JP2848937B2

JP2848937B2 - 置換メチレンシクロペンタン類の製造法

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Publication number: JP2848937B2
Application number: JP21501790A
Authority: JP
Inventors: 武中井; 克彦友岡; 勝也石川
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1990-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1999-01-20
Anticipated expiration: 2014-01-20
Also published as: JPH0499779A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は置換シクロペンテン類を出発原料とする置換
メチレンシクロペンタン類の製造法に関する。更に詳細
には１−（３−トリメチルシリル−２−プロピニルオキ
シメチル）−１−シクロペンテン類を有機溶媒中でｎ−
ブチルリチウムと反応させることを特徴とする１−ヒド
ロキシ−３−トリメチルシリル−２−プロピニル置換メ
チレンシクロペンタン類の立体選択的な製造法に関す
る。

＜従来技術＞アニオン中間体を経由する［2,3］−シグマトロピッ
ク転位反応は［2,3］−ウィッティヒ（Wittig）転位反
応と呼ばれ、鎖状立体制御法として、近年、広く研究さ
れ、利用されている（例えば、T.Nakai,K.Mikami,ケミ
カル・レビュー（Chem.Rev.），1986,86,885−902など
が参考としてあげられる）。これに対して環状系の［2,
3］−Wittig転位による環状立体制御法はほとんど知ら
れていない。環状系の［2,3］−Wittig転位、なかでも
アリル部が環状である反応としては下記スキームに示す
ような｛３・５｝−［2,3］−Wittig転位と｛４・５｝
−［2,3］−Wittig転位があげられる。

現在までに報告されている環状系における立体選択的
な｛３・５｝−［2,3］−Wittig転位反応の例としては（１）友岡，中井ら、日本科学会第58春季年会,2III J4
9（1989），の一例が知られているのみである。この反応はジヒドロ
フラン環上での｛３・５｝−［2,3］−Wittig転位反応
の例であるが、このような｛３・５｝−［2,3］−Witti
g転位反応の場合は、シクロペンテニルエーテル系では
約20％の［1,2］転位反応が併発することが記載されて
おり、本発明記載のような反応選択性の高いシクロペン
テン系のWittig転位反応とはいい難い。また、｛４・
５｝−［2,3］−Wittig転位反応の例としては（２）K.H.Schulte−Elteら、ヘルベチカ・ケミカ・ア
クタ（Helv.Chem.Acta），54（193−194）,1805（197
1），の反応例が報告されている。この反応はシクロヘキセン
系での例であり、しかもメチル置換アセチレンの例であ
り、その反応生成物はジアステレオマー生成比約3:5と
報告されており、本発明記載のような高立体選択的なWi
ttig転位反応とはいい難い。

＜発明の開示＞本発明者らは、上述した従来技術を鑑み、またプロス
タグランジン合成法の開発をも指向して、シクロペンテ
ン系での位置および立体選択性の高い｛４・５｝−［2,
3］−Wittig転位反応の開発を見出すべく鋭意研究した
結果、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明では、下記式（１）で表わされる置換シクロペンテン類を有機溶媒中でｎ−
ブチルリチウムと反応させることを特徴とする下記式
（２）で表わされる置換メチレンシクロペンタン類の製造法が
提供される。

また、本発明方法の出発原料である置換シクロペンテ
ン類はそのシクロペンテン環上に不斉炭素を有している
が、本発明方法ではいずれのエナンチオマーまたはジア
ステレオマーをも含みうるものであり、それらの任意の
割合の混合物をも含みうるものである。

本発明方法において出発原料として用いられる上記式
（１）で表わされる置換シクロペンテン類はそれぞれの
化合物群によって別々の合成ルートにより容易に得られ
る。化合物群ごとの原料合成ルートを図示すると下記の
各スキームのようになる。

（Ｉ）置換シクロペンテン類（１−１）の合成；ａ） Br₂,Et₃N（100％）ｂ） NaBH₄,CeCl₃・7H₂O（78％）ｃ）ジアステレオマー分離（61％）ｄ） EtOCH＝CH₂,ピリジニウムパラトルエンスルホン
酸塩（97％）ｅ） nBuLi,HCHO（75％）ｆ） NaH,BrCH₂C≡CH（66％）ｇ） EtMgBr,Me₃ SiCl（74％）（II）置換シクロペンテン類（１−２）および（１−
３）の合成；ａ） Br₂,Et₃N ｂ）エチレングリコール,TsOH ｃ） nBuLi,HCHO ｄ） NaH,BrCH₂C≡CH（82％）ｅ） nBuLi,Me₃ SiCl（82％）ｆ）（COOH）_２（92％）ｇ） iBu₂ AlH（96％）ｈ） iPr₂ N Et,tBuMe₂ SiO Tf（68％）（III）置換シクロペンテン類（１−４）の合成；また、上記原料合成の工程において得られた中間生成
物および本発明方法の出発原料となる最終生成物の¹H−
NMRスペクトルデーターを参考データーとして巻末に付
記した。

本発明の製造法においては、上述した上記式（１）で
表わされる置換シクロペンテン類を、有機溶媒中でｎ−
ブチルリチウムと反応せしめることにより、目的とする
上記式（２）で表わされる置換メチレンシクロペンタン
類の製造を達成することができる。

本発明の製造法に用いられる有機溶媒としてはジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン,1,2−ジ
メトキシエタンなどのエーテル系溶媒が好ましくあげら
れるが、なかでもテトラヒドロフランが特に好ましく、
基本的にはテトラヒドロフランが用いられるが、ヘキサ
ンやベンゼンなどの炭化水素系溶媒などが混合溶媒とし
て混入していてもさしつかえなく実施できる。かかる有
機溶媒の使用量は目的とする反応が円滑に進行すれば特
に大きな制限はないが、通常、上記式（１）で表わされ
る置換シクロペンテン類に対して１〜10,000倍容量、好
ましくは10〜1000倍容量の範囲で実施される。

本発明の製造法における反応剤はｎ−ブチルリチウム
であり、通常、ヘキサン溶液として市販されており、そ
のまま上記式（１）で表わされる置換シクロペンテン類
の有機溶媒溶液に添加することにより実施される。ｎ−
ブチルリチウムは上記式（１）で表わされる置換シクロ
ペンテン類と化学量論的には等モル反応を行うが、ｎ−
ブチルリチウムが過剰となってもさしつかえなく、通
常、0.8〜5.0モル倍、好ましくは1.0〜3.0モル倍の範囲
で実施される。

反応温度は−100℃〜−50℃、好ましくは−80℃〜−6
0℃、特に好ましくは−78℃が採用される。反応温度は
用いるｎ−ブチルリチウムの使用量や、反応温度によっ
て異なり、通常、薄層クロマトグラフィーなどの分析手
段を用いて出発原料の消失を追跡しながら実施するが、
−78℃の反応温度では１時間以内で反応は終結する。

反応終結後、目的物である上記式（２）で表わされる
置換メチレンシクロペンタンの単離操作としては、通常
の後処理手段、例えば、反応停止，抽出，洗浄，乾燥，
濃縮後のグロマトグラフィー，蒸留などの精製方法によ
り単離される。

かくして、本発明によれば、下記式（２）で表わされる置換メチレンシクロペンタン類が製造され
る。上記式（２）で表わされる置換メチレンシクロペン
タン類の具体例としては、前記式（１）で表わされる置
換シクロペンテン類に対応する生成物がそのままあげら
れる。

なお、本発明の製造法における今一つの大きな特徴は
［1,2］−Wittig転位反応生成物を与えることなく［2,
3］−Wittig転位反応生成物が得られる反応の特異性の
ほかに、得られた［2,3］−Wittig転位反応生成物の高
い立体選択性にある。以下、説明のために、下記の本発
明の反応式を用いて紹介する。

上記式（１）で表わされる置換シクロペンテン類が
前記式（１−３）および（１−４）である場合の反応生
成物の立体規制；この場合、上記式（１）で表わされる置換シクロペン
テン類のシクロペンテン環の１および２の位置の炭素原
子は不斉炭素ではないので、上記式（２）で表わされる
反応生成物である置換メチレンシクロペンタン類の３の
位置での新たな炭素−炭素結合生成に不斉誘起はおこら
ないが、３および４の位置の相対的な立体構造は｛４・
５｝−［2,3］−Wittig転位反応により制御され、比較
的高いジアステレオ選択性が発現する。

上記式（１）で表わされる置換シクロペンテン類が
前記式（１−１）および（１−２）である場合の反応生
成物の立体規制；この場合、上記式（１）で表わされる置換シクロペン
テン類のシクロペンテン環の１および／または２の位置
の炭素原子は保護された水酸基の置換により不斉炭素と
なっているため、上記式（２）で表わされる反応生成物
である置換メチレンシクロペンタン類の３の位置での新
たな炭素−炭素結合生成に影響を及ぼし、不斉誘起が高
選択的におこる。この影響は１の位置の置換基による影
響が強いと想像され、２の位置での炭素−炭素結合生成
は環上置換基の逆側からおこり、ほぼ単一の立体異性体
のみが生じる。

また、４の位置での水酸基の立体化学も、この規制に
準じて規制され、最終的には上記反応スキームに図示し
た立体構造をもつ一異性体のみが与えられる。

以上、本発明の製造法を詳細に説明したように、上記
式（１）で表わされる置換シクロペンテン類を有機溶媒
中でｎ−ブチルリチウムと反応せしめる上記式（２）で
表わされる置換メチレンシクロペンタン類の製造法は、
次のような特徴を有している。すなわち、（１）従来、例のないシクロペンテン環を含む｛４・
５｝−［2,3］−Wittig転位反応が進行したこと。

（２）［1,2］−Wittig転位反応の併発が全くないこ
と。

（３）高いジアステレオ（シンプルジアステレオ）選択
性を発現すること。

（４）高いジアステレオ面選択性の結果、不斉誘起がお
こること。

（５）原料が入手容易で、反応操作が簡便なこと。

（６）得られる生成物が種々の光学活性化合物合成の出
発物質として有用なこと。

などであり、そのため、本発明の製造法は、高選択性，
高収率，短工程といった諸点から効率的な方法というこ
とができ、しかも、得られる上記式（１）で表わされる
置換メチレンシクロペンタン類は、プロスタグランジン
類をはじめ、各種の有用天然物，医薬品，香料，農薬な
どの合成原料として有用である。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、実施例の式中、Ｚはｔ−ブチルジメチルシリ
ル基を表わし、EEは１−エトキシエチル基を表わす。

実施例１（3R,5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５−（１−エトキシエトキシ）−１−（３−トリメチル
シリル−２−プロピニルオキシメチル）−１−シクロペ
ンテン（シス体95％以上;50.4mg,0.118mmol）のテトラ
ヒドロフラン（THF,5ml）溶液を−78℃に冷却し、その
中にｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液,0.111ml,
0.177mmol）を加え、−78℃にて10分間撹拌した。水を
加えて反応を停止させた後、反応混合物をエーテルで３
回抽出し、分液された有機層を食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を別後、濃縮して49
mgの粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：エーテル＝5:1）に付して（3
R,5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−
（１−エトキシエトキシ）−２−（１−ヒドロキシ−３
−トリメチルシリル−２−プロピニル）−１−メチレン
シクロペンタン（45.1mg,0.105mmol,89％）を得た。

NMR（CD Cl₃,ppm）δ； 0.00−0.20（m,15H）,0.85（s,9H）， 1.10−1.35（m,6H）,1.45−1.75（m,1H）， 2.25−2.45（m,1H）， 2.52（dd,J＝6.3と5.2Hz,1H）， 2.70−2.80（m,1H）,3.35−3.70（m,2H）， 3.95−4.10（m,1H）,4.20−4.45（m,1H）， 4.48（dd,J＝6.9と5.2Hz,1H）， 4.75−4.85（m,1H）,5.20−5.25（m,2H）．このもののジアステレマー比を決定するために上記で
得られた生成物を（3R,5S）−3,5−ビスアセトキシ−２
−（１−アセトキシ−２−プロピニル）−１−メチレン
シクロペンタンに誘導し、その¹H−NMRよりほぼ単一の
ジアステレオマーとして掲題生成物の立体配置を有する
化合物が得られていることが判った。

NMR（CD Cl₃,ppm）δ； 1.78（ddd,J＝14,6と6Hz,1H）， 2.0−2.10（m,9H）,2.47（d,J＝2Hz,1H）， 2.64（ddd,J＝14,7と7Hz,1H）， 3.1−3.15（m,1H）,5.21−5.26（m,1H）， 5.34−5.36（m,1H）,5.36−5.39（m,1H）， 5.47−5.52（m,1H）,5.53−5.57（m,1H），実施例２（3R,5SR）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５−（１−エトキシエトキシ）−１−（３−トリメチル
シリル−２−プロピニルオキシメチル）−１−シクロペ
ンテン（シス：トランス＝5:1;15.9mg,0.0373mmol）の
テトラヒドロフラン（THF,3ml）溶液を−78℃に冷却
し、その中にｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液,3
5μ,0.056mmol）を加え、−78℃にて10分間撹拌し
た。水を加えて反応を停止させた後、反応混合物をエー
テルで３回抽出し、分液された有機層を食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を別後、
濃縮して17.9mgの粗生成物を得、このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝5:
1）に付して（3R,5SR）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−５−（１−エトキシエトキシ）−２−（１−
ヒドロキシ−３−トリメチルシリル−２−プロピニル）
−１−メチレンシクロペンタン（14.9mg,0.0351mmol,94
％）を得た。ものものは薄層クロマトグラフィー分析の
結果、４種のジアステレオマーの混合物であることが判
った（ヘキサン：エーテル＝2:1）。NMR分析でも４種の
ジアステレオマーに起因するシグナルが観測され、主生
成物のシグナルは実施例１のそれと一致した。

実施例３実施例２と同様の手法により、（3R,5SR）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５−（１−エトキシエト
キシ）−１−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル
オキシメチル）−１−シクロペンテン（55.3mg,0.130mm
ol）とｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液,122μ
,0.195mmol）をTHF,（6ml）中、−78℃にて40分間撹
拌した。反応終了後、実施例２と同様の後処理をして5
8.3mgの粗生成物を得、同様のカラム分離により、（3R,
5SR）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−
（１−エトキシエトキシ）−２−（１−ヒドロキシ−３
−トリメチルシリル−２−プロピニル）−１−メチレン
シクロペンタン（48.7mg,0.114mmol,88％）を二種のジ
アステレオマーの混合物として得た。

実施例４１−（３−トリメチルシリル−２−プロピニルオキシ
メチル）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
シクロペンテン（103mg,0.304mmol）のTHF（10ml）溶液
を−78℃に冷却し、その中に、ｎ−ブチルリチウム（1.
6Mヘキサン溶液,0.38ml,0.608mmol）を加え、−78℃に
て30分間撹拌した。水を加えて反応を停止させた後、反
応混合物を同様に後処理して109mgの粗生成物を得、こ
のものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：エーテル＝9:1）に供して１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−メチレン−３−（１−ヒドロキシ−
３−トリメチルシリル−２−プロピニル）シクロペンタ
ン（101mg,0.298mmol,98％）を得た。このものは¹H−NM
Rおよび¹³C−NMRによって単一異性体のみであることが
判った。

NMR（CD Cl₃,ppm）δ； 0.00−0.20（m,15H）,0.88（s,9H）， 1.30−1.70および1.80−2.05（m,5H）， 2.75−2.95（m,1H）,4.30−4.50（m,2H）， 5.11（bs,1H）,5.15−5.20（m,1H）．得られた単一異性体の立体構造を決定するために生成
物をオゾン分解し、得られた２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−トリメチルシ
リル−２−プロピニル）シクロペンタノンの¹H−NMR測
定により２位と５位の置換基はトランスで、５位と１位
の立体化学はエリトロの関係にあると決定した。

実施例５ 5,5−エチレンジオキシ−１−（３−トリメチルシリ
ル−２−プロピニルオキシメチル）−１−シクロペンテ
ン（122mg,0.686mmol）のTHF（10ml）溶液を−78℃に冷
却し、その中に、ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶
液,0.424ml,0.686mmol）を加え、−78℃にて30分間撹拌
した。実施例１と同様の後処理をして131mgの粗生成物
を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：エーテル＝3:1）に付して1,1−エチレンジ
オキシ−２−メチレン−３−（１−ヒドロキシ−３−ト
リメチルシリル−２−プロピニル）シクロペンタン（11
1mg,0.424mmol,91％）を得た。このもののNMRスペクト
ルから生成物のジアステレオマー比は2:1であった。

NMR（CD Cl₃,ppm）δ； 0.15（s,9H）,1.70−2.00（m,4H）， 2.35（d,J＝4.0Hz,0.3H）， 2.48（d,J＝6.8Hz,0.7H）,2.80−2.90（m,1H）， 3.90−4.10（m,4H）， 4.29（dd,J＝5.8と6.8Hz,0.7H）， 4.44（dd,J＝4.0と5.2Hz,0.3H）， 5.23（d,J＝2.0Hz,0.3H）， 5.30−5.40（m,1.7H）．実施例６１−（３−トリメチルシリル−２−プロピニルオキシ
メチル）−１−シクロペンテン（83.5mg,0.40mmol）のT
HF（5ml）溶液を−78℃に冷却し、その中に、ｎ−ブチ
ルリチウム（1.6Mヘキサン溶液,0.3ml,0.48mmol）を加
え、−78℃にて10分間撹拌した。同様に後処理後、カラ
ム分離（ヘキサン：エーテル＝10:1）して１−メチレン
−２−（１−ヒドロキシ−３−トリメチルシリル−２−
プロピニル）シクロペンタン（52.3mg,0.25mmol,63％）
を得た。このもののNMRスペクトルから生成物のジアス
テレオマー比は約9:1であった。

NMR（CD Cl₃,ppm）δ； 0.0（s,9H）,1.40−2.00（m,5H）， 2.20−2.40（m,2H）,2.60−2.80（m,1H）， 4.31（dd,J＝6.0と6.0Hz,0.12H）， 4.45（dd,J＝5.4と5.4Hz,0.88H）， 5.02（d,J＝2Hz,1H）， 5.07（d,J＝2Hz,1H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭51−13752（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−122463（ＪＰ，Ａ) 特開平２−142742（ＪＰ，Ａ) 特開平３−151375（ＪＰ，Ａ) Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，［９］（1986），716−727 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ, 28［７］（1987），803−804 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07F 7/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）［式中、（ａ）ＡおよびＢは互いに結合してエチレンジ
オキシ基を表わし、かつＣは水素原子を表わすか、
（ｂ）Ａはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表わ
し、かつＢおよびＣは水素原子を表わすか、（ｃ）Ａは
エトキシエトキシ基を表わし、かつＢは水素原子を表わ
し、かつＣはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表わ
すか、（ｄ）Ａ、Ｂ、およびＣはいずれも水素原子を表
わす。］で表わされる置換シクロペンテン類を有機溶媒中でｎ−
ブチルリチウムと反応させることを特徴とする下記式
（２）［式中、Ａ、Ｂ、およびＣは前記定義に同じである。］で表わされる置換メチレンシクロペンタン類の製造法。