、J.Org.
Chem.，39，2506（1974）；(4)G.Storkら、J.Am.
Chem.Soc.，97，6260（1975）；(5)J.A.Noguezら、
Synthetic Communicatins，６，39（1976）；(6)
R.Dauisら、J.Org.Chem.，44，3755（1979）；(7)
A.J.Dixonら、J.Chem.Soc.，Parkin Ｉ，1407
（1981）） さらに、本発明方法により製造される（5E）
―プロスタグランジンE2類はその特異な生理活
性が注目されていたにもかかわらず効率的な製造
法が開発されなかつたために医薬品の開発を意図
した研究が比較的おくれていた化合物群である。
すなわち、前述の各種合成法では天然の立体構造
を有する（5Z）―プロスタグランジンE2類の製
造に有利な方法であり、今までに報告されている
（5E）―プロスタグランジンE2類の製造は海産物
（Plexaura homomalla）由来の（5E）―プロス
タグランジンA2からの誘導法もしくは（5Z）―
プロスタグランジンE2類の光異性化による（5E）
―プロスタグランジンE2類の製造法（J.E.Pike
ら、J.Am.Chem.Soc.，94，2124（1972）および
同じく99，1222（1977）参照）のみであり、前方
法は天然骨格のみ入手可能であり、後方法では収
率が低く医薬品の開発にあたつては効率的な製造
法とはいいがたい。 発明の目的 本発明者らは前記３成分連結プロセス法による
PG骨格の構築法に注目し、さらに反応工程が短
かく、より効率的なPG骨格合成法を確立すべく
鋭意研究を進めた結果、光学活性４―置換―２―
シクロペンテノン類に有機銅化合物を共役付加反
応せしめて生成するエノレート中間体をPGE2の
α側鎖に相当する成分を備えた炭酸エステル誘導
体と反応させて一担、２―アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類とした後、これを低原子価
の遷移金属錯体と反応せしめることにより脱炭酸
―再カツプリング反応を経由して目的とする
（5E）−プロスタグランジンE2類の合成に成功し
本発明に到達したものである。 従来、α―アリルオキシカルボニルケトンを出
発原料とし０価のパラジウム触媒を用いる脱炭酸
―アリル化反応は既に三枝らおよび辻らによつて
相前後して報告されている（三枝ら、J.Am.
Chem.Soc.，102，6381（1980）および辻ら、
Tetrahedron Lettres，21，3199（1980））。しか
しこれらの報告ではシクロヘキサノン系およびシ
クロペンタノン系などの比較的単純な系での実験
例についてしか報告はなく、PG合成に必要な３，
４―ジ置換―２―アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類のような２位でのアリル化に比較的
に立体障害が予想される系に対する応用例は報告
されていない。 一方、本発明者らは以前に３，４―ジ置換―２
―アリルオキシカルボニルシクロペンタノン類で
本脱炭酸―アリル化反応を報告した（田中ら、特
開昭59−44336）。その概要を反応式で示すと次の
とおりである。 すなわち最も単純な３，４―ジ置換―２―（無
置換）アリルオキシカルボニルシクロペンタノン
類についてのみ既知であり、後述するように本発
明方法のような３，４―ジ置換―２―（置換）ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類につい
ては未だ文献未知の事実であつた。しかもかかる
本発明方法のような系における脱炭酸―アリル化
反応においてはＥ異性体からはもちろんのこと、
Ｚ異性体からも本反応の途中で二重結合がほぼ完
全に転位した（5E）―プロスタグランジンE2類
が得られるという特徴を有しており、アリル転位
生成物も認められないという効率的な（5E）―
プロスタグランジンE2類の製造法が完成し、本
発明に到つた。上記の反応の要点を反応式で示す
と次のとおりである。 発明の構成および作用効果 本発明では、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはフエニル置換
（C1〜C2）アルキル基を表わし、R2，R3は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わし、R4は水
素原子、メチル基、またはビニル基を表わし、
R5は直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはC1〜C6アルコキ
シ基、フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3
〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。また
Ｘはシス―ビニレン基またはトランス―ビニレン
基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を低原子価
の遷移金属錯体と反応せしめることを特徴とする
下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である（5E）―プロ
スタグランジンE2類の新規製造法が提供される。 本発明において原料として用いられる上記式
〔〕で代表される２―アリルオキシカルボニル
シクロペンタノン誘導体は新規化合物であり、本
発明者らが別途提案した方法（田中ら、特開昭59
−44336）ならびに融ら、Tetrahedron Letters，
4087（1976）およびR.G.Salomonら、J.Org.
Chem.，40，1488（1975）に記載されている方法
に準じて製造される。 すなわち、下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４―置換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を下記式〔〕 〔式中、R4，R5およびｎは前記定義に同じであ
り、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニル
チオ基、または１―ペンチニル基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C3〜C10シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
し、Ｚは塩素原子、臭素原子、フエニルチオ基、
または１―イミダゾール基を表わし、Ｘは前記定
義に同じである。〕 で表わされる炭酸エステル誘導体と反応せしめ、
場合によつて保護された水酸基および／またはカ
ルボン酸の脱保護反応に付すことにより、下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ，およびｎは
前記定義と同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を製造する
方法である。なお、本特許明細書において式で表
わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれら
の任意の割合の混合物を表現する場合、式で代表
される化合物という表現で表わす。 本発明において上記式〔〕で代表される２―
アリルオキシカルボニルシクロペンタノン誘導体
を製造するための原料である４―置換―２―シク
ロペンテノン類は上記式〔〕で表わされる。上
記式〔〕においてR21はトリ（C1〜C7）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ｔ―ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基、ｔ―ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基、ま
たはトリベンジルシリル基などを好ましいものと
して挙げることができるが、なかでもｔ―ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１
―エトキシエチル基、２―メトキシ―２―プロピ
ル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２―テトラヒドロピラニル基、２―テトラ
ヒドロフラニル基、または６，６―ジメチル―３
―オキサ―２―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
―４―イル基を挙げることができるが、２―テト
ラヒドロピラニル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。 上記式〔〕で代表される４―置換―２―シク
ロペンテノン類の具体例としては上記R21が置換
したものすべてを挙げることができる。 ここで特記すべきは上記式〔〕の化合物は不
斉炭素を有しており、このため光学異性体が存在
するということである。プロスタグランジン類を
合成するという立場からいえば４位の絶対配置は
Ｒが好ましいがdl体（ＲとＳの混合物）であつて
も後の工程の適当な段階で立体異性体を分離する
ことが可能であるから十分その目的を達成する。 本発明においてはまず上述した４―置換―２―
シクロペンテノン類を、式〔〕で表わされる有
機リチウム化合物と式〔〕で表わされる銅化合
物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せ
しめることにより実施される。 式〔〕の有機リチウム化合物の入手は、例え
ば対応するヨウ化物とｔ―ブチルリチウムとから
それ自身公知の方法により反応せしめることによ
り可能である。式〔〕においてR31はトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、前述のR21と同様のものが好ましく挙げられ
る。 式〔〕においてR4は水素原子、メチル基、
またはビニル基を表わす。 式〔〕においてR5は酸素原子を含んでいて
もよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；
置換もしくは非置換のフエニル基、フエノキシ
基、もしくはC3〜C10シクロアルキル基；または
C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C3〜C8アルキル基としては２―メトキシエチル
基、２―エトキシエチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２―
ヘキシル基、２―メチル―２―ヘキシル基、２―
メチルブチル基、２―メチルペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、２，２―ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができるが、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、２―ヘキシル基、
２―メチル―２―ヘキシル基、２―メチルブチル
基、２―メチルペンチル基が好ましい。 置換フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3
〜C10のシクロアルキル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシ
リルオキシ基、C1〜C6アルコキシ基など）、C1〜
C4アルキル基などが挙げられる。C3〜C10のシク
ロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基、シクロデシル基などを挙げることができ
るが、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好
ましい。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シ
クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C5アルキル基のうちで、C1〜C6アルコ
キシ基としては、、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、
ブトキシ基、ｔ―ブトキシ基、、ヘキシルオキシ
基などが挙げられる。置換されていてもよいフエ
ニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シクロ
アルキル基の置換基およびC3〜C10シクロアルキ
ル基としては前述の例示と同じものを挙げること
ができる。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル
基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec―ブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル基
などを挙げることができる。かかるR5としては
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。なお、置換基はその任意の位置に結合してい
てもよい。 式〔〕においてｎは０または１を表わす。 一方、式〔〕の銅化合物におけるＱは、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、シアノ基、フエニルチオ基、または１―ペン
チニル基を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文
献G.H.Posner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972）；Tetrahdoron Lett.21，1247（1980）；野
依ら、Tetrahedron Letters，21，1247（1980），
23，4057（1982），23，5563（1982），24，1187
（1983），24，4103（1983），および25，1383（1984）
などが参考とされる。 本発明方法では有機銅化合物とともに、三価の
有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイ
ン（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチル
ホスフインなど）、トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイト、
トリ―ｎ―ブチルホスフアイトなど）、ヘキサメ
チルホスホラストリアミド、あるいはトリフエニ
ルホスフインなどを用いると本共役付加反応が円
滑に進行するが、特にトリブチルホスフイン、ヘ
キサメチルホスホラストリアミドが好適に用いら
れる。 本発明方法は前記式〔〕で代表される４―置
換―２―シクロペンテノン類を上述の有機銅化合
物と、三価の有機リン化合物および非プロトン性
不活性有機媒体の存在下に反応せしめることによ
り実施される。 ４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機銅
化合物とは、化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常、４―置換―２―シクロペンテノン類１
モルに対して、0.5〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5
倍、特に好ましくは1.0〜1.3モル倍の有機銅化合
物を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜20℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（HMP）、
ジメチルスルホキシド、スルホランのようないわ
ゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以
上の溶媒の混合溶媒として用いることも可能であ
る。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体と
しては、有機銅化合物を製造するに用いられた不
活性媒体を、そのまま用いることもできる。すな
わち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系
内に該４―置換―２―シクロペンテノン類を添加
せしめて反応を行なえばよい。有機媒体の使用量
は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば良
く、通常は原料の１〜100倍容量、好ましくは２
〜20倍容量が用いられる。 三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に４―置換―２―シクロペンテノン類を加えて
反応を実施することもできる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
反応系内には該４―置換―２―シクロペンテノン
類の３位の位置に該有機銅化合物の有機基部分で
ある置換アルケニル基が付加し、２位に陰イオン
が生成したいわゆる共役付加エノレートが形成さ
れていると想定される。本発明ではこの共役付加
エノレートに対して前記式〔〕で表わされる炭
酸エステル誘導体を反応せしめることにより目的
とする前記式〔〕で代表される２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン類が製造される。 式〔〕で表わされる炭酸エステル誘導体にお
いてＺは塩素原子、臭素原子、フエニルチオ基、
または１―イミダゾール基を表わすが、塩素原子
および１―イミダゾール基が好ましい。 式〔〕においてＸはシス―ビニレン基または
トランス―ビニレン基を表わすが、いずれのもの
を用いても最終生成物はトランス―ビニレン基と
して得られる。 式〔〕においてR11はC1〜C10アルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換のC3〜C10シクロアルキル基、または置換
もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
基を表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘペチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖
状または分岐状のものをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、保護されたヒドロキ
シ基、C2〜C7アシロキシ基、ニトリル基、ニト
ロ基、または（C1〜C6）アルコキシカルボニル
基などが好ましい。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素または臭素など、特に弗素または塩素が
好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、例え
ばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオ
キシ基、イソバレリルオキシ基、カプロイルオキ
シ基、エナンチルオキシ基、またはベンゾイルオ
キシ基をあげることができる。（C1〜C6）アルコ
キシカルボニル基としては、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ―ブトキシ
カルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基など
をあげることができる。 置換フエニル基は、上記のごとき置換基を１〜
３個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6、特に好ましくはC6の
基、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシ
ル基などをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているかまたは非置換のベン
ジル基、α―フエネチル基、β―フエネチル基が
あげられる。 これらのなかでもR11としてはC1〜C10のアル
キル基、フエニル基、C3〜C10のシクロアルキル
基、フエニル（C1〜C2）アルキル基が好ましい。 本発明方法において反応系内に生成している該
共役付加エノレートと式〔〕で表わされる炭酸
エステル誘導体との反応は有機銅化合物を４―置
換―２―シクロペンテノン類に共役付加せしめた
反応系内に前述の非プロトン性有機媒体（特に好
ましくはヘキサメチルホスホリツクトリアミド）
の存在または非存在下に前記式〔〕で表わされ
る炭酸エステル誘導体を添加せしめることにより
実施される。 該炭酸エステル誘導体は共役付加反応により生
成したエノレートと化学量論的には等モルで反応
を行なうが、通常、最初に用いた４―置換―２―
シクロペンテノン類に対して0.5〜5.0モル倍、好
ましくは0.7〜2.0モル倍、特に好ましくは0.8〜
1.2モル倍量を用いて実施される。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は用いる炭酸エステル誘導体の種類や反応温度に
よつて非常に異なり、通常、−78℃〜−30℃にて
約１時間〜50時間反応せしめて反応を終結させる
が、反応の終点は薄層クロマトグラフイーなどで
追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法における炭酸エステル誘導体による
アルキル化反応に際しては前述の非プロトン性極
性溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドの共存下に実施するのが好ましく、しばし
ば良い結果を与える。反応後、通常の手段（後処
理、抽出、洗浄、クロマトグラフイー、蒸留、あ
るいはこれらの適当な組み合わせにより分離、精
製される。 かくして下記式〔′〕 〔式中、R11，R21，R31，R4，R5，Ｘ，およびｎ
は前記定義に同じである。〕 で代表される保護された２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン誘導体が得られるが、この
ものをそれ自身公知の方法により保護された水酸
基および／またはカルボン酸の脱保護反応を実施
することにより目的とする新規化合物群である前
記式〔〕で代表される２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン誘導体が得られる。 以上の説明で判断されるように本発明の反応は
位置特異的に進行して、４―置換―２―シクロペ
ンテノン類の３位に置換アルケニル基、２位に置
換アリルオキシカルボニル基が導入され、また立
体特異的に進行して最初の４位の置換基と３位に
新たに導入された置換基、および３位と２位に新
たに導入された置換基どうしは、それぞれトラン
スの関係を保つて導入される。それ故に前記式
〔〕で表わされる立体構造を有する４―置換―
２―シクロペンテノン類からは前記式〔〕で表
わされる立体構造を有する２―アリルオキシカル
ボニルシクロペンタノン誘導体が生成物として得
られ、前記式〔〕の鏡像体からは前記式〔〕
の鏡像体が得られ、立体異性混合体からは最初の
混合比を反映した生成物が得られることになる。 今一つ、式〔〕で代表される有機リチウム化
合物中にも不斉炭素が存在するが本発明方法では
いずれの立体異性体も含むものであり、任意の割
合の立体異性混合物でもさしつかえなく用いるこ
とができる。しかも任意の割合の立体異性混合物
を用いても、もう一方の原料である４―置換―２
―シクロペンテノン類が光学純品であれば適当な
段階で分離された最終生成物は光学純品となる可
能性を有しており、本発明方法の大きな特徴の一
つとなつている。 かくして前記式〔〕で表わされる新規２―ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類および
その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
が得られるが、その具体例を式〔〕で表わされ
る立体構造を有する誘導体を代表例にとり、以下
例示する。 (01) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―１―オク
テニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (02) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―１―オクテ
ニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (03) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチ
ル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (04) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (05) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｒ）―(E)―３ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (06) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｒ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (07) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―３―ヒドロキシ―３―ビニル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (08) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―３―ヒドロキシ―３―ビニル―１―オ
クテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (09) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シク
ロペンチル―１―プロペニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (10) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボキ
シ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３―
（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シクロペン
チル―１―プロペニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (11) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シク
ロヘキシル―１―プロペニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (12) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボキ
シ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３―
（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキ
シル―１―プロペニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (13) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（3S，5S）―(E)―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (14) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（3S，5S）―(E)―３―ヒドロキシ―５―メ
チル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (15) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（3S，5R）―(E)―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (16) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（3S，5R）―(E)―３―ヒドロキシ―５―メ
チル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (17) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―シク
ロヘキシル―１―ブテニル）―４―ヒドロキシ
シクロペンタノン (18) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―５―シク
ロペンチル―１―ペンテニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (19) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４，４―
ジメチル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシ
シクロペンタノン (20) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―フエ
ノキシ―１―ブテニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (21) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―（ｍ
―クロロフエノキシ）―１―ブテニル）―４―
ヒドロキシシクロペンタノン (22) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―５，９―
ジメチル―１，８―デカジエニル）―４―ヒド
ロキシシクロペンタノン (23) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―メチ
ル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (24) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (25) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (26) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オ
クテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (27) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―
オクテニル）―ヒドロキシシクロペンタノン (28) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オ
クテニル―４―ヒドロキシシクロペンタノン (29) （01）〜（29）のメチルエステル類 (30) （01）〜（29）のエチルエステル類 (31) （01）〜（29）のｔ―ブチルエステル類 (32) （01）〜（29）のデシルエステル類 (33) （01）〜（29）のフエニルエステル類 (34) （01）〜（29）のシクロヘキシルエステル
類 (35) （01）〜（29）のベンジルエステル類 (36) （01）〜（29）のフエネチルエステル類 (37) （01）〜（36）のビス（ｔ―ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 (38) （01）〜（36）のビス（２―テトラヒドロ
ピラニル）エーテル類 (39) （01）〜（36）の４―ｔ―ブチルジメチル
シリル―3′（または4′）―トリメチルシリルエー
テル類 (40) （01）〜（36）の４―ｔ―ブチルジメチル
シリル―3′（または4′）―（２―テトラヒドロ
ピラニル）エーテル類 (41) （01）〜（36）の４―（２―テトラヒドロ
ピラニル）―3′（または4′）―ｔ―ブチルジメ
チルシリルエーテル類 (42) （01）〜（41）の鏡像体類 などが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。 本発明方法はこうして得られた本発明方法の原
料である前記式〔〕で代表される２―アリルオ
キシカルボニルシクロペンタノン類を低原子価の
遷移金属錯体と反応せしめることにより達成され
る。 低原子価の遷移金属としては０価のパラジウ
ム、０価のニツケル、０価の白金、１価のロジウ
ムなどがあげられるが０価のパラジウムが特に好
ましい。これらの低原子価の遷移金属は適当な配
位子を配位させた錯体の形で使用するのが好まし
い。かかる錯体の配位子としてはトリフエニルホ
スフインが最も好ましく、しかるにトリフエニル
ホスフイン錯体を例にとつて具体例をあげるテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）ニ
ツケル（）、テトラキス（トリフエニルホスフ
イン）白金（Ｏ）、またはトリス（トリフエニル
ホスフイン）ロジウム（）クロライドなどであ
るが、テトラキス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム（Ｏ）が特に好ましい。 かかる遷移金属錯体は２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン類の脱炭酸アリル化反応に
対して触媒的に作用するために、その使用量は２
―アリルオキシカルボニルシクロペンタノン類に
対して１モル％〜30モル％、通常は３〜10モル
％、好ましくは５モル％量で触媒として十分の機
能を発揮する。 一般にこの種の反応は用いる溶媒によつて反応
の進行状況および生成物が微妙に変化することが
知られているが、本発明方法においてはＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ｔ―ブ
タノールなどを好適に用いることができ、特に
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドが好ましく用いら
れる。溶媒の使用量は反応剤の容量に対して１〜
100容量倍、好ましくは５〜30容量倍量用いられ
る。 反応温度は０℃〜100℃、好ましくは20℃〜60
℃の範囲が選ばれ、反応時間は反応温度によつて
異なるため薄層クロマトグラフイーなどで反応を
追跡しながら行なうが通常は20℃〜60℃で10分〜
５時間実施すれば十分である。 反応後は通常の方法により抽出、洗浄、クロマ
ト分離などによる単離操作を経て前記式〔〕で
代表される（5E）―プロスタグランジンE2類ま
たはその立体異性体が得られる。本発明方法の脱
炭酸アリル化反応は位置特異性を保持しながら、
しかも立体特異的に進行することが知られてい
る。そのために出発物質である２―アリルオキシ
カルボニルシクロペンタノン類の２位の立体配置
はそのまま生成物である（5E）―プロスタグラ
ンジンE2類にひきつがれ、結果的に２位の立体
配置は一義的に決定される。このことを言いかえ
ると今まで詳述してきた４―置換―２―シクロペ
ンテノン類を出発原料とする３成分連結反応とこ
れに続く脱炭酸アリル化反応の二工程をかけて最
初の４―置換―２―シクロペンテノン類の３位に
有機銅リチウム化合物の有機基部分である置換ア
ルケニル基を４位の置換基とはトランスの立体関
係を保持して導入し、続いて２位に置換アリル基
を今後は３位の置換アルケニル基とトランスの立
体関係を保つて導入したことになる。さらに本発
明方法において特徴的な結果は、上記脱炭酸アリ
ル化の過程で式〔〕で表わされる炭酸エステル
誘導体由来の二重結合（プロスタグランジン命名
法における５，６位の二重結合）がＺ型、Ｅ型お
よびそれらの任意の割合の化合物のいずれのもの
からもＥ型、すなわち５，６―トランスの立体構
造を有している（5E）―プロスタグランジンE2
類が生成する点にある。 かくして得られた式〔〕で代表される（5E）
―プロスタグランジンE2類のうち、R2，R3が水
素原子である誘導体はそれ自身生理活性であり、
天然のプロスタグランジンE2類が5Zの立体構造
を有しているのと比してそれら生理活性もユニー
クな特徴を発現することが期待され、医薬品とし
ても有用な化合物群である。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例 １ （Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―１―ヨード―オクテン（2.024ｇ、
5.5mmol）のエーテル（20ml）溶液に1.9Mのｔ
―ブチルリチウムのペンタン溶液（5.79ml、
11.0mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。
この溶液に、１―ペンチニル銅（718mg、
5.5mmol）とヘキサメチルホスホラストリアミド
（1.79ｇ、11.0mmol）のエーテル（５ml）溶液を
加え、−78℃で１時間撹拌した。次いで（Ｒ）―
４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シク
ロペンテノン（1.06ｇ、5.0mmol）のエーテル
（10ml）溶液をこの反応液に−78℃で加え、−40℃
で２時間撹拌を継続した。さらに（Ｚ）―６―メ
トキシカルボニル―２―ヘキセニルクロロホルメ
ート（2.43ｇ、11.0mmol）のエーテル（10ml）
溶液を加え、−40℃で１時間撹拌した。4.0Mの酢
酸緩衝液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有
機層を塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロカ後濃
縮して粗生成物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝10：１）に付して分離し、（2R，3R，4R）―
２―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル―２―ヘ
キセニルオキシカルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)
―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１―オ
クテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキ
シシクロペンタノン（2.36ｇ、3.7mmol、74％）
を得た。 1H NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03と0.06（12H），0.87（21H），1.1〜1.5（8H，
ｍ），1.6〜2.6（8H，ｍ），3.0〜3.2（2H，ｍ），
3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ），4.60（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.3〜5.6（4H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 2870，1765，1740，1645，1245，1120，965，
845，835，775。 〔α〕22 D−27.8゜（C0.58，MeoH） FD―MS；639（Ｍ＋１），581（Ｍ−57）。 EI―MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581（Ｍ―57，14），481(6)，423（62），323（21），
265（39），195（29），141（100），75（80）。 13C NMR（CDCl3，δ）； −4.8，−4.3，14.0，18.0，18.2，22.6，24.6，
25.0，25.9，26.9，31.8，33.6，38.4，47.4，
51.5，51.7，60.5，61.2，72.6，124.2，126.7，
134.1，136.9，167.7，173.8，206.5。 実施例 ２ 実施例１とほぼ同じ同じ条件で共役付加反応を
実施し（スケール7.0mmol）、得られたエノレー
ト溶液に１―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル
―２―ヘキセニルオキシカルボニル）イミダゾー
ル（2.094ｇ、8.3mmol，）1.18eq）とヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド（10ml）のテトラヒド
ロフラン（20ml）溶液を加え、−40℃で３時間撹
拌した。実施例１と同様に後処理、カラム分離し
て、（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―メトキ
シカルボニル―３―ヘキセニルオキシカルボニ
ル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―１―オクテニル）―４―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（1.83ｇ、2.87mmol，41％）を得た。このものの
各種スペクトルデーターは実施例１のそれと一致
した。 実施例 ３ 実施例１および２で得られた（2R，3R，4R）
―２―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル―２―
ヘキセニルオキシカルボニル）―３―（（Ｓ）―
(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１―
オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシシクロペンタノン（1.43ｇ、2.24mmol）を
10mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶かし、
アルゴン置換の後、テトラキス（トリフエニルホ
スフイン）パラジウム（Ｏ）（130mg、
0.112mmol、5mol％）を加えて50℃で30分間加
熱撹拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し、得ら
れた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、ロカ濃縮して1.36ｇの粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付
して（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチ
ルシリル）プロスタグランジンE2メチルエステ
ル（850mg，1.43mmol，64％）を得た。 1H NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03と0.06（12H），0.8〜1.0（21H），1.1〜1.5
（8H，ｍ），1.5〜2.8（12H，ｍ），3.53（3H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），5.1〜5.3（2H，ｍ），
5.3〜5.5（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 1745，1250，1095，1005，965，927，835，
775。 〔α〕22 D−42゜（Ｃ 0.81，MeOH） FD−MS；537（Ｍ―57）。 EI−MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 579（Ｍ―15，３），538（100），537（99），512
（23），463（17），405（50），379（41），337（58）
，
277（78），245（49），215（43），161（37），73
（98）。 13C NMR（CDCl3，δ）； −4.6，−4.2，14.1，18.1，18.3，22.7，24.6，
25.1，25.9，30.4，31.9，33.4，38.6，47.7，
51.4，52.1，53.9，72.8，73.4，127.4，128.6，
132.2，136.5，174.0，215.4。 実施例 ４ 実施例３で得られた（5E）−11，15―ビス（ｔ
―ブチルジメチルシリル）プロスタグランジン
E2メチルエステル（510mg，0.86mmol）を10mlの
アセトニトリルに溶解し、ピリジン（0.5ml）、フ
ツ化水素酸―ピリジン（1.0ml）を加えて室温で
３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて得られた水溶液に酢酸エチルを加えて抽
出し、分離した有機層を飽和硫酸水素カリウム水
溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO4）、濃縮し
て300mgの粗生物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）に付して分離し（5E）―プロスタ
グランジンE2メチルエステル（184mg，
0.50mmol，58％）を得た。 1H NMR（CDCl3，δppm））； 0.85（3H，ｍ），1.0〜2.9（22H，ｍ），3.54（3H，
ｓ），3.65〜4.20（2H，ｍ），5.05〜5.30（2H，
ｍ），5.30〜5.50（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3410，1740，1245，1160，1075，1015，965，
910，730。 〔α〕24 D−62゜（Ｃ 0.90，MeOH） FD−MS；367（Ｍ＋１），349（Ｍ−17） EI−MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 348（Ｍ−18，10），330（20），317(6)，229(8)，
277（23），245（16），208（42），190（100），164
（28），141（33），133（27），119（50），109（21）
，
108（23），107（22），99（24）。 13C NMR（CDCl3，δ）； 14.0，22.6，24.5，25.2，30.1，31.7，31.8，
33.4，37.4，46.3，51.5，53.2，54.6，72.1，
72.88，127.2，130.5，132.5，137.3，174.1，
213.9。 実施例 ５〜13 実施例１および２と同様にして次の化合物を合
成した。 実施例５；（2R，3R，4R）―２―（(E)―６―
メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカル
ボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジ
メチルシリルオキシ―１―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（68％）。 実施例６；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―３―トリメチルシリルオ
キシ―３―メチル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（64％）。 実施例７；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―３―シクロペンチル―１
―プロペニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（73％）。 実施例８；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―３―シクロヘキシル―１
―プロペニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（73％）。 実施例９；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（3S，5S）―(E)―３―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシ―５―メチル―１―ノ
ネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ
シクロペンタノン（72％）。 実施例10；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（3S，5R）―(E)―３―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシ―５―メチル―１―ノ
ネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ
シクロペンタノン（71％）。 実施例11；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―４，４―ジメチル―１―
オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシシクロペンタノン（61％）。 実施例12；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―４―トリメチルシリルオ
キシ―４―メチル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（58％）。 実施例13；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―４―トリメチルシリルオ
キシ―４―ビニル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（56％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表１に列挙する。 実施例 14〜22 実施例３と同様の方法により次の化合物を合成
した。 実施例14；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）PGE2メチルエステル（80％）。 実施例15；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―トリメチルシリル―15―メチル―
PGE2メチルエステル（59％）。 実施例16；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロペンチル―PGE2メチルエステ
ル（63％）。 実施例17；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロヘキシル―PGE2メチルエステ
ル（61％）。 実施例18；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―17（Ｓ），20―ジメチル―
PGE2メチルエステル（58％）。 実施例19；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―17（Ｒ），20―ジメチル―
PGE2メチルエステル（59％）。 実施例20；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，16―ジメチル―PGE2メ
チルエステル（60％）。 実施例21；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―デオキシ―16―トリメチルシリルオキ
シ―16―メチル―PGE2メチルエステル（55％）。 実施例22；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―デオキシ―16―トリメチルシリルオキ
シ―16―ビニル―PGE2メチルエステル（49％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表２に列挙する。 実施例 23〜30 実施例４と同様の方法により次の化合物を合成
した。 実施例23；（5E）―15―メチル―PGE2メチル
エステル（65％）。 実施例24；（5E）―16，17，18，19，20―ペン
タノル―15―シクロペンチル―PGE2メチルエス
テル（82％）。 実施例25；（5E）―16，17，18，19，20―ペン
タノル―15―シクロヘキシル―PGE2メチルエス
テル（79％）。 実施例26；（5E）―17S，20―ジメチル―PGE2
メチルエステル（89％）。 実施例27；（5E）―17R，20―ジメチル―PGE2
メチルエステル（87％）。 実施例28 ；（5E）―16，16―ジメチル―PGE2メチルエス
テル（79％）。 実施例29 ；（5E）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―
メチル―PGE2メチルエステル（82％）。 実施例30；（5E）―15―デオキシ―16―ヒドロ
キシ―16―ビニル―PGE2メチルエステル（74
％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表３に列挙する。 【表】 【表】 【表】 【表】
新規製造法に関する。更に詳細にはα，β―不飽
和ケトンである４―置換―２―シクロペンテノン
類に有機銅化合物を共役付加反応せしめて生成す
るエノレート中間体を炭酸エステル誘導体と反応
せしめることにより元のα，β―不飽和ケトンの
β位に置換アルケニル基、α位に置換アリルオキ
シカルボニル基が導入された新規２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を製造し、
次いでこのものを低原子価の遷移金属錯体と反応
せしめることにより目的とする（5E）―プロス
タグランジンE2類を製造する新規技術に関する
ものである。 従来技術 天然プロスタグランジン（以下PGと略記する
ことがある）類は生物学的および薬理学的に高度
な活性を持つ局所ホルモン（オータコイド）とし
て知られている。それ故、PGの持つこれらの生
理的な特徴を巧妙に利用して新しいタイプの医薬
品を開発する研究は、天然PG類に関してのみな
らず各種誘導体についても実施されている。 天然PG類のなかでもPGE，PGF類はもつとも
古くから知られている化合物であり、PGE2，
PGF2αはその子宮平滑筋収縮作用を利用して陣
痛促進剤としてすでに医薬品化されており、
PGE1は血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の
生理作用を利用して末梢循環治療薬として用いら
れている。これらの有用な天然PG類のなかでも
PGE2類はPGE1類あるいはPGF2α類への合成原
料としても重要な意味を持つ化合物であり、合成
化学上の重要な標的化合物ともなつている。 従来これらのPGE類およびPGF類の製造にあ
たつては数多くの方法が開発され、報告されてお
り（J.B.Bindraら、Prostaglandin Synthesis，
Academic Press（1977）および寺島ら、プロス
タグランジンと関連生理活性物質、講談社サイエ
ンテイフイク、P.62〜P.176（1981）参照）、その
中でも画期的な代表例としては (i) アラキドン酸またはジホモ―γ―リノレン酸
より生合成によつて得る方法（B.Samuelsson
ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.４，410（1965）、
参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する
方法（E.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.，92，
397（1970）参照） (iii) 重要中間体である２―置換―２―シクロペン
テノン体を経由する方法（C.J.Sinら、J.Am.
Chem.Soc.，97，865（1975）参照） (iv) ５，６―デヒドロPGE2またはPGF2αを選択
的還元する方法（E.S.Ferdinandiら、Can.J.
Chem.，49，1070（1971）参照）（C.H.Linら、
Prostaglandin，11，377（1976）参照） 等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によ
つて得る方法では原料である多価不飽和脂肪酸が
入手困難であり、しかもこれからの収率が非常に
低く、副生成物からの精製取が困難である。化学
合成によつて得る方法では出発原料を得るのに多
くの工程を有し、他方容易に出発原料が得られて
もかかる出発原料からのプロスタグランジンの製
造はまだ多くの工程を経由し、それ故、全収率は
非常に低い等の欠点がある。 近年これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の
直接合成法として２―シクロペンテノン系への共
役付加反応につづくエノレートの捕捉過程を用い
た３成分連結プロセス法が考案されている（G.
Storkら、J.Am.Chem.Soc.，97，6260（1975），
K.G.Untchら、J.Org.Chem.44，3755参照）。 しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低
分子化合物であるホルムアルデヒド、トリメチル
シリルクロリドを用いて行ない、得られた重要中
間体を経由し化学合成によりPG骨格合成を達成
するという多段階を経なければならない難点を有
し、全収率も低いという欠点を有している。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
ジンＥ，Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容易
に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短か
い、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を見
出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応に
より高収率で得られる７―ヒドロキシプロスタグ
ランジンＥ類から、７位のヒドロキシ基を選択的
に除去し、所望により官能基変換することにより
PGE，PGF類が得られることを見出し、以前に
別途報告している。（野依ら、Tetrahedron
Letters，23，4057（1982）およびTetrahedron
Letters，23，5563（1982）参照）。 また、かなり以前より前記のエノレートを直接
アルキルハライド類で捕捉することによりPG骨
格を構築しようとする努力がなされているが、モ
デル系では成功していても天然PGE2の骨格を構
築する実用的な製造法は未だ確立されていない。
（(1)G.H.Posnerら、Tetrahedron Letters，2591
（1974）およびJ.Am.Chem.Soc.，97，107
（1974）；(2)田中ら、特開昭50−96542および50−
101337（1975）；(3)J.W.Pattersonら、J.Org.
Chem.，39，2506（1974）；(4)G.Storkら、J.Am.
Chem.Soc.，97，6260（1975）；(5)J.A.Noguezら、
Synthetic Communicatins，６，39（1976）；(6)
R.Dauisら、J.Org.Chem.，44，3755（1979）；(7)
A.J.Dixonら、J.Chem.Soc.，Parkin Ｉ，1407
（1981）） さらに、本発明方法により製造される（5E）
―プロスタグランジンE2類はその特異な生理活
性が注目されていたにもかかわらず効率的な製造
法が開発されなかつたために医薬品の開発を意図
した研究が比較的おくれていた化合物群である。
すなわち、前述の各種合成法では天然の立体構造
を有する（5Z）―プロスタグランジンE2類の製
造に有利な方法であり、今までに報告されている
（5E）―プロスタグランジンE2類の製造は海産物
（Plexaura homomalla）由来の（5E）―プロス
タグランジンA2からの誘導法もしくは（5Z）―
プロスタグランジンE2類の光異性化による（5E）
―プロスタグランジンE2類の製造法（J.E.Pike
ら、J.Am.Chem.Soc.，94，2124（1972）および
同じく99，1222（1977）参照）のみであり、前方
法は天然骨格のみ入手可能であり、後方法では収
率が低く医薬品の開発にあたつては効率的な製造
法とはいいがたい。 発明の目的 本発明者らは前記３成分連結プロセス法による
PG骨格の構築法に注目し、さらに反応工程が短
かく、より効率的なPG骨格合成法を確立すべく
鋭意研究を進めた結果、光学活性４―置換―２―
シクロペンテノン類に有機銅化合物を共役付加反
応せしめて生成するエノレート中間体をPGE2の
α側鎖に相当する成分を備えた炭酸エステル誘導
体と反応させて一担、２―アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類とした後、これを低原子価
の遷移金属錯体と反応せしめることにより脱炭酸
―再カツプリング反応を経由して目的とする
（5E）−プロスタグランジンE2類の合成に成功し
本発明に到達したものである。 従来、α―アリルオキシカルボニルケトンを出
発原料とし０価のパラジウム触媒を用いる脱炭酸
―アリル化反応は既に三枝らおよび辻らによつて
相前後して報告されている（三枝ら、J.Am.
Chem.Soc.，102，6381（1980）および辻ら、
Tetrahedron Lettres，21，3199（1980））。しか
しこれらの報告ではシクロヘキサノン系およびシ
クロペンタノン系などの比較的単純な系での実験
例についてしか報告はなく、PG合成に必要な３，
４―ジ置換―２―アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類のような２位でのアリル化に比較的
に立体障害が予想される系に対する応用例は報告
されていない。 一方、本発明者らは以前に３，４―ジ置換―２
―アリルオキシカルボニルシクロペンタノン類で
本脱炭酸―アリル化反応を報告した（田中ら、特
開昭59−44336）。その概要を反応式で示すと次の
とおりである。 すなわち最も単純な３，４―ジ置換―２―（無
置換）アリルオキシカルボニルシクロペンタノン
類についてのみ既知であり、後述するように本発
明方法のような３，４―ジ置換―２―（置換）ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類につい
ては未だ文献未知の事実であつた。しかもかかる
本発明方法のような系における脱炭酸―アリル化
反応においてはＥ異性体からはもちろんのこと、
Ｚ異性体からも本反応の途中で二重結合がほぼ完
全に転位した（5E）―プロスタグランジンE2類
が得られるという特徴を有しており、アリル転位
生成物も認められないという効率的な（5E）―
プロスタグランジンE2類の製造法が完成し、本
発明に到つた。上記の反応の要点を反応式で示す
と次のとおりである。 発明の構成および作用効果 本発明では、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはフエニル置換
（C1〜C2）アルキル基を表わし、R2，R3は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わし、R4は水
素原子、メチル基、またはビニル基を表わし、
R5は直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはC1〜C6アルコキ
シ基、フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3
〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。また
Ｘはシス―ビニレン基またはトランス―ビニレン
基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を低原子価
の遷移金属錯体と反応せしめることを特徴とする
下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である（5E）―プロ
スタグランジンE2類の新規製造法が提供される。 本発明において原料として用いられる上記式
〔〕で代表される２―アリルオキシカルボニル
シクロペンタノン誘導体は新規化合物であり、本
発明者らが別途提案した方法（田中ら、特開昭59
−44336）ならびに融ら、Tetrahedron Letters，
4087（1976）およびR.G.Salomonら、J.Org.
Chem.，40，1488（1975）に記載されている方法
に準じて製造される。 すなわち、下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４―置換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を下記式〔〕 〔式中、R4，R5およびｎは前記定義に同じであ
り、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニル
チオ基、または１―ペンチニル基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C3〜C10シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基を表わ
し、Ｚは塩素原子、臭素原子、フエニルチオ基、
または１―イミダゾール基を表わし、Ｘは前記定
義に同じである。〕 で表わされる炭酸エステル誘導体と反応せしめ、
場合によつて保護された水酸基および／またはカ
ルボン酸の脱保護反応に付すことにより、下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ，およびｎは
前記定義と同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体を製造する
方法である。なお、本特許明細書において式で表
わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれら
の任意の割合の混合物を表現する場合、式で代表
される化合物という表現で表わす。 本発明において上記式〔〕で代表される２―
アリルオキシカルボニルシクロペンタノン誘導体
を製造するための原料である４―置換―２―シク
ロペンテノン類は上記式〔〕で表わされる。上
記式〔〕においてR21はトリ（C1〜C7）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ｔ―ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基、ｔ―ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基、ま
たはトリベンジルシリル基などを好ましいものと
して挙げることができるが、なかでもｔ―ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１
―エトキシエチル基、２―メトキシ―２―プロピ
ル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２―テトラヒドロピラニル基、２―テトラ
ヒドロフラニル基、または６，６―ジメチル―３
―オキサ―２―オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
―４―イル基を挙げることができるが、２―テト
ラヒドロピラニル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。 上記式〔〕で代表される４―置換―２―シク
ロペンテノン類の具体例としては上記R21が置換
したものすべてを挙げることができる。 ここで特記すべきは上記式〔〕の化合物は不
斉炭素を有しており、このため光学異性体が存在
するということである。プロスタグランジン類を
合成するという立場からいえば４位の絶対配置は
Ｒが好ましいがdl体（ＲとＳの混合物）であつて
も後の工程の適当な段階で立体異性体を分離する
ことが可能であるから十分その目的を達成する。 本発明においてはまず上述した４―置換―２―
シクロペンテノン類を、式〔〕で表わされる有
機リチウム化合物と式〔〕で表わされる銅化合
物とから得られる有機銅化合物と共役付加反応せ
しめることにより実施される。 式〔〕の有機リチウム化合物の入手は、例え
ば対応するヨウ化物とｔ―ブチルリチウムとから
それ自身公知の方法により反応せしめることによ
り可能である。式〔〕においてR31はトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、前述のR21と同様のものが好ましく挙げられ
る。 式〔〕においてR4は水素原子、メチル基、
またはビニル基を表わす。 式〔〕においてR5は酸素原子を含んでいて
もよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基；
置換もしくは非置換のフエニル基、フエノキシ
基、もしくはC3〜C10シクロアルキル基；または
C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C3〜C8アルキル基としては２―メトキシエチル
基、２―エトキシエチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２―
ヘキシル基、２―メチル―２―ヘキシル基、２―
メチルブチル基、２―メチルペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、２，２―ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができるが、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、２―ヘキシル基、
２―メチル―２―ヘキシル基、２―メチルブチル
基、２―メチルペンチル基が好ましい。 置換フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3
〜C10のシクロアルキル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシ
リルオキシ基、C1〜C6アルコキシ基など）、C1〜
C4アルキル基などが挙げられる。C3〜C10のシク
ロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基、シクロデシル基などを挙げることができ
るが、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好
ましい。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シ
クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C5アルキル基のうちで、C1〜C6アルコ
キシ基としては、、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、
ブトキシ基、ｔ―ブトキシ基、、ヘキシルオキシ
基などが挙げられる。置換されていてもよいフエ
ニル基、フエノキシ基、もしくはC3〜C10シクロ
アルキル基の置換基およびC3〜C10シクロアルキ
ル基としては前述の例示と同じものを挙げること
ができる。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル
基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec―ブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル基
などを挙げることができる。かかるR5としては
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。なお、置換基はその任意の位置に結合してい
てもよい。 式〔〕においてｎは０または１を表わす。 一方、式〔〕の銅化合物におけるＱは、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子、シアノ基、フエニルチオ基、または１―ペン
チニル基を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには、例えば文
献G.H.Posner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972）；Tetrahdoron Lett.21，1247（1980）；野
依ら、Tetrahedron Letters，21，1247（1980），
23，4057（1982），23，5563（1982），24，1187
（1983），24，4103（1983），および25，1383（1984）
などが参考とされる。 本発明方法では有機銅化合物とともに、三価の
有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイ
ン（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチル
ホスフインなど）、トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイト、
トリ―ｎ―ブチルホスフアイトなど）、ヘキサメ
チルホスホラストリアミド、あるいはトリフエニ
ルホスフインなどを用いると本共役付加反応が円
滑に進行するが、特にトリブチルホスフイン、ヘ
キサメチルホスホラストリアミドが好適に用いら
れる。 本発明方法は前記式〔〕で代表される４―置
換―２―シクロペンテノン類を上述の有機銅化合
物と、三価の有機リン化合物および非プロトン性
不活性有機媒体の存在下に反応せしめることによ
り実施される。 ４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機銅
化合物とは、化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常、４―置換―２―シクロペンテノン類１
モルに対して、0.5〜2.0倍、好ましくは0.8〜1.5
倍、特に好ましくは1.0〜1.3モル倍の有機銅化合
物を用いて行なわれる。 反応温度は−100℃〜20℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間程度反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（HMP）、
ジメチルスルホキシド、スルホランのようないわ
ゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以
上の溶媒の混合溶媒として用いることも可能であ
る。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体と
しては、有機銅化合物を製造するに用いられた不
活性媒体を、そのまま用いることもできる。すな
わち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系
内に該４―置換―２―シクロペンテノン類を添加
せしめて反応を行なえばよい。有機媒体の使用量
は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば良
く、通常は原料の１〜100倍容量、好ましくは２
〜20倍容量が用いられる。 三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に４―置換―２―シクロペンテノン類を加えて
反応を実施することもできる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
反応系内には該４―置換―２―シクロペンテノン
類の３位の位置に該有機銅化合物の有機基部分で
ある置換アルケニル基が付加し、２位に陰イオン
が生成したいわゆる共役付加エノレートが形成さ
れていると想定される。本発明ではこの共役付加
エノレートに対して前記式〔〕で表わされる炭
酸エステル誘導体を反応せしめることにより目的
とする前記式〔〕で代表される２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン類が製造される。 式〔〕で表わされる炭酸エステル誘導体にお
いてＺは塩素原子、臭素原子、フエニルチオ基、
または１―イミダゾール基を表わすが、塩素原子
および１―イミダゾール基が好ましい。 式〔〕においてＸはシス―ビニレン基または
トランス―ビニレン基を表わすが、いずれのもの
を用いても最終生成物はトランス―ビニレン基と
して得られる。 式〔〕においてR11はC1〜C10アルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換のC3〜C10シクロアルキル基、または置換
もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
基を表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、ｔ―
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘペチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖
状または分岐状のものをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、保護されたヒドロキ
シ基、C2〜C7アシロキシ基、ニトリル基、ニト
ロ基、または（C1〜C6）アルコキシカルボニル
基などが好ましい。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素または臭素など、特に弗素または塩素が
好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、例え
ばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオ
キシ基、イソバレリルオキシ基、カプロイルオキ
シ基、エナンチルオキシ基、またはベンゾイルオ
キシ基をあげることができる。（C1〜C6）アルコ
キシカルボニル基としては、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ―ブトキシ
カルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基など
をあげることができる。 置換フエニル基は、上記のごとき置換基を１〜
３個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC3
〜C10、好ましくはC5〜C6、特に好ましくはC6の
基、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシ
ル基などをあげることができる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているかまたは非置換のベン
ジル基、α―フエネチル基、β―フエネチル基が
あげられる。 これらのなかでもR11としてはC1〜C10のアル
キル基、フエニル基、C3〜C10のシクロアルキル
基、フエニル（C1〜C2）アルキル基が好ましい。 本発明方法において反応系内に生成している該
共役付加エノレートと式〔〕で表わされる炭酸
エステル誘導体との反応は有機銅化合物を４―置
換―２―シクロペンテノン類に共役付加せしめた
反応系内に前述の非プロトン性有機媒体（特に好
ましくはヘキサメチルホスホリツクトリアミド）
の存在または非存在下に前記式〔〕で表わされ
る炭酸エステル誘導体を添加せしめることにより
実施される。 該炭酸エステル誘導体は共役付加反応により生
成したエノレートと化学量論的には等モルで反応
を行なうが、通常、最初に用いた４―置換―２―
シクロペンテノン類に対して0.5〜5.0モル倍、好
ましくは0.7〜2.0モル倍、特に好ましくは0.8〜
1.2モル倍量を用いて実施される。 反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃
〜−20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は用いる炭酸エステル誘導体の種類や反応温度に
よつて非常に異なり、通常、−78℃〜−30℃にて
約１時間〜50時間反応せしめて反応を終結させる
が、反応の終点は薄層クロマトグラフイーなどで
追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法における炭酸エステル誘導体による
アルキル化反応に際しては前述の非プロトン性極
性溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドの共存下に実施するのが好ましく、しばし
ば良い結果を与える。反応後、通常の手段（後処
理、抽出、洗浄、クロマトグラフイー、蒸留、あ
るいはこれらの適当な組み合わせにより分離、精
製される。 かくして下記式〔′〕 〔式中、R11，R21，R31，R4，R5，Ｘ，およびｎ
は前記定義に同じである。〕 で代表される保護された２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン誘導体が得られるが、この
ものをそれ自身公知の方法により保護された水酸
基および／またはカルボン酸の脱保護反応を実施
することにより目的とする新規化合物群である前
記式〔〕で代表される２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン誘導体が得られる。 以上の説明で判断されるように本発明の反応は
位置特異的に進行して、４―置換―２―シクロペ
ンテノン類の３位に置換アルケニル基、２位に置
換アリルオキシカルボニル基が導入され、また立
体特異的に進行して最初の４位の置換基と３位に
新たに導入された置換基、および３位と２位に新
たに導入された置換基どうしは、それぞれトラン
スの関係を保つて導入される。それ故に前記式
〔〕で表わされる立体構造を有する４―置換―
２―シクロペンテノン類からは前記式〔〕で表
わされる立体構造を有する２―アリルオキシカル
ボニルシクロペンタノン誘導体が生成物として得
られ、前記式〔〕の鏡像体からは前記式〔〕
の鏡像体が得られ、立体異性混合体からは最初の
混合比を反映した生成物が得られることになる。 今一つ、式〔〕で代表される有機リチウム化
合物中にも不斉炭素が存在するが本発明方法では
いずれの立体異性体も含むものであり、任意の割
合の立体異性混合物でもさしつかえなく用いるこ
とができる。しかも任意の割合の立体異性混合物
を用いても、もう一方の原料である４―置換―２
―シクロペンテノン類が光学純品であれば適当な
段階で分離された最終生成物は光学純品となる可
能性を有しており、本発明方法の大きな特徴の一
つとなつている。 かくして前記式〔〕で表わされる新規２―ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類および
その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
が得られるが、その具体例を式〔〕で表わされ
る立体構造を有する誘導体を代表例にとり、以下
例示する。 (01) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―１―オク
テニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (02) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―１―オクテ
ニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (03) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチ
ル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (04) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (05) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｒ）―(E)―３ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (06) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（Ｒ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―メチル
―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペ
ンタノン (07) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―３―ヒドロキシ―３―ビニル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (08) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―３―ヒドロキシ―３―ビニル―１―オ
クテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (09) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シク
ロペンチル―１―プロペニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (10) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボキ
シ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３―
（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シクロペン
チル―１―プロペニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (11) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シク
ロヘキシル―１―プロペニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (12) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボキ
シ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３―
（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキ
シル―１―プロペニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (13) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（3S，5S）―(E)―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (14) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（3S，5S）―(E)―３―ヒドロキシ―５―メ
チル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (15) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（3S，5R）―(E)―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (16) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（（3S，5R）―(E)―３―ヒドロキシ―５―メ
チル―１―ノネニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (17) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―シク
ロヘキシル―１―ブテニル）―４―ヒドロキシ
シクロペンタノン (18) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―５―シク
ロペンチル―１―ペンテニル）―４―ヒドロキ
シシクロペンタノン (19) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４，４―
ジメチル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシ
シクロペンタノン (20) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―フエ
ノキシ―１―ブテニル）―４―ヒドロキシシク
ロペンタノン (21) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―（ｍ
―クロロフエノキシ）―１―ブテニル）―４―
ヒドロキシシクロペンタノン (22) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―５，９―
ジメチル―１，８―デカジエニル）―４―ヒド
ロキシシクロペンタノン (23) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（（Ｓ）―(E)―３―ヒドロキシ―４―メチ
ル―１―オクテニル）―４―ヒドロキシシクロ
ペンタノン (24) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (25) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノ
ン (26) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オ
クテニル）―４―ヒドロキシシクロペンタノン (27) （2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―カル
ボキシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―
３―（(E)―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―
オクテニル）―ヒドロキシシクロペンタノン (28) （2R，3R，4R）―２―（(E)―６―カルボ
キシ―２―ヘキセニルオキシカルボニル）―３
―（(E)―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オ
クテニル―４―ヒドロキシシクロペンタノン (29) （01）〜（29）のメチルエステル類 (30) （01）〜（29）のエチルエステル類 (31) （01）〜（29）のｔ―ブチルエステル類 (32) （01）〜（29）のデシルエステル類 (33) （01）〜（29）のフエニルエステル類 (34) （01）〜（29）のシクロヘキシルエステル
類 (35) （01）〜（29）のベンジルエステル類 (36) （01）〜（29）のフエネチルエステル類 (37) （01）〜（36）のビス（ｔ―ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 (38) （01）〜（36）のビス（２―テトラヒドロ
ピラニル）エーテル類 (39) （01）〜（36）の４―ｔ―ブチルジメチル
シリル―3′（または4′）―トリメチルシリルエー
テル類 (40) （01）〜（36）の４―ｔ―ブチルジメチル
シリル―3′（または4′）―（２―テトラヒドロ
ピラニル）エーテル類 (41) （01）〜（36）の４―（２―テトラヒドロ
ピラニル）―3′（または4′）―ｔ―ブチルジメ
チルシリルエーテル類 (42) （01）〜（41）の鏡像体類 などが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。 本発明方法はこうして得られた本発明方法の原
料である前記式〔〕で代表される２―アリルオ
キシカルボニルシクロペンタノン類を低原子価の
遷移金属錯体と反応せしめることにより達成され
る。 低原子価の遷移金属としては０価のパラジウ
ム、０価のニツケル、０価の白金、１価のロジウ
ムなどがあげられるが０価のパラジウムが特に好
ましい。これらの低原子価の遷移金属は適当な配
位子を配位させた錯体の形で使用するのが好まし
い。かかる錯体の配位子としてはトリフエニルホ
スフインが最も好ましく、しかるにトリフエニル
ホスフイン錯体を例にとつて具体例をあげるテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）ニ
ツケル（）、テトラキス（トリフエニルホスフ
イン）白金（Ｏ）、またはトリス（トリフエニル
ホスフイン）ロジウム（）クロライドなどであ
るが、テトラキス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム（Ｏ）が特に好ましい。 かかる遷移金属錯体は２―アリルオキシカルボ
ニルシクロペンタノン類の脱炭酸アリル化反応に
対して触媒的に作用するために、その使用量は２
―アリルオキシカルボニルシクロペンタノン類に
対して１モル％〜30モル％、通常は３〜10モル
％、好ましくは５モル％量で触媒として十分の機
能を発揮する。 一般にこの種の反応は用いる溶媒によつて反応
の進行状況および生成物が微妙に変化することが
知られているが、本発明方法においてはＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ｔ―ブ
タノールなどを好適に用いることができ、特に
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドが好ましく用いら
れる。溶媒の使用量は反応剤の容量に対して１〜
100容量倍、好ましくは５〜30容量倍量用いられ
る。 反応温度は０℃〜100℃、好ましくは20℃〜60
℃の範囲が選ばれ、反応時間は反応温度によつて
異なるため薄層クロマトグラフイーなどで反応を
追跡しながら行なうが通常は20℃〜60℃で10分〜
５時間実施すれば十分である。 反応後は通常の方法により抽出、洗浄、クロマ
ト分離などによる単離操作を経て前記式〔〕で
代表される（5E）―プロスタグランジンE2類ま
たはその立体異性体が得られる。本発明方法の脱
炭酸アリル化反応は位置特異性を保持しながら、
しかも立体特異的に進行することが知られてい
る。そのために出発物質である２―アリルオキシ
カルボニルシクロペンタノン類の２位の立体配置
はそのまま生成物である（5E）―プロスタグラ
ンジンE2類にひきつがれ、結果的に２位の立体
配置は一義的に決定される。このことを言いかえ
ると今まで詳述してきた４―置換―２―シクロペ
ンテノン類を出発原料とする３成分連結反応とこ
れに続く脱炭酸アリル化反応の二工程をかけて最
初の４―置換―２―シクロペンテノン類の３位に
有機銅リチウム化合物の有機基部分である置換ア
ルケニル基を４位の置換基とはトランスの立体関
係を保持して導入し、続いて２位に置換アリル基
を今後は３位の置換アルケニル基とトランスの立
体関係を保つて導入したことになる。さらに本発
明方法において特徴的な結果は、上記脱炭酸アリ
ル化の過程で式〔〕で表わされる炭酸エステル
誘導体由来の二重結合（プロスタグランジン命名
法における５，６位の二重結合）がＺ型、Ｅ型お
よびそれらの任意の割合の化合物のいずれのもの
からもＥ型、すなわち５，６―トランスの立体構
造を有している（5E）―プロスタグランジンE2
類が生成する点にある。 かくして得られた式〔〕で代表される（5E）
―プロスタグランジンE2類のうち、R2，R3が水
素原子である誘導体はそれ自身生理活性であり、
天然のプロスタグランジンE2類が5Zの立体構造
を有しているのと比してそれら生理活性もユニー
クな特徴を発現することが期待され、医薬品とし
ても有用な化合物群である。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例 １ （Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―１―ヨード―オクテン（2.024ｇ、
5.5mmol）のエーテル（20ml）溶液に1.9Mのｔ
―ブチルリチウムのペンタン溶液（5.79ml、
11.0mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。
この溶液に、１―ペンチニル銅（718mg、
5.5mmol）とヘキサメチルホスホラストリアミド
（1.79ｇ、11.0mmol）のエーテル（５ml）溶液を
加え、−78℃で１時間撹拌した。次いで（Ｒ）―
４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シク
ロペンテノン（1.06ｇ、5.0mmol）のエーテル
（10ml）溶液をこの反応液に−78℃で加え、−40℃
で２時間撹拌を継続した。さらに（Ｚ）―６―メ
トキシカルボニル―２―ヘキセニルクロロホルメ
ート（2.43ｇ、11.0mmol）のエーテル（10ml）
溶液を加え、−40℃で１時間撹拌した。4.0Mの酢
酸緩衝液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有
機層を塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロカ後濃
縮して粗生成物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝10：１）に付して分離し、（2R，3R，4R）―
２―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル―２―ヘ
キセニルオキシカルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)
―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１―オ
クテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキ
シシクロペンタノン（2.36ｇ、3.7mmol、74％）
を得た。 1H NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03と0.06（12H），0.87（21H），1.1〜1.5（8H，
ｍ），1.6〜2.6（8H，ｍ），3.0〜3.2（2H，ｍ），
3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ），4.60（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.3〜5.6（4H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 2870，1765，1740，1645，1245，1120，965，
845，835，775。 〔α〕22 D−27.8゜（C0.58，MeoH） FD―MS；639（Ｍ＋１），581（Ｍ−57）。 EI―MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581（Ｍ―57，14），481(6)，423（62），323（21），
265（39），195（29），141（100），75（80）。 13C NMR（CDCl3，δ）； −4.8，−4.3，14.0，18.0，18.2，22.6，24.6，
25.0，25.9，26.9，31.8，33.6，38.4，47.4，
51.5，51.7，60.5，61.2，72.6，124.2，126.7，
134.1，136.9，167.7，173.8，206.5。 実施例 ２ 実施例１とほぼ同じ同じ条件で共役付加反応を
実施し（スケール7.0mmol）、得られたエノレー
ト溶液に１―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル
―２―ヘキセニルオキシカルボニル）イミダゾー
ル（2.094ｇ、8.3mmol，）1.18eq）とヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド（10ml）のテトラヒド
ロフラン（20ml）溶液を加え、−40℃で３時間撹
拌した。実施例１と同様に後処理、カラム分離し
て、（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６―メトキ
シカルボニル―３―ヘキセニルオキシカルボニ
ル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―１―オクテニル）―４―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（1.83ｇ、2.87mmol，41％）を得た。このものの
各種スペクトルデーターは実施例１のそれと一致
した。 実施例 ３ 実施例１および２で得られた（2R，3R，4R）
―２―（（Ｚ）―６―メトキシカルボニル―２―
ヘキセニルオキシカルボニル）―３―（（Ｓ）―
(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１―
オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシシクロペンタノン（1.43ｇ、2.24mmol）を
10mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶かし、
アルゴン置換の後、テトラキス（トリフエニルホ
スフイン）パラジウム（Ｏ）（130mg、
0.112mmol、5mol％）を加えて50℃で30分間加
熱撹拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し、得ら
れた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、ロカ濃縮して1.36ｇの粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付
して（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチ
ルシリル）プロスタグランジンE2メチルエステ
ル（850mg，1.43mmol，64％）を得た。 1H NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03と0.06（12H），0.8〜1.0（21H），1.1〜1.5
（8H，ｍ），1.5〜2.8（12H，ｍ），3.53（3H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），5.1〜5.3（2H，ｍ），
5.3〜5.5（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 1745，1250，1095，1005，965，927，835，
775。 〔α〕22 D−42゜（Ｃ 0.81，MeOH） FD−MS；537（Ｍ―57）。 EI−MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 579（Ｍ―15，３），538（100），537（99），512
（23），463（17），405（50），379（41），337（58）
，
277（78），245（49），215（43），161（37），73
（98）。 13C NMR（CDCl3，δ）； −4.6，−4.2，14.1，18.1，18.3，22.7，24.6，
25.1，25.9，30.4，31.9，33.4，38.6，47.7，
51.4，52.1，53.9，72.8，73.4，127.4，128.6，
132.2，136.5，174.0，215.4。 実施例 ４ 実施例３で得られた（5E）−11，15―ビス（ｔ
―ブチルジメチルシリル）プロスタグランジン
E2メチルエステル（510mg，0.86mmol）を10mlの
アセトニトリルに溶解し、ピリジン（0.5ml）、フ
ツ化水素酸―ピリジン（1.0ml）を加えて室温で
３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて得られた水溶液に酢酸エチルを加えて抽
出し、分離した有機層を飽和硫酸水素カリウム水
溶液、食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO4）、濃縮し
て300mgの粗生物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）に付して分離し（5E）―プロスタ
グランジンE2メチルエステル（184mg，
0.50mmol，58％）を得た。 1H NMR（CDCl3，δppm））； 0.85（3H，ｍ），1.0〜2.9（22H，ｍ），3.54（3H，
ｓ），3.65〜4.20（2H，ｍ），5.05〜5.30（2H，
ｍ），5.30〜5.50（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3410，1740，1245，1160，1075，1015，965，
910，730。 〔α〕24 D−62゜（Ｃ 0.90，MeOH） FD−MS；367（Ｍ＋１），349（Ｍ−17） EI−MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 348（Ｍ−18，10），330（20），317(6)，229(8)，
277（23），245（16），208（42），190（100），164
（28），141（33），133（27），119（50），109（21）
，
108（23），107（22），99（24）。 13C NMR（CDCl3，δ）； 14.0，22.6，24.5，25.2，30.1，31.7，31.8，
33.4，37.4，46.3，51.5，53.2，54.6，72.1，
72.88，127.2，130.5，132.5，137.3，174.1，
213.9。 実施例 ５〜13 実施例１および２と同様にして次の化合物を合
成した。 実施例５；（2R，3R，4R）―２―（(E)―６―
メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカル
ボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチルジ
メチルシリルオキシ―１―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（68％）。 実施例６；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―３―トリメチルシリルオ
キシ―３―メチル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（64％）。 実施例７；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―３―シクロペンチル―１
―プロペニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（73％）。 実施例８；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―３―シクロヘキシル―１
―プロペニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（73％）。 実施例９；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（3S，5S）―(E)―３―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシ―５―メチル―１―ノ
ネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ
シクロペンタノン（72％）。 実施例10；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（3S，5R）―(E)―３―ｔ―ブ
チルジメチルシリルオキシ―５―メチル―１―ノ
ネニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ
シクロペンタノン（71％）。 実施例11；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（（Ｓ）―(E)―３―ｔ―ブチル
ジメチルシリルオキシ―４，４―ジメチル―１―
オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシシクロペンタノン（61％）。 実施例12；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―４―トリメチルシリルオ
キシ―４―メチル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（58％）。 実施例13；（2R，3R，4R）―２―（（Ｚ）―６
―メトキシカルボニル―２―ヘキセニルオキシカ
ルボニル）―３―（(E)―４―トリメチルシリルオ
キシ―４―ビニル―１―オクテニル）―４―ｔ―
ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（56％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表１に列挙する。 実施例 14〜22 実施例３と同様の方法により次の化合物を合成
した。 実施例14；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）PGE2メチルエステル（80％）。 実施例15；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―トリメチルシリル―15―メチル―
PGE2メチルエステル（59％）。 実施例16；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロペンチル―PGE2メチルエステ
ル（63％）。 実施例17；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，17，18，19，20―ペンタ
ノル―15―シクロヘキシル―PGE2メチルエステ
ル（61％）。 実施例18；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―17（Ｓ），20―ジメチル―
PGE2メチルエステル（58％）。 実施例19；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―17（Ｒ），20―ジメチル―
PGE2メチルエステル（59％）。 実施例20；（5E）―11，15―ビス（ｔ―ブチル
ジメチルシリル）―16，16―ジメチル―PGE2メ
チルエステル（60％）。 実施例21；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―デオキシ―16―トリメチルシリルオキ
シ―16―メチル―PGE2メチルエステル（55％）。 実施例22；（5E）―11―ｔ―ブチルジメチルシ
リル―15―デオキシ―16―トリメチルシリルオキ
シ―16―ビニル―PGE2メチルエステル（49％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表２に列挙する。 実施例 23〜30 実施例４と同様の方法により次の化合物を合成
した。 実施例23；（5E）―15―メチル―PGE2メチル
エステル（65％）。 実施例24；（5E）―16，17，18，19，20―ペン
タノル―15―シクロペンチル―PGE2メチルエス
テル（82％）。 実施例25；（5E）―16，17，18，19，20―ペン
タノル―15―シクロヘキシル―PGE2メチルエス
テル（79％）。 実施例26；（5E）―17S，20―ジメチル―PGE2
メチルエステル（89％）。 実施例27；（5E）―17R，20―ジメチル―PGE2
メチルエステル（87％）。 実施例28 ；（5E）―16，16―ジメチル―PGE2メチルエス
テル（79％）。 実施例29 ；（5E）―15―デオキシ―16―ヒドロキシ―16―
メチル―PGE2メチルエステル（82％）。 実施例30；（5E）―15―デオキシ―16―ヒドロ
キシ―16―ビニル―PGE2メチルエステル（74
％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表３に列挙する。 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはフエニル置換
（C1〜C2）アルキル基を表わし、R2，R3は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基を表わし、R4は水
素原子、メチル基、またはビニル基を表わし、
R5は直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはC1〜C6アルコキ
シ基、フエニル基、フエノキシ基、もしくはC3
〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。また
Ｘはシス―ビニレン基またはトランス―ビニレン
基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体。 ２ Ｘがシス―ビニレン基である特許請求の範囲
第１項記載の２―アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン誘導体。 ３ Ｘがトランス―ビニレン基である特許請求の
範囲第１項記載の２―アリルオキシカルボニルシ
クロペンタノン誘導体。 ４ ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第３項
のいずれか１項記載の２―アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン誘導体。 ５ ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第３項
のいずれか１項記載の２―アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン誘導体。 ６ R1が水素原子またはC1〜C10のアルキル基、
である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
１項記載の２―アリルオキシカルボニルシクロペ
ンタノン誘導体。 ７ R2とR3は同一もしくは異なり水素原子、ト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基、ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基、２―テトラヒドロ
ピラニル基、２―テトラヒドロフラニル基、１―
エトキシエチル基、２―エトキシ―２―プロピル
基、（２―メトキシエトキシ）メチル基、または
６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソビシ
ク［3.1.0］ヘキス―４―イル基である特許請求
の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の２―
アリルオキシカルボニルシクロペンタノン誘導
体。 ８ R4が水素原子である特許請求の範囲第１項
〜第７項のいずれか１項記載の２―アリルオキシ
カルボニルシクロペンタノン誘導体。 ９ R4がメチル基である特許請求の範囲第１項
〜第７項のいずれか１項記載の２―アリルオキシ
カルボニルシクロペンタノン誘導体。 １０ R4がビニル基である特許請求の範囲第１
項〜第７項のいずれか１項記載の２―アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン誘導体。 １１ R5がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、２―ヘキシル基、２―メチル―２―
ヘキシル基、２―メチルブチル基、２―メチルペ
ンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキ
シルメチル基である特許請求の範囲第１項〜第１
０項のいずれか１項記載の２―アリルオキシカル
ボニルシクロペンタノン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17756284A JPS6156163A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | （５ｅ）―プロスタグランジンｅ↓２類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17756284A JPS6156163A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | （５ｅ）―プロスタグランジンｅ↓２類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6156163A JPS6156163A (ja) | 1986-03-20 |
| JPH0210149B2 true JPH0210149B2 (ja) | 1990-03-06 |
Family
ID=16033132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17756284A Granted JPS6156163A (ja) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | （５ｅ）―プロスタグランジンｅ↓２類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6156163A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8525452D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
-
1984
- 1984-08-28 JP JP17756284A patent/JPS6156163A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6156163A (ja) | 1986-03-20 |
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