JP2905024B2 - 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法 - Google Patents
光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法Info
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体として
有用な光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―
２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法に関するもの
である。さらに詳細には４―（４―置換インデン―１―
イル）ペンタナール類とジイソプロピル亜鉛とを光学活
性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に反
応せしめて高度に光学活性な６―（４―置換インデン―
１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類を収率よ
く製造する方法に関するものである。
有用な光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―
２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法に関するもの
である。さらに詳細には４―（４―置換インデン―１―
イル）ペンタナール類とジイソプロピル亜鉛とを光学活
性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に反
応せしめて高度に光学活性な６―（４―置換インデン―
１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類を収率よ
く製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類を不斉
触媒として用い、アルデヒド類にジアルキル亜鉛を不斉
に付加させて、光学活性第２級アルコール類を製造する
方法としては、次のような方法が知られている。 ▲そ▼合ら、特開昭６４―６８号公報。 小国ら、特開平１―３１３４４５号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―１４２７４２号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―２１２４５２号公報。 および 野依ら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30, 49 (199
1)およびその引用文献。 ▲そ▼合ら、J. Org. Chem., 56, 4264 (1991)および
その引用文献。
光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類を不斉
触媒として用い、アルデヒド類にジアルキル亜鉛を不斉
に付加させて、光学活性第２級アルコール類を製造する
方法としては、次のような方法が知られている。 ▲そ▼合ら、特開昭６４―６８号公報。 小国ら、特開平１―３１３４４５号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―１４２７４２号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―２１２４５２号公報。 および 野依ら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30, 49 (199
1)およびその引用文献。 ▲そ▼合ら、J. Org. Chem., 56, 4264 (1991)および
その引用文献。
【０００３】これら先行技術の内、〜の特許におい
てはジアルキル亜鉛のアルキル基の例示としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの炭素
数１〜６の飽和炭化水素基があげられているが、実際に
実施例に記載されているのはメチル基、エチル基、ブチ
ル基であり、第１級アルキル基に限定されていて第２級
アルキル基を用いた実施例は何ら記載されていない。ま
た、先行技術，においてもその研究対象はメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ビ
ニル基が主であり、イソプロピル基の例としてはに一
例あるのみである。その実験例によるとイソプロピル基
を用いた場合は中間活性種の不安定性のためか、収率、
不斉誘起率ともに減少している傾向を示している。
てはジアルキル亜鉛のアルキル基の例示としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの炭素
数１〜６の飽和炭化水素基があげられているが、実際に
実施例に記載されているのはメチル基、エチル基、ブチ
ル基であり、第１級アルキル基に限定されていて第２級
アルキル基を用いた実施例は何ら記載されていない。ま
た、先行技術，においてもその研究対象はメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ビ
ニル基が主であり、イソプロピル基の例としてはに一
例あるのみである。その実験例によるとイソプロピル基
を用いた場合は中間活性種の不安定性のためか、収率、
不斉誘起率ともに減少している傾向を示している。
【０００４】また、先行技術〜の研究例において、
不斉触媒として用いられるＮ，Ｎ―ジアルキルアミノア
ルコール類の使用量としては、原料アルデヒドに対して
０．０１〜５０モル％の範囲と記載されているものの、
実際の使用例は２〜１２モル％の範囲で実施されてお
り、２〜６モル％が特に好ましいとされている。
不斉触媒として用いられるＮ，Ｎ―ジアルキルアミノア
ルコール類の使用量としては、原料アルデヒドに対して
０．０１〜５０モル％の範囲と記載されているものの、
実際の使用例は２〜１２モル％の範囲で実施されてお
り、２〜６モル％が特に好ましいとされている。
【０００５】本発明者らは通常かかる従来技術で最適で
あるとされている条件下においてアルデヒド類に対して
ジイソプロピル亜鉛を用いて、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアル
キルアミノアルコール類を不斉触媒とする不斉イソプロ
ピル化反応を実施したところ、参考例に示したように、
目的とするイソプロピル化生成物は低収率でしか得るこ
とができなかった。
あるとされている条件下においてアルデヒド類に対して
ジイソプロピル亜鉛を用いて、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアル
キルアミノアルコール類を不斉触媒とする不斉イソプロ
ピル化反応を実施したところ、参考例に示したように、
目的とするイソプロピル化生成物は低収率でしか得るこ
とができなかった。
【０００６】本発明者らはジイソプロピル亜鉛を用いた
不斉イソプロピル化反応において高度な不斉誘起率を保
ったまま副反応の還元反応を抑制し、目的とするイソプ
ロピル化生成物の収率を向上する方法を鋭意検討した結
果、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
添加量を２０モル％の付近で使用すると最もイソプロピ
ル化生成物の収率が高くなることを見出し、本発明に到
達した。
不斉イソプロピル化反応において高度な不斉誘起率を保
ったまま副反応の還元反応を抑制し、目的とするイソプ
ロピル化生成物の収率を向上する方法を鋭意検討した結
果、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
添加量を２０モル％の付近で使用すると最もイソプロピ
ル化生成物の収率が高くなることを見出し、本発明に到
達した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式（Ｉ）
記式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
【０００９】［式中、Ｘは酸素原子、（Ｅ）―ブロモメ
チレン基、またはα位に水素原子、β位に―ＯＲ基が置
換されている場合を表わす（但し、Ｒは炭素数２〜８の
アシル基、トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリ
ル基、または１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）置換
の炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）。］で表わさ
れる４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール
類と下記式（II）
チレン基、またはα位に水素原子、β位に―ＯＲ基が置
換されている場合を表わす（但し、Ｒは炭素数２〜８の
アシル基、トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリ
ル基、または１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）置換
の炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）。］で表わさ
れる４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール
類と下記式（II）
【００１０】
【化９】
【００１１】で示されるジイソプロピル亜鉛とを光学活
性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に反
応せしめることを特徴とする下記式（III ）
性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に反
応せしめることを特徴とする下記式（III ）
【００１２】
【化１０】
【００１３】［式中、Ｘは前記式（Ｉ）に同じであり、
＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の異性体に
偏っていることを示す。］で表わされる光学活性６−
（４−置換インデン−１−イル）−２−メチル−３−ヘ
プタノール類の製造法である。ここで、「不斉炭素に由
来する異性体が一方の異性体に偏っている」とは、一方
の光学異性体のみであるか、または一方の光学異性体と
他方の光学異性体との割合が、再結晶操作により一方の
光学異性体のみを取得できる程度に偏っている混合物で
あることを意味する。
＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の異性体に
偏っていることを示す。］で表わされる光学活性６−
（４−置換インデン−１−イル）−２−メチル−３−ヘ
プタノール類の製造法である。ここで、「不斉炭素に由
来する異性体が一方の異性体に偏っている」とは、一方
の光学異性体のみであるか、または一方の光学異性体と
他方の光学異性体との割合が、再結晶操作により一方の
光学異性体のみを取得できる程度に偏っている混合物で
あることを意味する。
【００１４】本発明方法において原料として用いられる
４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール類
は、例えば、ビタミンＤ2 のオゾン分解反応を鍵反応と
する下記の工程により、共通の中間体である４―（４―
置換インデン―１―イル）ペンタン酸エステルを経由
し、以下、式中のＸの置換様式の差によって個別の反応
ルートにより誘導され、得ることができる。４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタン酸エステ
ルの合成
４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール類
は、例えば、ビタミンＤ2 のオゾン分解反応を鍵反応と
する下記の工程により、共通の中間体である４―（４―
置換インデン―１―イル）ペンタン酸エステルを経由
し、以下、式中のＸの置換様式の差によって個別の反応
ルートにより誘導され、得ることができる。４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタン酸エステ
ルの合成
【００１５】
【化１１】
【００１６】［参考文献；E.G. Baggiolini et al., J.
Am. Chem. Soc., 104, 2945 (1982)。］ 上記反応式中、―ＯＲは保護された水酸基を表わし、保
護基としてのＲとしては例えば炭素数２〜８のアシル
基、トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基、
または１―（炭素１〜４のアルコキシ基）置換の炭素数
１〜６のアルキル基等、水酸基の保護基として従来公知
のものを挙げることができる。また、―ＣＯＯＲ0 はカ
ルボン酸エステル基を表わし、アルコキシ基（ＯＲ0 ）
のＲ0 としては、例えば炭素数１〜８のアルキル基等を
あげることができる。
Am. Chem. Soc., 104, 2945 (1982)。］ 上記反応式中、―ＯＲは保護された水酸基を表わし、保
護基としてのＲとしては例えば炭素数２〜８のアシル
基、トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基、
または１―（炭素１〜４のアルコキシ基）置換の炭素数
１〜６のアルキル基等、水酸基の保護基として従来公知
のものを挙げることができる。また、―ＣＯＯＲ0 はカ
ルボン酸エステル基を表わし、アルコキシ基（ＯＲ0 ）
のＲ0 としては、例えば炭素数１〜８のアルキル基等を
あげることができる。
【００１７】例えば、上記式（Ｉ）で表わされる４―
（４―置換インデン―１―イル）ペンタナールにおいて
置換基Ｘがオキソ基の場合は、
（４―置換インデン―１―イル）ペンタナールにおいて
置換基Ｘがオキソ基の場合は、
【００１８】
【化１２】
【００１９】置換基Ｘが（Ｅ）―ブロモメチレン基の場
合は
合は
【００２０】
【化１３】
【００２１】置換基Ｘがα位に水素原子、β位に保護さ
れた水酸基（―ＯＲ）の場合は、
れた水酸基（―ＯＲ）の場合は、
【００２２】
【化１４】
【００２３】の合成ルートを経て、本発明の出発原料と
なる上記式Ｉ（（Ｉ―ａ），（Ｉ―ｂ），（Ｉ―ｃ）を
含む）で表わされる４―（４―置換インデン―１―イ
ル）ペンタナール類が得られる。
なる上記式Ｉ（（Ｉ―ａ），（Ｉ―ｂ），（Ｉ―ｃ）を
含む）で表わされる４―（４―置換インデン―１―イ
ル）ペンタナール類が得られる。
【００２４】上記式（Ｉ）において、Ｘは酸素原子、
（Ｅ）―ブロモメチレン基、またはα位に水素原子、β
位に―ＯＲ基が置換されている場合を表わす（但し、Ｒ
は炭素数２〜８のアシル基、トリ（炭素数１〜６の炭化
水素基）置換シリル基、または１―（炭素数１〜４のア
ルコキシ基）置換の炭素数１〜６のアルキル基を表わ
す。
（Ｅ）―ブロモメチレン基、またはα位に水素原子、β
位に―ＯＲ基が置換されている場合を表わす（但し、Ｒ
は炭素数２〜８のアシル基、トリ（炭素数１〜６の炭化
水素基）置換シリル基、または１―（炭素数１〜４のア
ルコキシ基）置換の炭素数１〜６のアルキル基を表わ
す。
【００２５】Ｘが酸素原子である場合には、上記式
（Ｉ）は上記式（Ｉ―ａ）の形、Ｘが（Ｅ）―ブロモメ
チレン基である場合には、上記式（Ｉ）は上記式（Ｉ―
ｂ）の形、Ｘがα位に水素原子、β位に保護された水酸
基である場合には、上記式（Ｉ）は上記式（Ｉ―ｃ）の
形で表わされる。
（Ｉ）は上記式（Ｉ―ａ）の形、Ｘが（Ｅ）―ブロモメ
チレン基である場合には、上記式（Ｉ）は上記式（Ｉ―
ｂ）の形、Ｘがα位に水素原子、β位に保護された水酸
基である場合には、上記式（Ｉ）は上記式（Ｉ―ｃ）の
形で表わされる。
【００２６】Ｒの炭素数２〜８のアシル基としては、例
えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基などがあげられ、好
ましくはアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エ
トキシカルボニル基があげられる。
えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基などがあげられ、好
ましくはアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エ
トキシカルボニル基があげられる。
【００２７】Ｒのトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置
換シリル基としては、例えば、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ―ブチルジメチルシリル
基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基などがあげられ、好
ましくはｔ―ブチルジメチルシリル基、ｔ―ブチルジフ
ェニルシリル基があげられる。
換シリル基としては、例えば、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ―ブチルジメチルシリル
基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基などがあげられ、好
ましくはｔ―ブチルジメチルシリル基、ｔ―ブチルジフ
ェニルシリル基があげられる。
【００２８】Ｒの１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）
置換の炭素数１〜６のアルキル基は、それが結合してい
る酸素原子とともにアセタール結合を形成するような基
と理解され、かかる基としては、例えば、メトキシメチ
ル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―２―プロ
ピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メトキ
シエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２―
テトラヒドロピラニル基などがあげられ、好ましくは、
メトキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―エトキ
シ―２―プロピル基、（２―メトキシエトキシ）メチル
基、２―テトラヒドロピラニル基があげられる。
置換の炭素数１〜６のアルキル基は、それが結合してい
る酸素原子とともにアセタール結合を形成するような基
と理解され、かかる基としては、例えば、メトキシメチ
ル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―２―プロ
ピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メトキ
シエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２―
テトラヒドロピラニル基などがあげられ、好ましくは、
メトキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―エトキ
シ―２―プロピル基、（２―メトキシエトキシ）メチル
基、２―テトラヒドロピラニル基があげられる。
【００２９】ここに示したＲは水酸基の保護基として機
能している基であり、（１）出発原料である４―（４―
置換インデン―１―イル）ペンタナール類を合成する
時、（２）ジイソプロピル亜鉛を光学活性Ｎ，Ｎ―ジア
ルキルアミノアルコール類の存在下にアルデヒド類と反
応させる時、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコ
ール類の効果を発揮させるため、（３）本製造法によっ
て得られる６―（４―置換インデン―１―イル）―２―
メチル―３―ヘプタノール類の２つの水酸基を区別する
ために機能していると理解される。従ってこのような３
つの機能を満足する基であればＲの代用となりうるもの
である。
能している基であり、（１）出発原料である４―（４―
置換インデン―１―イル）ペンタナール類を合成する
時、（２）ジイソプロピル亜鉛を光学活性Ｎ，Ｎ―ジア
ルキルアミノアルコール類の存在下にアルデヒド類と反
応させる時、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコ
ール類の効果を発揮させるため、（３）本製造法によっ
て得られる６―（４―置換インデン―１―イル）―２―
メチル―３―ヘプタノール類の２つの水酸基を区別する
ために機能していると理解される。従ってこのような３
つの機能を満足する基であればＲの代用となりうるもの
である。
【００３０】上記式（II）で表わされるジイソプロピル
亜鉛は既知の化合物であり、公知の方法（例えば、C.R.
Noller,“Organic Syntheses ”, Coll. Vol.II, p18
4, John Wiley & Sons (1943)) により容易に入手さ
れ、使用される。
亜鉛は既知の化合物であり、公知の方法（例えば、C.R.
Noller,“Organic Syntheses ”, Coll. Vol.II, p18
4, John Wiley & Sons (1943)) により容易に入手さ
れ、使用される。
【００３１】本発明方法ではジイソプロピル亜鉛に配位
し、イソプロピル化反応を促進するとともに、不斉な反
応の場を与えることのできる光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルアミノアルコール類の存在下に実施され、目的とする
効果を発揮している。かかる効果を発揮する光学活性
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類としては、従来
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類および光学活性γ―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）ア
ルコール類が研究されており、特に光学活性β―（Ｎ，
Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類の研究が数多く報
告されている（例えば前述の先行技術文献を参照）。
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類の中でも、１―アルキルピロリジン―２―イルメタノ
ール誘導体（先行文献，、および）と２―ジアル
キルアミノ―１―フェニル―１―プロパノール誘導体
（先行文献および、特に）についてはよく研究さ
れている。本発明方法においてはかかる不斉誘起効果を
発揮することが知られている光学活性β―またはγ―
（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類ならば本質
的にはいかなるものでも使用することができる。なかで
も、先行技術文献およびに詳細に研究されているよ
うに（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―もしくは（１Ｒ，２Ｓ）
―（＋）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―フェ
ニル―１―プロパノールまたは（−）―もしくは（＋）
―３―エキソ―（ジメチルアミノ）イソボルネオールは
高い不斉誘起効果をあげることができるので特に好まし
い。
し、イソプロピル化反応を促進するとともに、不斉な反
応の場を与えることのできる光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルアミノアルコール類の存在下に実施され、目的とする
効果を発揮している。かかる効果を発揮する光学活性
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類としては、従来
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類および光学活性γ―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）ア
ルコール類が研究されており、特に光学活性β―（Ｎ，
Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類の研究が数多く報
告されている（例えば前述の先行技術文献を参照）。
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類の中でも、１―アルキルピロリジン―２―イルメタノ
ール誘導体（先行文献，、および）と２―ジアル
キルアミノ―１―フェニル―１―プロパノール誘導体
（先行文献および、特に）についてはよく研究さ
れている。本発明方法においてはかかる不斉誘起効果を
発揮することが知られている光学活性β―またはγ―
（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類ならば本質
的にはいかなるものでも使用することができる。なかで
も、先行技術文献およびに詳細に研究されているよ
うに（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―もしくは（１Ｒ，２Ｓ）
―（＋）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―フェ
ニル―１―プロパノールまたは（−）―もしくは（＋）
―３―エキソ―（ジメチルアミノ）イソボルネオールは
高い不斉誘起効果をあげることができるので特に好まし
い。
【００３２】また、本発明方法において用いられる光学
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の光学純度
は必ずしも１００％ｅｅ（エナンチオマ過剰率）に近い
必要はなく、光学純度が低いＮ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類を用いても、高い光学純度の主成物が得ら
れる。用いた不斉源の光学純度よりも、得られた生成物
の光学純度が高くなるこの現象は不斉増幅現象として詳
しく研究されている（例えば、先行技術文献を参
照）。
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の光学純度
は必ずしも１００％ｅｅ（エナンチオマ過剰率）に近い
必要はなく、光学純度が低いＮ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類を用いても、高い光学純度の主成物が得ら
れる。用いた不斉源の光学純度よりも、得られた生成物
の光学純度が高くなるこの現象は不斉増幅現象として詳
しく研究されている（例えば、先行技術文献を参
照）。
【００３３】本発明の製造法においては、上記式（Ｉ）
で表わされる４―（４―置換インデン―１―イル）ペン
タナール類と上記式（II）で示されるジイソプロピル亜
鉛を光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
存在下に有機溶媒中で反応せしめることにより、上記式
（III ）で表わされる光学活性６―（４―置換インデン
―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造
を達成することができる。
で表わされる４―（４―置換インデン―１―イル）ペン
タナール類と上記式（II）で示されるジイソプロピル亜
鉛を光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
存在下に有機溶媒中で反応せしめることにより、上記式
（III ）で表わされる光学活性６―（４―置換インデン
―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造
を達成することができる。
【００３４】本発明の製造法において上記式（II）で示
されるジイソプロピル亜鉛は上記式（Ｉ）で表わされる
４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール類に
対して化学量論的には等モル反応を行なうが、一部添加
する光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類と
反応して錯体活性種を生成するのに使用されるために、
通常１〜３．５当量の範囲、特に好ましくは２〜２．５
当量の範囲で行なわれる。なお、３．５当量以上の使用
は上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換インデン―
１―イル）ペンタナール類の還元反応を促進してしまう
傾向があるので好ましくない。
されるジイソプロピル亜鉛は上記式（Ｉ）で表わされる
４―（４―置換インデン―１―イル）ペンタナール類に
対して化学量論的には等モル反応を行なうが、一部添加
する光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類と
反応して錯体活性種を生成するのに使用されるために、
通常１〜３．５当量の範囲、特に好ましくは２〜２．５
当量の範囲で行なわれる。なお、３．５当量以上の使用
は上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換インデン―
１―イル）ペンタナール類の還元反応を促進してしまう
傾向があるので好ましくない。
【００３５】一方、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類は、そのイソプロピル化反応促進効果によ
ってその最適使用量が若干異なってくるが、上記式
（Ｉ）で表わされる４―（４―置換インデン―１―イ
ル）ペンタナール類に対して、通常、２〜１００モル
％、好ましくは１０〜３０モル％、特に好ましくは１５
〜２５モル％の範囲で使用される。特に、ジエチル亜鉛
を用いたアルデヒド類のエチル化反応において最適とさ
れる２〜１０モル％の範囲での使用は、ジイソプロピル
亜鉛を用いる上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換
インデン―１―イル）ペンタナール類のイソプロピルか
反応においては目的とするイソプロピル化体の生成とと
もにアルデヒド基の還元反応が優先して生成することが
見出されたので、本来目的とするイソプロピル化体の収
率向上を目指して種々検討した結果、光学活性Ｎ，Ｎ―
ジアルキルアミノアルコール類の添加量の増量が最も効
果があり、しかも前述の１５〜２５モル％付近に最適条
件があることが実証されたために本発明に到ったもので
ある。
アルコール類は、そのイソプロピル化反応促進効果によ
ってその最適使用量が若干異なってくるが、上記式
（Ｉ）で表わされる４―（４―置換インデン―１―イ
ル）ペンタナール類に対して、通常、２〜１００モル
％、好ましくは１０〜３０モル％、特に好ましくは１５
〜２５モル％の範囲で使用される。特に、ジエチル亜鉛
を用いたアルデヒド類のエチル化反応において最適とさ
れる２〜１０モル％の範囲での使用は、ジイソプロピル
亜鉛を用いる上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換
インデン―１―イル）ペンタナール類のイソプロピルか
反応においては目的とするイソプロピル化体の生成とと
もにアルデヒド基の還元反応が優先して生成することが
見出されたので、本来目的とするイソプロピル化体の収
率向上を目指して種々検討した結果、光学活性Ｎ，Ｎ―
ジアルキルアミノアルコール類の添加量の増量が最も効
果があり、しかも前述の１５〜２５モル％付近に最適条
件があることが実証されたために本発明に到ったもので
ある。
【００３６】本発明の製造方法において用いられる有機
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒などが
あげられる。これらのなかでも炭化水素系溶媒、芳香族
炭化水素系溶媒が好ましく、特に、トルエンやヘキサン
が好ましい。かかる有機溶媒の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常、ｍ
ｍｏｌで表わされる反応スケールに換算して１〜１００
ｍｌ、特に好ましくは１０ｍｌ付近の量の溶媒量が選択
される。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒などが
あげられる。これらのなかでも炭化水素系溶媒、芳香族
炭化水素系溶媒が好ましく、特に、トルエンやヘキサン
が好ましい。かかる有機溶媒の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常、ｍ
ｍｏｌで表わされる反応スケールに換算して１〜１００
ｍｌ、特に好ましくは１０ｍｌ付近の量の溶媒量が選択
される。
【００３７】反応温度は−７８℃〜５０℃、好ましくは
−３０℃〜３０℃、特に好ましくは０℃〜室温程度の温
度範囲が採用される。反応時間は用いる不斉配位子触媒
の種類や使用量や反応温度により異なり、通常、薄層ク
ロマトグラフィーなどの分析手段を用いて出発原料の消
失を追跡しながら実施するが、０℃〜室温で数時間〜数
十時間反応させると終結する。
−３０℃〜３０℃、特に好ましくは０℃〜室温程度の温
度範囲が採用される。反応時間は用いる不斉配位子触媒
の種類や使用量や反応温度により異なり、通常、薄層ク
ロマトグラフィーなどの分析手段を用いて出発原料の消
失を追跡しながら実施するが、０℃〜室温で数時間〜数
十時間反応させると終結する。
【００３８】反応終結後に目的物である上記式（III ）
で表わされる光学活性６―（４―置換インデン―１―イ
ル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の単離操作は塩
酸などの酸性物質で処理した後、通常の後処理手段、例
えば、抽出、洗浄、乾燥、濃縮などの方法により得られ
た粗生成物を、クロマトグラフィーや再結晶などの方法
により分離、精製される。なお、本発明の製造法により
得られたイソプロピル化体の不斉誘起率（％ｄｅ）は生
成物そのもの、または適当な誘導体に導いた後、液体ク
ロマトグラフィーなどの分析方法により決定される。
で表わされる光学活性６―（４―置換インデン―１―イ
ル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の単離操作は塩
酸などの酸性物質で処理した後、通常の後処理手段、例
えば、抽出、洗浄、乾燥、濃縮などの方法により得られ
た粗生成物を、クロマトグラフィーや再結晶などの方法
により分離、精製される。なお、本発明の製造法により
得られたイソプロピル化体の不斉誘起率（％ｄｅ）は生
成物そのもの、または適当な誘導体に導いた後、液体ク
ロマトグラフィーなどの分析方法により決定される。
【００３９】かくして本発明によれば、下記式（III ）
【００４０】
【化１５】
【００４１】［式中、Ｘは前記式（Ｉ）における定義に
同じであり、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一
方の異性体に偏っていることを示す。］で表わされる光
学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチ
ル―３―ヘプタノール類が製造される。上記式（III ）
においてＸは前記定義に同じであり、＊印はその不斉炭
素に由来する異性体が一方の異性体に偏っていることを
示しており、用いた光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類の不斉に起因してどちらか一方が豊富に生
成し、逆の立体配位を有する光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルアミノアルコール類のエナンチオ異性体を使用すると
それとは逆の立体構造を有する上記式（III ）で表わさ
れる光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２
―メチル―３―ヘプタノール類の３位の立体のみが逆転
したジアステレオ異性体を豊富に与えることになる。上
記式（III ）で表わされる光学活性６―（４―置換イン
デン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の
具体例は前述の式（Ｉ）でＲとして好適にあげた基が置
換した誘導体がそのままあげられ、３位の立体はＲ体も
Ｓ体も製造し分けることができるが、３Ｒ体の方が医薬
品開発という立場からは有用な化合物なので３Ｒ体を与
える光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
方が有用となってくる。
同じであり、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一
方の異性体に偏っていることを示す。］で表わされる光
学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチ
ル―３―ヘプタノール類が製造される。上記式（III ）
においてＸは前記定義に同じであり、＊印はその不斉炭
素に由来する異性体が一方の異性体に偏っていることを
示しており、用いた光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類の不斉に起因してどちらか一方が豊富に生
成し、逆の立体配位を有する光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルアミノアルコール類のエナンチオ異性体を使用すると
それとは逆の立体構造を有する上記式（III ）で表わさ
れる光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２
―メチル―３―ヘプタノール類の３位の立体のみが逆転
したジアステレオ異性体を豊富に与えることになる。上
記式（III ）で表わされる光学活性６―（４―置換イン
デン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の
具体例は前述の式（Ｉ）でＲとして好適にあげた基が置
換した誘導体がそのままあげられ、３位の立体はＲ体も
Ｓ体も製造し分けることができるが、３Ｒ体の方が医薬
品開発という立場からは有用な化合物なので３Ｒ体を与
える光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の
方が有用となってくる。
【００４２】
【発明の効果】以上、本発明の製造法を詳細に説明した
ように、上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換イン
デン―１―イル）ペンタナール類に上記式（II）で示さ
れるジイソプロピル亜鉛を用いて光学活性Ｎ，Ｎ―ジア
ルキルアミノアルコール類の存在下に実施する不斉イソ
プロピル化反応を経る上記式（III ）で表わされる光学
活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル
―３―ヘプタノール類の製造法では、ジエチル亜鉛を用
いるアルデヒド類の不斉エチル化反応とは異なり、副反
応の還元体の生成を抑制し、目的とする不斉イソプロピ
ル化体を収率よく製取するために不斉配位子触媒である
光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の添加
量を増量して行なう必要があることがはじめて見出され
た。本発明の製造法において示されたかかる不斉配位子
増量効果は、本発明者らの知る限り、現在までに全く報
告されていない実験事実である。
ように、上記式（Ｉ）で表わされる４―（４―置換イン
デン―１―イル）ペンタナール類に上記式（II）で示さ
れるジイソプロピル亜鉛を用いて光学活性Ｎ，Ｎ―ジア
ルキルアミノアルコール類の存在下に実施する不斉イソ
プロピル化反応を経る上記式（III ）で表わされる光学
活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル
―３―ヘプタノール類の製造法では、ジエチル亜鉛を用
いるアルデヒド類の不斉エチル化反応とは異なり、副反
応の還元体の生成を抑制し、目的とする不斉イソプロピ
ル化体を収率よく製取するために不斉配位子触媒である
光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の添加
量を増量して行なう必要があることがはじめて見出され
た。本発明の製造法において示されたかかる不斉配位子
増量効果は、本発明者らの知る限り、現在までに全く報
告されていない実験事実である。
【００４３】本発明の製造法により得られる６―（４―
置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノ
ール類の内、Ｘが酸素原子である下記式（III ―ａ）
置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノ
ール類の内、Ｘが酸素原子である下記式（III ―ａ）
【００４４】
【化１６】
【００４５】［式中、＊印はその不斉炭素に由来する異
性体が一方の異性体に偏っていることを示す。］およ
び、Ｘが（Ｅ）―ブロモメチレン基である、下記式（II
I ―ｂ）
性体が一方の異性体に偏っていることを示す。］およ
び、Ｘが（Ｅ）―ブロモメチレン基である、下記式（II
I ―ｂ）
【００４６】
【化１７】
【００４７】［式中、＊印の定義は上記式（III ―ａ）
における定義に同じである。］で表わされる６―（４―
置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノ
ール類は、いずれも、インデン骨格の４位の置換基であ
る、オキソ基、または、（Ｅ）―ブロモメチレン基を手
掛りとしてビタミンＤ3 骨格のＡ環部分を、それ自身既
知反応により、結合させると２４（Ｒ）―ヒドロキシビ
タミンＤ3 誘導体に導くことのできる有用な新規出発原
料であり、今までは２４Ｒ体と２４Ｓ体をクロマトグラ
フィーなどの分離操作を用いて分離していたことを考え
ると、本発明の製造法は、高立体選択的、高収率、短工
程、ＲＳ分離操作の回避といった諸点から効率的であ
り、工業的にも優れた実用的な製造法を提供するもので
ある。
における定義に同じである。］で表わされる６―（４―
置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノ
ール類は、いずれも、インデン骨格の４位の置換基であ
る、オキソ基、または、（Ｅ）―ブロモメチレン基を手
掛りとしてビタミンＤ3 骨格のＡ環部分を、それ自身既
知反応により、結合させると２４（Ｒ）―ヒドロキシビ
タミンＤ3 誘導体に導くことのできる有用な新規出発原
料であり、今までは２４Ｒ体と２４Ｓ体をクロマトグラ
フィーなどの分離操作を用いて分離していたことを考え
ると、本発明の製造法は、高立体選択的、高収率、短工
程、ＲＳ分離操作の回避といった諸点から効率的であ
り、工業的にも優れた実用的な製造法を提供するもので
ある。
【００４８】また、Ｘがα位に水素原子、β位に保護さ
れた水酸基である下記式（III ―ｃ）
れた水酸基である下記式（III ―ｃ）
【００４９】
【化１８】
【００５０】［式中、Ｒは前記式（Ｉ）における定義
に、また＊印は前記式（III ―ａ）における定義に同じ
である。］で表わされる６―（４―置換インデン―１―
イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類は、上記式
（III ―ａ）および（III ―ｂ）に誘導可能な前駆体と
して有用な新規化合物である。
に、また＊印は前記式（III ―ａ）における定義に同じ
である。］で表わされる６―（４―置換インデン―１―
イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類は、上記式
（III ―ａ）および（III ―ｂ）に誘導可能な前駆体と
して有用な新規化合物である。
【００５１】
【実施例】以下、実施例、参考例によって本発明をさら
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００５２】
【実施例１】
【００５３】
【化１９】
【００５４】（４Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
ペンタナール（１）（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と
（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミ
ノ）―１―フェニル―１―プロパノール（（−）―ＤＢ
ＮＥ；１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；２０モル％）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜１０℃で２９時間攪拌した。反応
終了後、反応混合液に０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え
て後処理し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。分液
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥濾過
後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ル（１５ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチルの比を５０：１から１：１に
徐々に変化させて溶出して原料アルデヒドのイソプロピ
ル化生成物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）（６３ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．８５〜１．０
（１９Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１〜２．
１５（１８Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（１Ｈ，ｍ），
５．４２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４〜７．６（３Ｈ，
ｍ），８．０〜８．１５（２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３５００，２８７０，１７１
０，１４４０，１２６５，１１１０． 上記イソプロピル化反応における立体選択性の算出は、
生成物のＨＰＬＣ分析により求め、２４Ｒ：２４Ｓは９
８．０：２．０と算出された。ＨＰＬＣ分析はＺｏｒｂ
ａｘ ＳＩＬカラムを用いて行ない、溶離液としてはヘ
キサン：塩化メチレン：エタノール＝９０：１０：０．
１（流量２．０ｍｌ／分）を使用し、２５４ｎｍのＵＶ
波長で検出し、定量した。また、生成物の３位（以下、
実施例及び参考例においてこの３位を２４位として説明
する）の立体構造は、絶対構造がＲとして既知の化合物
から誘導し、本実施例における主生成物とＨＰＬＣ分析
で一致することを確認して、主生成物を２４Ｒと決定し
た。
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
ペンタナール（１）（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と
（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミ
ノ）―１―フェニル―１―プロパノール（（−）―ＤＢ
ＮＥ；１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；２０モル％）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜１０℃で２９時間攪拌した。反応
終了後、反応混合液に０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え
て後処理し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。分液
した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥濾過
後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ル（１５ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチルの比を５０：１から１：１に
徐々に変化させて溶出して原料アルデヒドのイソプロピ
ル化生成物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）（６３ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．８５〜１．０
（１９Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１〜２．
１５（１８Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（１Ｈ，ｍ），
５．４２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４〜７．６（３Ｈ，
ｍ），８．０〜８．１５（２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３５００，２８７０，１７１
０，１４４０，１２６５，１１１０． 上記イソプロピル化反応における立体選択性の算出は、
生成物のＨＰＬＣ分析により求め、２４Ｒ：２４Ｓは９
８．０：２．０と算出された。ＨＰＬＣ分析はＺｏｒｂ
ａｘ ＳＩＬカラムを用いて行ない、溶離液としてはヘ
キサン：塩化メチレン：エタノール＝９０：１０：０．
１（流量２．０ｍｌ／分）を使用し、２５４ｎｍのＵＶ
波長で検出し、定量した。また、生成物の３位（以下、
実施例及び参考例においてこの３位を２４位として説明
する）の立体構造は、絶対構造がＲとして既知の化合物
から誘導し、本実施例における主生成物とＨＰＬＣ分析
で一致することを確認して、主生成物を２４Ｒと決定し
た。
【００５５】
【実施例２】
【００５６】
【化２０】
【００５７】（４Ｒ）―４―［（７ａＳ）―７ａ―メチ
ル―４―オキソインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（５９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と（−）―ＤＢ
ＮＥ（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；２０モル％）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜５℃で２３時間攪拌した。反応終
了後、実施例１と同様に後処理とシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行ない、（６Ｒ）―６―
［（７ａＳ）―７ａ―メチル―４―オキソインデン―１
―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）（３４
ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，４９％）を得た。 融点；５９〜６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．６０（３Ｈ，
ｓ），０．８〜０．９５（９Ｈ，ｍ），１．１５〜２．
５（１８Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３４４０，２９２５，１６８
０． 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めにイソプロピル化生成物（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かし、水素化リチウム
トリ―ｔ―ブトキシアルミニウム（２００ｍｇ，０．７
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了
後、注水し、１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（１
５ｍｌ）で抽出した。分液した有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮し
て粗生成物を得た。このものを塩化メチレン（０．５ｍ
ｌ）に溶かし、４―ジメチルアミノピリジン（７５ｍ
ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（６０ｍｇ，
０．０６ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１
７．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて酸
性化し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出後、１Ｎ塩酸
（２５ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
してジオール体を粗生成物として得、このものをシリカ
ゲル（１０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１で溶出して対応す
る（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイル
オキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―メチ
ル―３―ヘプチルベンゾエート（１０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．７５〜１．０５
（１２Ｈ，ｍ），１．０５〜２．１５（１８Ｈ，ｍ），
４．９０〜５．０５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．６０（６Ｈ，ｍ），７．９５〜
８．１０（４Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３０６０，１７２０，１７１
０，１２７０，１１１０，７１０． このものをＨＰＬＣ分析して２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成
比を絶対構造既知の標品と比較して求めたところ２４
Ｒ：２４Ｓ＝９８．１：１．９と算出された。なお、Ｈ
ＰＬＣ分析はＺｏｒｂａｘ ＳＩＬカラムを用いて行な
い、溶離液としてはヘキサン：塩化メチレン：エタノー
ル＝９０：１０：０．１（流量２．０ｍｌ／分）を使用
し、２５４ｎｍのＵＶ波長で検出し、定量した。
ル―４―オキソインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（５９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と（−）―ＤＢ
ＮＥ（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；２０モル％）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜５℃で２３時間攪拌した。反応終
了後、実施例１と同様に後処理とシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行ない、（６Ｒ）―６―
［（７ａＳ）―７ａ―メチル―４―オキソインデン―１
―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）（３４
ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，４９％）を得た。 融点；５９〜６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．６０（３Ｈ，
ｓ），０．８〜０．９５（９Ｈ，ｍ），１．１５〜２．
５（１８Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３４４０，２９２５，１６８
０． 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めにイソプロピル化生成物（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かし、水素化リチウム
トリ―ｔ―ブトキシアルミニウム（２００ｍｇ，０．７
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了
後、注水し、１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチル（１
５ｍｌ）で抽出した。分液した有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮し
て粗生成物を得た。このものを塩化メチレン（０．５ｍ
ｌ）に溶かし、４―ジメチルアミノピリジン（７５ｍ
ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（６０ｍｇ，
０．０６ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１
７．５時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて酸
性化し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出後、１Ｎ塩酸
（２５ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄した。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
してジオール体を粗生成物として得、このものをシリカ
ゲル（１０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１で溶出して対応す
る（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイル
オキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―メチ
ル―３―ヘプチルベンゾエート（１０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．７５〜１．０５
（１２Ｈ，ｍ），１．０５〜２．１５（１８Ｈ，ｍ），
４．９０〜５．０５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．６０（６Ｈ，ｍ），７．９５〜
８．１０（４Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３０６０，１７２０，１７１
０，１２７０，１１１０，７１０． このものをＨＰＬＣ分析して２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成
比を絶対構造既知の標品と比較して求めたところ２４
Ｒ：２４Ｓ＝９８．１：１．９と算出された。なお、Ｈ
ＰＬＣ分析はＺｏｒｂａｘ ＳＩＬカラムを用いて行な
い、溶離液としてはヘキサン：塩化メチレン：エタノー
ル＝９０：１０：０．１（流量２．０ｍｌ／分）を使用
し、２５４ｎｍのＵＶ波長で検出し、定量した。
【００５８】
【実施例３】
【００５９】
【化２１】
【００６０】（４Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルインデ
ン―１―イル］ペンタナール（１）（８８ｍｇ，０．２
５ｍｍｏｌ）と（−）―ＤＢＮＥ（１３ｍｇ，０．０５
ｍｍｏｌ；２０モル％）のトルエン（２ｍｌ）溶液にジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６
３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０〜５℃
で２２．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様
の後処理とシリカゲルクロマトグラフィーにより、（６
Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―
２―メチル―３―ヘプタノール（２）（５２ｍｇ，０．
１３ｍｍｏｌ，５２％）を得た。 融点；４１〜４５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；−０．０２（３Ｈ，
ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（２１
Ｈ，ｍ），０．９５〜２．０（１８Ｈ，ｍ），３．３５
〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３３７５，２９００，１４５
０，１２４２，１０１６， 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めにイソプロピル化生成物（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶かし、ピリジ
ニウムポリフッ化水素酸（０．２ｍｌ）を加えて室温で
２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレン
（２５ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
別した有機層を減圧で濃縮して脱シリル体を粗生成物と
して得た。このものを実施例２と同様のベンゾイル化法
でジベンゾイル化し、得られた（６Ｒ）―６―［（４
Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルイ
ンデン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプチルベンゾ
エートをＨＰＬＣ分析して２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成比
を絶対構造既知の標品と比較して求めたところ２４Ｒ：
２４Ｓ＝９８．０：２．０と算出された。
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルインデ
ン―１―イル］ペンタナール（１）（８８ｍｇ，０．２
５ｍｍｏｌ）と（−）―ＤＢＮＥ（１３ｍｇ，０．０５
ｍｍｏｌ；２０モル％）のトルエン（２ｍｌ）溶液にジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６
３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０〜５℃
で２２．５時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様
の後処理とシリカゲルクロマトグラフィーにより、（６
Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―
２―メチル―３―ヘプタノール（２）（５２ｍｇ，０．
１３ｍｍｏｌ，５２％）を得た。 融点；４１〜４５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；−０．０２（３Ｈ，
ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．８〜０．９５（２１
Ｈ，ｍ），０．９５〜２．０（１８Ｈ，ｍ），３．３５
〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３３７５，２９００，１４５
０，１２４２，１０１６， 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めにイソプロピル化生成物（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶かし、ピリジ
ニウムポリフッ化水素酸（０．２ｍｌ）を加えて室温で
２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレン
（２５ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
別した有機層を減圧で濃縮して脱シリル体を粗生成物と
して得た。このものを実施例２と同様のベンゾイル化法
でジベンゾイル化し、得られた（６Ｒ）―６―［（４
Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルイ
ンデン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプチルベンゾ
エートをＨＰＬＣ分析して２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成比
を絶対構造既知の標品と比較して求めたところ２４Ｒ：
２４Ｓ＝９８．０：２．０と算出された。
【００６１】
【実施例４】
【００６２】
【化２２】
【００６３】実施例３と全く同様にして（４Ｒ）―４―
［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２０％ｅｅの
（−）―ＤＢＮＥ（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜５℃で２４時間攪拌した。実施例
３と同様にして（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４
―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルイン
デン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール
（２）（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，５６％）を得
た。このものを実施例３と同様の方法により対応するジ
ベンゾエート体に誘導してＨＰＬＣ分析した結果、２４
Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は２４Ｒ：２４Ｓ＝９７．５：
２．５と算出された。
［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２０％ｅｅの
（−）―ＤＢＮＥ（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン
溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下し、０〜５℃で２４時間攪拌した。実施例
３と同様にして（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４
―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルイン
デン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール
（２）（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，５６％）を得
た。このものを実施例３と同様の方法により対応するジ
ベンゾエート体に誘導してＨＰＬＣ分析した結果、２４
Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は２４Ｒ：２４Ｓ＝９７．５：
２．５と算出された。
【００６４】
【実施例５】
【００６５】
【化２３】
【００６６】実施例３と同様の反応スケールで同条件下
に反応を実施した。但し、不斉配位子として（−）―Ｄ
ＢＮＥの代わりに（＋）―ＤＢＮＥを用いて０℃で２４
時間反応させた。実施例３と同様の後処理により（６
Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―
２―メチル―３―ヘプタノール（２）（６０ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ，６０％）を得た。このものを実施例３と
同様の方法により対応するジベンゾエート体に誘導して
ＨＰＬＣ分析した結果、２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は
２４Ｒ：２４Ｓ＝２．１：９７．９と算出された。
に反応を実施した。但し、不斉配位子として（−）―Ｄ
ＢＮＥの代わりに（＋）―ＤＢＮＥを用いて０℃で２４
時間反応させた。実施例３と同様の後処理により（６
Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―
２―メチル―３―ヘプタノール（２）（６０ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ，６０％）を得た。このものを実施例３と
同様の方法により対応するジベンゾエート体に誘導して
ＨＰＬＣ分析した結果、２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は
２４Ｒ：２４Ｓ＝２．１：９７．９と算出された。
【００６７】
【実施例６】
【００６８】
【化２４】
【００６９】実施例３と全く同じ反応スケールで同一基
質に対する反応を実施した。但し、不斉配位子として
（−）―ＤＢＮＥの代わりに（−）―３―エキソ―ジメ
チルアミノイソボルネオール（１０ｍｇ，０．０５ｍｍ
ｏｌ）を用いて０℃で２４時間反応させた。反応終了
後、実施例３と同様に後処理、カラムクロマトグラフィ
ー分離を行なって（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルイ
ンデン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール
（２）（６４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６４％）を得
た。このものを実施例３と同様の方法により対応するジ
ベンゾエート体に誘導してＨＰＬＣ分析した結果、２４
Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は２４Ｒ：２４Ｓ＝９８．５：
１．５と算出された。
質に対する反応を実施した。但し、不斉配位子として
（−）―ＤＢＮＥの代わりに（−）―３―エキソ―ジメ
チルアミノイソボルネオール（１０ｍｇ，０．０５ｍｍ
ｏｌ）を用いて０℃で２４時間反応させた。反応終了
後、実施例３と同様に後処理、カラムクロマトグラフィ
ー分離を行なって（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチルイ
ンデン―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール
（２）（６４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６４％）を得
た。このものを実施例３と同様の方法により対応するジ
ベンゾエート体に誘導してＨＰＬＣ分析した結果、２４
Ｒ体と２４Ｓ体の生成比は２４Ｒ：２４Ｓ＝９８．５：
１．５と算出された。
【００７０】
【実施例７】
【００７１】
【化２５】
【００７２】（４Ｒ）―４―［（７ａＳ），（４Ｅ）―
４―ブロモメチレン―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］ペンタナール（１）（１１３ｍｇ，０．３７５ｍｍ
ｏｌ）と（−）―ＤＢＮＥ（１９．７ｍｇ，０．０７５
ｍｍｏｌ；２０モル％）のトルエン（４ｍｌ）溶液にジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．９
５ｍｌ，０．８２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で
１８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に０．５Ｎ
塩酸（２０ｍｌ）を加えて後処理し、酢酸エチル（３５
ｍｌ）を用いて抽出した。分液した有機層を飽和硫酸水
素カリウム水溶液（１２ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１２ｍｌ×２）、飽和食塩水（１２ｍｌ
×２）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮して１３６ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシ
リカゲル（３０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン：酢酸エチルの比を３０：１から５：
１に徐々に変化させて溶出し、原料アルデヒドのイソプ
ロピル化生成物である（６Ｒ）―６―［（７ａＳ），
（４Ｅ）―４―ブロモメチレン―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）
（８６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ，６６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．５６（３Ｈ，
ｓ），０．７〜１．０（９Ｈ，ｍ），１．１〜１．８
（１５Ｈ，ｍ），１．８〜２．１（３Ｈ，ｍ），２．８
〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（１Ｈ，
ｍ），５．６５（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３３７０，３０７０，１６２
５，１４６０，１３７５，１２６０，９９５，８４０，
７６５，６９５．13 Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；１１．９，１
７．３，１８．８，１８．９，２２．１，２２．６，２
７．７，３０．６，３１．１，３２．０，３３．６，３
６．０，３９．９，４５．６，５５．８，５５．９，７
７．１，９７．４，１４５．２． 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めに、イソプロピル化生成物（４３．８ｍｇ，０．１２
７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）、塩化メチレン
（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、−７８℃に冷却して
オゾンを吹き込んだ。過剰のオゾンで反応液が着色する
のを確認した後、反応液に水素化ほう素ナトリウム（５
００ｍｇ）を加え、冷却液を取り去って室温で１８時間
攪拌した。反応終了後飽和塩化アンモニウム水溶液（３
０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出し、分
液した有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ×２）で洗浄後濃
縮して５０ｍｇの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ル（２０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→１：１）による
精製を行ない、対応するジオール体（実施例２のジオー
ル体と同じ）を粗生成物として得た。このものを実施例
２と同様にベンゾイル化し、実施例２と同一のジベンゾ
エート体である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４
―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―メチル―３―ヘプチルベンゾエート（３１ｍ
ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，５０％）を得た。このものを
実施例２と同一のＨＰＬＣ分析条件下でＲ／Ｓ生成比を
分析した結果、２４Ｒ：２４Ｓ＝９７．５：２．５と算
出された。
４―ブロモメチレン―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］ペンタナール（１）（１１３ｍｇ，０．３７５ｍｍ
ｏｌ）と（−）―ＤＢＮＥ（１９．７ｍｇ，０．０７５
ｍｍｏｌ；２０モル％）のトルエン（４ｍｌ）溶液にジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．９
５ｍｌ，０．８２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で
１８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に０．５Ｎ
塩酸（２０ｍｌ）を加えて後処理し、酢酸エチル（３５
ｍｌ）を用いて抽出した。分液した有機層を飽和硫酸水
素カリウム水溶液（１２ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１２ｍｌ×２）、飽和食塩水（１２ｍｌ
×２）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮して１３６ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシ
リカゲル（３０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン：酢酸エチルの比を３０：１から５：
１に徐々に変化させて溶出し、原料アルデヒドのイソプ
ロピル化生成物である（６Ｒ）―６―［（７ａＳ），
（４Ｅ）―４―ブロモメチレン―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―２―メチル―３―ヘプタノール（２）
（８６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ，６６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；０．５６（３Ｈ，
ｓ），０．７〜１．０（９Ｈ，ｍ），１．１〜１．８
（１５Ｈ，ｍ），１．８〜２．１（３Ｈ，ｍ），２．８
〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（１Ｈ，
ｍ），５．６５（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1；３３７０，３０７０，１６２
５，１４６０，１３７５，１２６０，９９５，８４０，
７６５，６９５．13 Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；１１．９，１
７．３，１８．８，１８．９，２２．１，２２．６，２
７．７，３０．６，３１．１，３２．０，３３．６，３
６．０，３９．９，４５．６，５５．８，５５．９，７
７．１，９７．４，１４５．２． 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めに、イソプロピル化生成物（４３．８ｍｇ，０．１２
７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）、塩化メチレン
（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、−７８℃に冷却して
オゾンを吹き込んだ。過剰のオゾンで反応液が着色する
のを確認した後、反応液に水素化ほう素ナトリウム（５
００ｍｇ）を加え、冷却液を取り去って室温で１８時間
攪拌した。反応終了後飽和塩化アンモニウム水溶液（３
０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出し、分
液した有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ×２）で洗浄後濃
縮して５０ｍｇの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ル（２０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→１：１）による
精製を行ない、対応するジオール体（実施例２のジオー
ル体と同じ）を粗生成物として得た。このものを実施例
２と同様にベンゾイル化し、実施例２と同一のジベンゾ
エート体である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４
―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―メチル―３―ヘプチルベンゾエート（３１ｍ
ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，５０％）を得た。このものを
実施例２と同一のＨＰＬＣ分析条件下でＲ／Ｓ生成比を
分析した結果、２４Ｒ：２４Ｓ＝９７．５：２．５と算
出された。
【００７３】
【参考例１】
【００７４】
【化２６】
【００７５】実施例１と全く同じ実験操作により（４
Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ
―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピ
ル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，
０．５５ｍｍｏｌ）とを５モル％の（−）―ＤＢＮＥ
（３．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ；５モル％）の存在
下にトルエン中０℃で２０時間反応した。実施例１と同
様の後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離
により実施例１と同じイソプロピル化生成物（３５ｍ
ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，３６％）を得た。イソプロピル
化の立体選択性の算出は、実施例１と同様のＨＰＬＣ分
析法により実施し、２４Ｒ：２４Ｓ＝９５．３：４．７
と算出された。
Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ
―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペンタナール
（１）（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピ
ル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，
０．５５ｍｍｏｌ）とを５モル％の（−）―ＤＢＮＥ
（３．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ；５モル％）の存在
下にトルエン中０℃で２０時間反応した。実施例１と同
様の後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離
により実施例１と同じイソプロピル化生成物（３５ｍ
ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，３６％）を得た。イソプロピル
化の立体選択性の算出は、実施例１と同様のＨＰＬＣ分
析法により実施し、２４Ｒ：２４Ｓ＝９５．３：４．７
と算出された。
【００７６】
【参考例２】
【００７７】
【化２７】
【００７８】実施例２と全く同じ実験操作により（４
Ｒ）―４―［（７ａＳ）―７ａ―メチル―４―オキソイ
ンデン―１―イル］ペンタナール（１）（５９ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピル亜鉛のトルエン溶
液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）と
を５モル％の（−）―ＤＢＮＥ（３．３ｍｇ，０．０１
３ｍｍｏｌ；５モル％）の存在下にトルエン中０℃で２
４時間反応した。実施例２と同様に後処理して、実施例
２と同一のイソプロピル化生成物（２８ｍｇ，０．０７
３ｍｍｏｌ，２９％）を得た。このものを実施例２と同
一の還元反応とベンゾイル化反応にかけて実施例２と同
一のジベンゾイル化体に誘導し、実施例２と同じＨＰＬ
Ｃ条件下で分析した結果、２４位の立体選択性は２４
Ｒ：２４Ｓ＝９４．６：５．４と算出された。
Ｒ）―４―［（７ａＳ）―７ａ―メチル―４―オキソイ
ンデン―１―イル］ペンタナール（１）（５９ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピル亜鉛のトルエン溶
液（０．８７Ｍ；０．６３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）と
を５モル％の（−）―ＤＢＮＥ（３．３ｍｇ，０．０１
３ｍｍｏｌ；５モル％）の存在下にトルエン中０℃で２
４時間反応した。実施例２と同様に後処理して、実施例
２と同一のイソプロピル化生成物（２８ｍｇ，０．０７
３ｍｍｏｌ，２９％）を得た。このものを実施例２と同
一の還元反応とベンゾイル化反応にかけて実施例２と同
一のジベンゾイル化体に誘導し、実施例２と同じＨＰＬ
Ｃ条件下で分析した結果、２４位の立体選択性は２４
Ｒ：２４Ｓ＝９４．６：５．４と算出された。
【００７９】
【参考例３】
【００８０】
【化２８】
【００８１】実施例３と全く同じ実験操作により（４
Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペ
ンタナール（１）（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６
３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）とを５モル％の（−）―Ｄ
ＢＮＥ（３．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ；５モル％）
の存在下にトルエン中０℃で２４時間反応した。実施例
３と同様に後処理して、実施例３と同一のイソプロピル
化生成物（２６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，２６％）を
得た。このものを実施例３と同一の脱シリル化とベンゾ
イル化反応にかけて実施例３と同一のジベンゾイル化体
に誘導し、実施例３と同じＨＰＬＣ分析を実施した結
果、２４位の立体選択性は、２４Ｒ：２４Ｓ＝９５．
５：４．５と算出された。
Ｒ）―４―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］ペ
ンタナール（１）（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とジ
イソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；０．６
３ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）とを５モル％の（−）―Ｄ
ＢＮＥ（３．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ；５モル％）
の存在下にトルエン中０℃で２４時間反応した。実施例
３と同様に後処理して、実施例３と同一のイソプロピル
化生成物（２６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，２６％）を
得た。このものを実施例３と同一の脱シリル化とベンゾ
イル化反応にかけて実施例３と同一のジベンゾイル化体
に誘導し、実施例３と同じＨＰＬＣ分析を実施した結
果、２４位の立体選択性は、２４Ｒ：２４Ｓ＝９５．
５：４．５と算出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/78 Ｃ０７Ｃ 69/78 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｂ０１Ｊ 31/02 １０２ Ｂ０１Ｊ 31/02 １０２Ｘ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1992，33（44）ｐ．6683−6686 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 33/05 C07C 33/44 C07C 29/40 C07C 45/68 C07C 49/513 C07C 67/293 C07C 69/78 C07F 7/18 C07B 53/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは酸素原子、（Ｅ）−ブロモメチレン基、ま
たはα位に水素原子、β位に−ＯＲ基が置換されている
場合を表わす（但し、Ｒは炭素数２〜８のアシル基、ト
リ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基、または
１−（炭素数１〜４のアルコキシ基）置換の炭素数１〜
６のアルキル基を表わす。）。］で表わされる４−（４
−置換インデン−１−イル）ペンタナール類と下記式
（II） 【化２】 で示されるジイソプロピル亜鉛とを光学活性Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノアルコール類の存在下に反応せしめるこ
とを特徴とする下記式（III） 【化３】 ［式中、Ｘは前記式（Ｉ）に同じであり、＊印はその不
斉炭素に由来する異性体が一方の異性体に偏っているこ
とを示す。］で表わされる光学活性６−（４−置換イン
デン−１−イル）−２−メチル−３−ヘプタノール類の
製造法。 - 【請求項２】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアル
コール類を式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換インデ
ン−１−イル）ペンタナール類に対して１０〜３０モル
％の範囲で使用する請求項１記載の光学活性６−（４−
置換インデン−１−イル）−２−メチル−３−ヘプタノ
ール類の製造法。 - 【請求項３】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアル
コール類を式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換インデ
ン−１−イル）ペンタナール類に対して１５〜２５モル
％の範囲で使用する請求項１記載の光学活性６−（４−
置換インデン−１−イル）−２−メチル−３−ヘプタノ
ール類の製造法。 - 【請求項４】 式（II）で示されるジイソプロピル亜鉛
を式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換インデン−１−
イル）ペンタナール類に対して１〜３．５当量の範囲で
使用する請求項１記載の光学活性６−（４−置換インデ
ン−１−イル）−２−メチル−３−ヘプタノール類の製
造法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換イ
ンデン−１−イル）ペンタナール類が下記式（Ｉ−ａ） 【化４】 で表わされる請求項１〜４のいずれか１項記載の光学活
性６−（４−置換インデン−１−イル）−２−メチル−
３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項６】 式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換イ
ンデン−１−イル）ペンタナール類が下記式（Ｉ−ｂ） 【化５】 で表わされる請求項１〜４のいずれか１項記載の光学活
性６−（４−置換インデン−１−イル）−２−メチル−
３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項７】 式（Ｉ）で表わされる４−（４−置換イ
ンデン−１−イル）ペンタナール類が下記式（Ｉ−ｃ） 【化６】 ［式中、Ｒの定義は前記式（Ｉ）における定義と同じで
ある。］で表わされる請求項１〜４のいずれか１項記載
の光学活性６−（４−置換インデン−１−イル）−２−
メチル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項８】 Ｒが炭素数２〜８のアシル基である請求
項７記載の光学活性６−（４−置換インデン−１−イ
ル）−２−メチル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項９】 Ｒがアセチル基である請求項７記載の光
学活性６−（４−置換インデン−１−イル）−２−メチ
ル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項１０】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルコール類が光学活性β−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ）アルコール類である請求項１〜３のいずれか１項記
載の光学活性６−（４−置換インデン−１−イル）−２
−メチル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項１１】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルコール類が光学活性γ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ）アルコール類である請求項１〜３のいずれか１項記
載の光学活性６−（４−置換インデン−１−イル）−２
−メチル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項１２】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルコール類が（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−または（１Ｒ，
２Ｓ）−（＋）−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）−１
−フェニル−１−プロパノールである請求項１〜３のい
ずれか１項記載の光学活性６−（４−置換インデン−１
−イル）−２−メチル−３−ヘプタノール類の製造法。 - 【請求項１３】 光学活性Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルコール類が（−）−または（＋）−３−エキソ−（ジ
メチルアミノ）イソボルネオールである請求項１〜３の
いずれか１項記載の光学活性６−（４−置換インデン−
１−イル）−２−メチル−３−ヘプタノール類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5050633A JP2905024B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5050633A JP2905024B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06263667A JPH06263667A (ja) | 1994-09-20 |
| JP2905024B2 true JP2905024B2 (ja) | 1999-06-14 |
Family
ID=12864376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5050633A Expired - Fee Related JP2905024B2 (ja) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―３―ヘプタノール類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2905024B2 (ja) |
-
1993
- 1993-03-11 JP JP5050633A patent/JP2905024B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３（４４）ｐ．６６８３−６６８６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06263667A (ja) | 1994-09-20 |
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|---|---|---|---|
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