JP2680231B2 - 光学活性２４―ヒドロキシコレステロール類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体として
有用な光学活性２４―ヒドロキシコレステロール類の製
造法に関するものである。さらに詳細には３―置換―５
―コレン―２４―アルデヒド類とジイソプロピル亜鉛と
を光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存
在下に反応せしめて高度に光学活性な２４―ヒドロキシ
コレステロール類を収率よく製造する方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミ
ノアルコール類を不斉触媒として用い、アルデヒド類に
ジアルキル亜鉛を不斉に付加させて、光学活性第２級ア
ルコール類を製造する方法としては、次のような方法が
知られている。 ▲そ▼合ら、特開昭６４―６８号公報。 小国ら、特開平１―３１３４４５号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―１４２７４２号公報。 ▲そ▼合ら、特開平２―２１２４５２号公報。 および 野依ら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30, 49 (199
1)およびその引用文献。 ▲そ▼合ら、J. Org. Chem., 56, 4264 (1991)および
その引用文献。

【０００３】これら先行技術の内、〜の特許におい
てはジアルキル亜鉛のアルキル基の例示としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの炭素
数１〜６の飽和炭化水素基があげられているが、実際に
実施例に記載されているのはメチル基、エチル基、ブチ
ル基であり、第１級アルキル基に限定されていて第２級
アルキル基を用いた実施例は何ら記載されていない。ま
た、先行技術，においてもその研究対象はメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ビ
ニル基が主であり、イソプロピル基の例としてはに一
例あるのみである。その実験例によるとイソプロピル基
を用いた場合は中間活性種の不安定性のためか、収率、
不斉誘起率ともに減少している傾向を示している。

【０００４】また、先行技術〜の研究例において、
不斉触媒として用いられるＮ，Ｎ―ジアルキルアミノア
ルコール類の使用量としては、原料アルデヒドに対して
０．０１〜５０モル％の範囲と記載されているものの、
実際の使用例は２〜１２モル％の範囲で実施されてお
り、２〜６モル％が特に好ましいとされている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる従
来技術で最適であるとされている条件下においてアルデ
ヒド類に対してジイソプロピル亜鉛を用いて、光学活性
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類を不斉触媒とす
る不斉イソプロピル化反応を実施したところ、参考例５
〜７に示したように、意外にも主反応生成物はアルデヒ
ド類が還元されたアルコール類であり、目的とするイソ
プロピル化生成物は副反応生成物としてしか得ることが
できなかった。この結果は同一条件下でジイソプロピル
亜鉛のかわりにジエチル亜鉛を用いて行なった実験例
（参考例１〜４に示す）の結果と比べ、アルキル化生成
物の極端な収率低下という点で大きく異なる結果を与え
ている。本発明者らはジイソプロピル亜鉛を用いた不斉
イソプロピル化反応において高度な不斉誘起率を保った
まま副反応の還元反応を抑制し、目的とするイソプロピ
ル化生成物の収率を向上する方法を鋭意検討した結果、
光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の添加
量を２０モル％の付近で使用すると最もイソプロピル化
生成物の収率が高くなることを見出し、本発明に到達し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式（Ｉ）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｒは炭素数２〜８のアシル基、ト
リ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基、または
１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）置換の炭素数１〜
６のアルキル基を表わし、Ｒ′は水素原子またはＲＯを
表わす。］で表わされる３―置換―５―コレン―２４―
アルデヒド類と下記式（II）

【０００９】

【化５】

【００１０】で示されるジイソプロピル亜鉛とを光学活
性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に反
応せしめることを特徴とする下記式（III ）

【００１１】

【化６】

【００１２】［式中、Ｒ，Ｒ′は前記定義に同じであ
り、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の異性
体に偏っていることを示す。］で表わされる光学活性２
４―ヒドロキシコレステロール類の製造法である。

【００１３】本発明方法において原料として用いられる
３―置換―５―コレン―２４―アルデヒド類は既知化合
物５―コレン酸より、（１）３位の水酸基保護、（２）
カルボン酸の酸塩化物への変換、（３）酸塩化物の還
元、（４）還元により生成したアルコールのアルデヒド
への酸化反応を経て容易に合成される。

【００１４】上記式（Ｉ）において、Ｒは炭素数２〜８
のアシル基、トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シ
リル基、または１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）置
換の炭素数１〜６のアルキル基を表わす。

【００１５】Ｒの炭素数２〜８のアシル基としては、例
えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基などがあげられ、好
ましくはアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エ
トキシカルボニル基があげられる。

【００１６】Ｒのトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置
換シリル基としては、例えば、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ―ブチルジメチルシリル
基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基などがあげられ、好
ましくはｔ―ブチルジメチルシリル基、ｔ―ブチルジフ
ェニルシリル基があげられる。

【００１７】Ｒの１―（炭素数１〜４のアルコキシ基）
置換の炭素数１〜６のアルキル基は、それが結合してい
る酸素原子とともにアセタール結合を形成するような基
と理解され、かかる基としては、例えば、メトキシメチ
ル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―２―プロ
ピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メトキ
シエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２―
テトラヒドロピラニル基などがあげられ、好ましくは、
メトキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―エトキ
シ―２―プロピル基、（２―メトキシエトキシ）メチル
基、２―テトラヒドロピラニル基があげられる。

【００１８】ここに示したＲは水酸基の保護基として機
能している基であり、（１）出発原料である５―コレン
―２４―アルデヒドを合成する時、（２）ジイソプロピ
ル亜鉛を光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール
類の存在下にアルデヒド類と反応させる時、光学活性
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の効果を発揮さ
せるため、（３）本製造法によって得られる２４―ヒド
ロキシコレステロール類の３位と２４位の２つの水酸基
を区別するために機能していると理解される。従ってこ
のような３つの機能を満足する基であればＲの代用とな
りうるものである。

【００１９】上記式（Ｉ）において、Ｒ′は水素原子ま
たはＲＯを表わす。Ｒ′のＲＯのＲは上記式（Ｉ）にお
けるＲと同じものがあげられ、同一もしくは異なってい
てもよい。

【００２０】本発明方法の出発原料として用いられる上
記式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン―２４―
アルデヒド類の具体例は、水酸基を保護する機能を有す
る前述のＲおよびＲ′について具体的に例示した基がそ
のまま３位に置換した化合物があげられる。

【００２１】上記式（II）で表わされるジイソプロピル
亜鉛は既知の化合物であり、公知の方法（例えば、C.R.
Noller,“Organic Syntheses ”, Coll. Vol.II, p18
4, John Wiley & Sons (1943)) により容易に入手さ
れ、使用される。

【００２２】本発明方法ではジイソプロピル亜鉛に配位
し、イソプロピル化反応を促進するとともに、不斉な反
応の場を与えることのできる光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキ
ルアミノアルコール類の存在下に実施され、目的とする
効果を発揮している。かかる効果を発揮する光学活性
Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類としては、従来
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類および光学活性γ―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）ア
ルコール類が研究されており、特に光学活性β―（Ｎ，
Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類の研究が数多く報
告されている（例えば前述の先行技術文献を参照）。
光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール
類の中でも、１―アルキルピロリジン―２―イルメタノ
ール誘導体（先行文献，，および）と２―ジアル
キルアミノ―１―フェニル―１―プロパノール誘導体
（先行文献および、特に）についてはよく研究さ
れている。本発明方法においてはかかる不斉誘起効果を
発揮することが知られている光学活性β―またはγ―
（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）アルコール類ならば本質
的にはいかなるものでも使用することができる。なかで
も、先行技術文献およびに詳細に研究されているよ
うに（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―もしくは（１Ｒ，２Ｓ）
―（＋）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―フェ
ニル―１―プロパノールまたは（−）―もしくは（＋）
―３―エキソ―（ジメチルアミノ）イソボルネオールは
高い不斉誘起効果をあげることができるので特に好まし
い。

【００２３】また、本発明方法において用いられる光学
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の光学純度
は必ずしも１００％ｅｅ（エナンチオマ過剰率）に近い
必要はなく、光学純度が低いＮ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類を用いても、高い光学純度の主成物が得ら
れる。用いた不斉源の光学純度よりも、得られた生成物
の光学純度が高くなるこの現象は不斉増幅現象として詳
しく研究されている（例えば、先行技術文献を参
照）。

【００２４】本発明の製造法においては、上記式（Ｉ）
で表わされる３―置換―５―コレン―２４―アルデヒド
類と上記式（II）で示されるジイソプロピル亜鉛を光学
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の存在下に
有機溶媒中で反応せしめることにより、上記式（III ）
で表わされる光学活性２４―ヒドロキシコレステロール
類の製造を達成することができる。

【００２５】本発明の製造法において上記式（II）で示
されるジイソプロピル亜鉛は上記式（Ｉ）で表わされる
３―置換―５―コレン―２４―アルデヒド類に対して化
学量論的には等モル反応を行なうが、一部添加する光学
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類と反応して
錯体活性種を生成するのに使用されるために、通常１〜
３．５当量の範囲、特に好ましくは２〜２．５当量の範
囲で行われる。なお、３．５当量以上の使用は上記式
（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン―２４―アル
デヒド類の還元反応を促進してしまう傾向があるので好
ましくない。

【００２６】一方、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ
アルコール類は、そのイソプロピル化反応促進効果によ
ってその最適使用量が若干異なってくるが、上記式
（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン―２４―アル
デヒド類に対して、通常、２〜１００モル％、好ましく
は１０〜３０モル％、特に好ましくは１５〜２５モル％
の範囲で使用される。特に、ジエチル亜鉛を用いたアル
デヒド類のエチル化反応において最適とされる２〜１０
モル％の範囲での使用は、ジイソプロピル亜鉛を用いる
上記式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン―２４
―アルデヒド類のイソプロピル化反応においては目的と
するイソプロピル化体の生成よりもアルデヒド基の還元
反応が優先して生成することが見出されたので、本来目
的とするイソプロピル化体の収率向上を目指して種々検
討した結果、光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコ
ール類の添加量の増量が最も効果があり、しかも前述の
１５〜２５モル％付近に最適条件があることが実証され
たために本発明に到ったものである。

【００２７】本発明の製造方法において用いられる有機
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒などが
あげられる。これらのなかでも炭化水素系溶媒、芳香族
炭化水素系溶媒が好ましく、特に、トルエンやヘキサン
が好ましい。かかる有機溶媒の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常、ｍ
ｍｏｌで表わされる反応スケールに換算して１〜１００
ml、特に好ましくは１０ml付近の量の溶媒量が選択され
る。

【００２８】反応温度は−７８℃〜５０℃、好ましくは
−３０℃〜３０℃、特に好ましくは０℃〜室温程度の温
度範囲が採用される。反応時間は用いる不斉配位子触媒
の種類や使用量や反応温度により異なり、通常、薄層ク
ロマトグラフィーなどの分析手段を用いて出発原料の消
失を追跡しながら実施するが、０℃〜室温で数時間〜数
十時間反応させると終結する。

【００２９】反応終結後に目的物である上記式（III ）
で表わされる光学活性２４―ヒドロキシコレステロール
類の単離操作は塩酸などの酸性物質で処理した後、通常
の後処理手段、例えば、抽出、洗浄、乾燥、濃縮などの
方法により得られた粗生成物を、クロマトグラフィーや
再結晶などの方法により分離、精製される。なお、本発
明の製造法により得られたイソプロピル化体の不斉誘起
率（％ｄｅ）は生成物そのもの、または適当な誘導体に
導いた後、液体クロマトグラフィーなどの分析方法によ
り決定される。

【００３０】かくして本発明によれば、下記式（III ）

【００３１】

【化７】

【００３２】［式中、Ｒ，Ｒ′は前記定義に同じであ
り、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の異性
体に偏っていることを示す。］で表わされる光学活性２
４―ヒドロキシコレステロール類が製造される。上記式
（III ）においてＲおよびＲ′は前記定義に同じであ
り、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の異性
体に偏っていることを示しており、用いた光学活性Ｎ，
Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類の不斉に起因してど
ちらか一方が豊富に生成し、ある立体配置を有する光学
活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール類のエナンチ
オ異性体を使用するとそれとは逆の立体構造を有する上
記式（III ）で表わされる光学活性２４―ヒドロキシコ
レステロール類の２４位の立体のみが逆転したジアステ
レオ異性体を豊富に与えることになる。上記式（III ）
で表わされる光学活性２４―ヒドロキシコレステロール
類の具体例は前述の式（Ｉ）でＲとして好適にあげた基
が置換した誘導体がそのままあげられ、２４位の立体は
Ｒ体もＳ体も製造し分けることができるが、２４Ｒ体の
方が医薬品開発という立場からは有用な化合物なので２
４Ｒ体を与える光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
コール類の方が有用となってくる。

【００３３】

【発明の効果】以上、本発明の製造法を詳細に説明した
ように、上記式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレ
ン―２４―アルデヒド類に上記式（II）で示されるジイ
ソプロピル亜鉛を用いて光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルア
ミノアルコール類の存在下に実施する不斉イソプロピル
化反応を経る上記式（III ）で表わされる光学活性２４
―ヒドロキシコレステロール類の製造法では、ジエチル
亜鉛を用いるアルデヒド類の不斉エチル化反応とは異な
り、副反応の還元体の生成を抑制し、目的とする不斉イ
ソプロピル化体を収率よく製取するために不斉配位子触
媒である光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアルコール
類の添加量を増量して行なう必要があることがはじめて
見出された。本発明の製造法において示されたかかる不
斉配位子増量効果は、本発明者らの知る限り、現在まで
に全く報告されていない実験事実である。

【００３４】本発明の製造法の内、２４（Ｒ）―ヒドロ
キシコレステロール類は、その後、数工程を経て２４
（Ｒ）―ヒドロキシビタミンＤ₃ 誘導体に導くことので
きる有用な出発原料であり、今までは２４Ｒ体と２４Ｓ
体をクロマトグラフィーなどの分離操作を用いて分離し
ていたことを考えると、本発明の製造法は、高立体選択
的、好収率、短工程、ＲＳ分離操作の回避といった諸点
から効率的であり、工業的にも優れた実用的な製造法を
提供するものである。

【００３５】

【実施例】以下、実施例、参考例によって本発明を更に
詳細に説明する。

【００３６】

【実施例１】

【００３７】

【化８】

【００３８】３β―アセトキシ―５―コレン―２４―ア
ルデヒド（１；４００mg、１．０mmol）と（１Ｓ，２
Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―
フェニル―１―プロパノール（２；５２．６mg、０．２
０mmol）のトルエン（８ml）溶液にジイソプロピル亜鉛
（３）のトルエン溶液（０．８７Ｍ；２．５３ml、２．
２mmol）を０℃で滴下し、０℃で２４時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物に０．５Ｎの塩酸（１０ml）を加
えて後処理し、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出し、分
液した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濾
過後、濃縮して５７０mgの粗生成物を得た。この粗生成
物をシリカゲル（８０ｇ）を用いてカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン・酢酸エチルの比を５０：１か
ら１：１に徐々に変化させて溶出して、イソプロピル化
生成物である３―アセチル―２４―ヒドロキシコレステ
ロール（４；２７８mg、０．６２６mmol、６３％）と１
の還元体である２５，２６，２７―トリノル―３―アセ
チル―２４―ヒドロキシコレステロール（５；１３４m
g、０．３３３mmol、３３％）を得た。 イソプロピル化体４；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
δ；0.67(3H,s), 0.85-0.95(9H,m), 1.0(3H,s),1.1-2.0
(25H,m), 2.03(3H,s), 2.25-2.4(2H,d),3.32(1H,bs),
4.5-4.7(1H,m), 5.35-5.4(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400, 1720, 1440, 1360, 1235,
1025. 還元体５；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）δ；0.68(3H,
s), 0.9-1.0(3H,d), 1.01(3H,s),1.0-2.1(24H,m), 2.04
(3H,s), 2.25-2.35(2H,d),3.55-3.7(2H,m), 4.5-4.7(1
H,m),5.35-5.45(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3300, 1720, 1430, 1360, 1235,
1030. 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めに、イソプロピル化体４（２８４mg、０．６３８mmo
l）を、テトラヒドロフラン（２２ml）に溶解し、メタ
ノール（９ml）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（１３
ml）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後１Ｎ
塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチル（２００ml×２）で抽出
し、分液した有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液（７
０ml×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ml×
２）、飽和食塩水（７０ml×２）で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾別した有機層を減圧で濃
縮して２６８mgの粗生成物を得た。この粗生成物の一部
（１１．１mg）を秤取し、塩化メチレン（０．５ml）を
加えて溶解し、その中へピリジン（０．１ml）、塩化ベ
ンゾイル（０．０５ml）を加えて室温で１時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で原料のジオールが完全に消失する
のを確認した後に反応混合物を濃縮し、得られた粗生成
物をそのまま調製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に供して生成物を分離した。
ＵＶ発色をする目的物の部分をかき取り、酢酸エチル
（２０ml）で溶出後、濃縮して、３，２４―ジベンゾエ
ート体（１１．８mg）を得た。このものをＨＰＬＣ分析
して２４Ｒ体と２４Ｓ体の比を標品と比較して求めたと
ころ２４Ｒ体：２４Ｓ体＝９８．５：１．５と算出さ
れ、この反応でのイソプロピル化反応の不斉誘起率は９
７％ｄｅで２４Ｒ体が主生成物として得られることが判
った。なお、不斉誘起率を表わす％ｄｅとは、diastere
omeric excess を％で表記した値である。ＨＰＬＣ条件
はZorbax ＳＩＬカラムを用いて行ない、溶離液として
はヘキサン：塩化メチレン：エタノール＝９０：１０：
０．１（流量１．２０ml／min ）を使用し、２５４ｎｍ
のＵＶ波長で検出し、定量した。 ３，２４―ジベンゾエート体；ＮＭＲ（ＫＢｒ，ｐｐ
ｍ）δ；0.64(3H,s), 0.85-1.05(9H,m), 1.06(3H,s),1.
1-2.1(24H,m), 2.4-2.5(2H,d),4.75-5.05(2H,m), 5.35-
5.45(1H,d),7.37-7.65(6H,m), 8.0-8.1(4H,m).

【００３９】

【実施例２〜７】用いた不斉配位子２の反応基質１に対
する量比のみ異なる条件で、実施例１と全く同じ実験手
順によって行なった。参考例５の結果も含めて図示する
と表１のようになる。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【実施例８〜１１】実施例１において（１Ｓ，２Ｒ）―
（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―フェニ
ル―１―プロパノール２のかわりに下記の不斉配位子を
アルデヒド１に対して２０モル％用い、実施例１と全く
同一の条件下にジイソプロピル亜鉛（２．２等量）を用
いて０℃で２４時間反応させた。反応終了後、実施例１
と全く同様の後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより生成物を分離し、イソプロピル化体４と還元
体５の収率を求めた。イソプロピル化体４の不斉誘起率
（％ｄｅ）も実施例１と同様の方法により算出した。用
いた不斉配位子と結果は下記および表２に示した。 実施例８；（１Ｒ，２Ｓ）―（＋）―２―（Ｎ，Ｎ―ジ
ブチルアミノ）―１―フェニル―１―プロパノール 実施例９；（２Ｓ，３Ｒ）―（＋）―４―ジメチルアミ
ノ―１，２―ジフェニル―３―メチル―２―ブタノール 実施例１０；（Ｒ）―（＋）―１―フェニル―３―ピペ
リジル―１―プロパノール 実施例１１；（Ｓ）―（−）―１―フェニル―３―ピペ
リジル―１―プロパノール、

【００４２】

【表２】

【００４３】

【実施例１２〜１６】実施例１においてアルデヒド１の
かわりに下記のアルデヒド類を１．０mmol用いて実施例
１と全く同一の条件下にジイソプロピル亜鉛（２．２等
量）と（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチ
ルアミノ）―１―フェニル―１―プロパノール２（２０
モル％）を用いて０℃で２４時間反応させた。反応終了
後、実施例１と全く同様の後処理とシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより生成物を分離し、イソプロピル
化体の収率を求めた。このイソプロピル化体の不斉誘起
率（％ｄｅ）も実施例１と同様の方法により、加水分解
後、ジベンゾエート体に導いてＨＰＬＣ分析することに
より算出した。各実施例で用いたアルデヒド類を下記に
示し、結果は表３及び表４に、生成物のスペクトルは表
５、表６に示した。 実施例１２；３β―ベンゾイルオキシ―５―コレン―２
４―アルデヒド 実施例１３；３β―ピバロイルオキシ―５―コレン―２
４―アルデヒド 実施例１４；３β―エトキシカルボニルオキシ―５―コ
レン―２４―アルデヒド 実施例１５；３β―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
５―コレン―２４―アルデヒド 実施例１６；３β―メトキシメトキシ―５―コレン―２
４―アルデヒド

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】

【実施例１７】

【００４９】

【化９】

【００５０】１α，３β―ビス（ｔ―ブチルジメチルシ
リルオキシ）―５―コレン―２４―アルデヒド（６０３
mg、１．０mmol）と（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―
（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―フェニル―１―プロ
パノール（５２．６mg、０．２０mmol）のトルエン（８
ml）溶液にジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８
７Ｍ；２．５３ml、２．２mmol）を０℃で滴下し、０℃
で２４時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様の後
処理により７０６mgの粗生成物を得、これをシリカゲル
（１００ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン；酢酸エチルの比を４０：１から１：１に
徐々に変化させて溶出して、イソプロピル化生成物であ
る１α―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―３―ｔ―ブ
チルジメチルシリル―２４―ヒドロキシコレステロール
（５１５mg、０．７９６mmol、８０％）とアルデヒドの
還元体である１α―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
３―ｔ―ブチルジメチルシリル―２５，２６，２７―ト
リノル―２４―ヒドロキシコレステロール（１９．６m
g、０．０３２mmol、３％）を得た。 イソプロピル化体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）δ；
0.0-0.1(12H,m), 0.68(3H,s), 0.90(18H,s),0.9-1.0(9
H,m), 1.0-2.1(25H,m), 1.55(3H,s),2.1-2.4(2H,m), 3.
33(1H,m), 3.77(1H,bs),3.90-4.10(1H,m), 5.46(1H,m). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3420, 1460, 1375, 1250, 1090,
1070, 830, 765. ＭＳ（ｍ／ｅ）；646(Ｍ⁺ ），631(Ｍ⁺ -15 ），603(Ｍ
⁺ -43 ），589(Ｍ⁺ -57 ），457. high―ＭＳ；観測値 589.4527（Ｃ₃₅Ｈ₆₅Ｏ₃ Ｓｉ₂ ）． 還元体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）δ；0.0-0.1(12
H,m), 0.68(3H,s), 0.89(18H,s),0.9-1.0(3H,d), 1.0-
2.1(23H,m), 1.27(3H,s),2.1-2.4(2H,m), 3.55-3.70(2
H,t), 3.77(1H,bs),3.9-4.1(1H,m), 5.46(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3420, 1460, 1370, 1250, 1175,
830, 765. ＭＳ（ｍ／ｅ）；604(Ｍ⁺ ），589(Ｍ-15 ），547(Ｍ-5
7 ）． high―ＭＳ；観測値 547.3969（Ｃ₃₂Ｈ₅₉Ｏ₃ Ｓｉ₂ ）． 上記イソプロピル化反応における立体選択性を求めるた
めに、イソプロピル化体（５０mg、０．０７８mmol）を
テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、１．０Ｍのテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液（１０ml、１０mmol）を加えて４０℃で２４時間
攪拌した。反応終了後、溶媒のテトラヒドロフランを減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ml）を加えて得られ
た有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液（２０ml×
２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml×２）、
飽和食塩水（２０ml×２）で順次洗浄した。分液された
水層は酢酸エチル（２０ml×２）で抽出し、有機層をあ
わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別した有機
層を減圧濃縮して７１mgの粗生成物を得た。このものの
ＨＰＬＣ測定（ＹＭＣ Ａ―３１４ＯＤＳカラム、アセ
トニトリル：水＝６０：４０、検出波長２０９ｎｍ）で
２４Ｒ体と２４Ｓ体の生成比を標品と比較することによ
り、８７％ｄｅのジアステレオ異性体過剰率をもって２
４Ｒ体が過剰に生成していることが確かめられた。な
お、生成物を確認するために得られた粗生成物の内の６
５mgをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、
ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、脱シリル化
生成物である１α，２４―ジヒドロキシコレステロール
（２６mg、０．０６１mmol、８６％）を単離し、下記の
物性値を測定した。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）δ；0.65(3
H,s), 0.85-1.0(9H,m), 1.07(3H,s),1.0-2.2(25H,m),
2.2-2.4(2H,m), 3.28(1H,m),3.83(1H,m), 3.9-4.1(1H,
m), 5.60(1H,m). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；3400, 1460, 1370, 1050. ＭＳ（ｍ／ｅ）；418(Ｍ⁺ ），400(Ｍ⁺ -18 ），382(Ｍ
⁺ -18 ×２）． high―ＭＳ；観測値 418.3489（Ｃ₂₇Ｈ₄₆Ｏ₃ ）．

【００５２】

【実施例１８】

【００５３】

【化１０】

【００５４】実施例１と同じ基質１（４００mg、１．０
mmol）のトルエン（３ml）溶液を、同じ不斉源２（５
３．０mg、０．２０mmol）と同じ反応剤３（０．８７
Ｍ；２．５３ml、２．２mmol）のトルエン（４ml）溶液
に０℃で滴下し、０℃で２４時間攪拌した。反応終了
後、実施例１と同様に後処理、カラムクロマトグラフィ
ー分離を行なってイソプロピル化体４（２３７mg、０．
５３５mmol、５４％）を得た。

【００５５】実施例１と同様の方法により不斉誘起率を
９６％ｄｅと算出した。

【００５６】

【実施例１９】

【００５７】

【化１１】

【００５８】実施例１と全く同じスケールでアルデヒド
１に対する反応剤３の不斉イソプロピル化反応を行なっ
た。但し、不斉源として２のかわりに（−）―ＤＡＩＢ
（（−）―３―エキソ―（ジメチルアミノ）イソボルネ
オール；３９．６mg、０．２mmol）を用いて０℃で２４
時間反応させた。反応終了後、実施例１と同様に後処
理、カラムクロマトグラフィー分離を行なってイソプロ
ピル化体４（２７１mg、０．６１１mmol、６１％）を得
た。このものの不斉誘起率は９９％ｄｅと算出された。

【００５９】

【実施例２０】

【００６０】

【化１２】

【００６１】実施例１と同様にしてアルデヒド１（２０
０mg、０．５mmol）に対する反応剤３（０．８７Ｍ；
１．２６ml、１．１mmol）の不斉イソプロピル化反応を
行なった。但し、不斉源として１００％ｅｅの２のかわ
りに４９％ｅｅの２（２６．６mg、０．１０mmol）を用
いてトルエン（５ml）、０℃で２４時間反応させた。反
応終了後、実施例１と同様に後処理、カラムクロマトグ
ラフィー分離を実施してイソプロピル化体４（１３７m
g、０．３０８mmol、６２％）を得た。このものの不斉
誘起率は９７％ｄｅであった。

【００６２】

【実施例２１】

【００６３】

【化１３】

【００６４】実施例１と同様にしてアルデヒド１（２０
０mg、０．５mmol）に対する反応剤３（０．８７Ｍ；
１．２６ml、１．１mmol）の不斉イソプロピル化反応を
行なった。但し、不斉源として１００％ｅｅの２のかわ
りに２１％ｅｅの２（２６．４mg、０．１０mmol）を用
いてトルエン（５ml）、０℃で２４時間反応させた。反
応終了後、実施例１と同様に後処理、カラムクロマトグ
ラフィー分離を実施してイソプロピル化体４（１３６m
g、０．３０６mmol、６１％）を得た。このものの不斉
誘起率は９６％ｄｅであった。

【００６５】

【参考例１〜４】

【００６６】

【化１４】

【００６７】実施例１と全く同じ実験操作によりアルデ
ヒド１（４００mg、１．０mmol）とジエチル亜鉛（１．
０Ｍトルエン溶液；２．２ml、２．２mmol）とを５モル
％の不斉配位子の存在下にトルエン中、室温で２４時間
反応させた。実施例１と全く同じ後処理とシリカゲルク
ロマトグラフィーによる分離を行なってエチル化体６の
収率を求めた。エチル化体６の不斉誘起率は実施例１と
同様の方法によりエチル化体６を加水分解した後に塩化
ベンゾイルとピリジンを用いてジベンゾイル化し、得ら
れた３，２４―ジベンゾエート体をＨＰＬＣ分析して２
４Ｓ体と２４Ｒ体の生成比を標品との比較により求め、
不斉誘起率を算出した。結果を表７に示す。

【００６８】なお、参考例１〜４で用いた不斉配位子は
次のとおりである。 参考例１；（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジ
ブチルアミノ）―１―フェニル―１―プロパノール 参考例２；（２Ｓ，３Ｒ）―（＋）―４―ジメチルアミ
ノ―１，２―ジフェニル―３―メチル―２―ブタノール 参考例３；（Ｒ）―（＋）―１―フェニル―３―ピペリ
ジル―１―プロパノール 参考例４；（Ｓ）―（−）―１―フェニル―３―ピペリ
ジル―１―プロパノール

【００６９】

【表７】

【００７０】

【参考例５〜７】実施例１と全く同じ実験操作によりア
ルデヒド１（４００mg、１．０mmol）とジイソプロピル
亜鉛３（０．８７Ｍトルエン溶液；２．５３ml、２．２
mmol）とを参考例１〜４と同一条件下の５モル％の不斉
配位子の存在下にトルエン中０℃で２４時間反応させ
た。実施例１と全く同様の後処理とシリカゲルクロマト
グラフィーにより生成物を分離し、イソプロピル化体４
と還元体５の収率を求めた。イソプロピル化体４の不斉
誘起率（％ｄｅ）も実施例１と同様の方法により求め
た。用いた不斉配位子と結果は下記および表８に示し
た。 参考例５；（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジ
ブチルアミノ）―１―フェニル―１―プロパノール 参考例６；（Ｒ）―（＋）―１―フェニル―３―ピペリ
ジル―１―プロパノール 参考例７；（Ｓ）―（−）―１―フェニル―３―ピペリ
ジル―１―プロパノール

【００７１】

【表８】

【００７２】

【参考例８】実施例１７と全く同じ実験操作により１
α，３β―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）―
５―コレン―２４―アルデヒド（６０３mg、１．０mmo
l）と（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチ
ルアミノ）―１―フェニル―１―プロパノール（１３．
２mg、０．０５mmol）のトルエン（８ml）溶液にジイソ
プロピル亜鉛のトルエン溶液（０．８７Ｍ；２．５３m
l、２．２mmol）を０℃で滴下し、０℃で２４時間攪拌
した。反応終了後、実施例１７と同様の後処理により７
２７mgの粗生成物を得、これを実施例１７と同様のカラ
ムクロマトグラフィーにかけて１α―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―３―ｔ―ブチルジメチルシリル―２４
―ヒドロキシコレステロール（１９３mg、０．２９８mm
ol、３０％）とアルデヒドの還元体（９２mg、０．１５
３mmol、１５％）を原料のアルデヒド（２１５mg、０．
３５６mmol、３６％）とともに得た。得られたイソプロ
ピル化生成物である１α―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―３―ｔ―ブチルジメチルシリル―２４―ヒドロキ
シコレステロールのジアステレオ異性体過剰率（％ｄ
ｅ）を求めるために上記イソプロピル化体（５０mg、
０．０７８mmol）を実施例１７と同様の脱シリル化反応
に付して１α，２４―ジヒドロキシコレステロール体に
導き、このものの同様のＨＰＬＣ測定によってジアステ
レオ異性体過剰率を９６％ｄｅと決めた。

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは炭素数２〜８のアシル基、トリ（炭素数１
   〜６の炭化水素基）置換シリル基、または１―（炭素数
   １〜４のアルコキシ基）置換の炭素数１〜６のアルキル
   基を表わし、Ｒ′は水素原子またはＲＯを表わす。］で
   表わされる３―置換―５―コレン―２４―アルデヒド類
   と下記式（II） 【化２】 で示されるジイソプロピル亜鉛とを光学活性Ｎ，Ｎ―ジ
   アルキルアミノアルコール類の存在下に反応せしめるこ
   とを特徴とする下記式（III ） 【化３】 ［式中、Ｒ，Ｒ′は前記定義に同じであり、＊印はその
   不斉炭素に由来する異性体が一方の異性体に偏っている
   ことを示す。］で表わされる光学活性２４―ヒドロキシ
   コレステロール類の製造法。
2. 【請求項２】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン
   ―２４―アルデヒド類に対して１０〜３０モル％の範囲
   で使用する請求項１記載の光学活性２４―ヒドロキシコ
   レステロール類の製造法。
3. 【請求項３】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン
   ―２４―アルデヒド類に対して１５〜２５モル％の範囲
   で使用する請求項１記載の光学活性２４―ヒドロキシコ
   レステロール類の製造法。
4. 【請求項４】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が光学活性β―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）
   アルコール類である請求項１〜３のいずれか１項記載の
   光学活性２４―ヒドロキシコレステロール類の製造法。
5. 【請求項５】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が光学活性γ―（Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノ）
   アルコール類である請求項１〜３のいずれか１項記載の
   光学活性２４―ヒドロキシコレステロール類の製造法。
6. 【請求項６】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が（１Ｓ，２Ｒ）―（−）―または（１Ｒ，２
   Ｓ）―（＋）―２―（Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ）―１―
   フェニル―１―プロパノールである請求項１〜３のいず
   れか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレステロー
   ル類の製造法。
7. 【請求項７】 光学活性Ｎ，Ｎ―ジアルキルアミノアル
   コール類が（−）―または（＋）―３―エキソ―（ジメ
   チルアミノ）イソボルネオールである請求項１〜３のい
   ずれか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレステロ
   ール類の製造法。
8. 【請求項８】 Ｒが炭素数２〜８のアシル基である請求
   項１〜７のいずれか１項記載の光学活性２４―ヒドロキ
   シコレステロール類の製造法。
9. 【請求項９】 Ｒがアセチル基である請求項１〜７のい
   ずれか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレステロ
   ール類の製造法。
10. 【請求項１０】 Ｒ′が水素原子である請求項１〜９の
    いずれか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレステ
    ロール類の製造法。
11. 【請求項１１】 Ｒ′がＲＯである請求項１〜９のいず
    れか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレステロー
    ル類の製造法。
12. 【請求項１２】 Ｒ′がＲＯで、Ｒ′のＲがトリ（炭素
    数１〜６の炭化水素基）置換シリル基である請求項１〜
    ９のいずれか１項記載の光学活性２４―ヒドロキシコレ
    ステロール類の製造法。
13. 【請求項１３】 Ｒ′がＲＯで、Ｒ′のＲがｔ―ブチル
    ジメチルシリル基である請求項１〜９のいずれか１項記
    載の光学活性２４―ヒドロキシコレステロール類の製造
    法。
14. 【請求項１４】 式（II）で示されるジイソプロピル亜
    鉛が式（Ｉ）で表わされる３―置換―５―コレン―２４
    ―アルデヒド類に対して１〜３．５当量の範囲で使用す
    る請求項１〜１３のいずれか１項記載の光学活性２４―
    ヒドロキシコレステロール類の製造法。