JP2975704B2 - ステロイド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式（１）

【０００２】

【化２】 式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｙは
ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨＯを表す、で示されるステロイド
誘導体に関する。

【０００３】本発明により製造される上記式（１）で示
されるステロイド誘導体は、骨代謝調節剤および高カル
シウム血症治療薬として有効であることが知られている
２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成
中間体として有用である。

【０００４】

【従来の技術】従来、２４，２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの製造方法としては、ステイグマステロ
ールを出発物質として用いて製造する方法（特開昭５２
−１０８９６０号公報参照）、コレン酸−３β−オール
を出発物質として用いる方法（特開昭５４−３６２４９
号公報、特開昭５５−７３７００号公報、特開昭５５−
１６７２９９号公報、特開昭５５−１３１０００号公
報、特開昭５６−２２７６３号公報および特開昭５６−
３４６６５号公報参照）等が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、２４，
２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの製造方法は
いくつか知られているが、２４，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールを製造するに際し、合成中間体とし
て使用できる化合物を多くの化合物のなかから選択する
ことができれば、原料事情に応じてその製造プロセスを
適宜変更することが可能となり好ましい。

【０００６】しかして、本発明の目的は、２４，２５−
ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成中間体として
有用な化合物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、前記式（１）で示されるステロイド誘導体を提
供することにより達成される。

【０００８】前記式（１）においてＲによつて表される
水酸基の保護基としては、水酸基の保護基の目的が達成
されるかぎり、通常用いられる任意の保護基であること
ができ、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル
基、４−メチルバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル
基、モノクロルアセチル基、トリフルオロアセチル基等
のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基、ベンジロキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジロキシカルボ
ニル基、フエノキシカルボニル基等のアルコキシカルボ
ニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフエニルシリル基等の三置
換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、１−（エトキシ）エチル基、メトキシイソプロピ
ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル
基等の置換基を有していてもよいアルコキシメチル基等
が挙げられる。

【０００９】式（１）で示されるステロイド誘導体は、
例えば次に示す方法により製造することができる。

【００１０】ＹがＣＨ₂ＯＨである式（１）で示される
ステロイド誘導体、すなわち式（１−１）

【００１１】

【化３】 式中、Ｒは前記の意味を有する、で示されるステロイド
誘導体は、池川らの方法（特開昭５４−１２８５５７公
報参照）に従つて製造することができる式（２）

【００１２】

【化４】 式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ
^２は低級アルキル基を表す、で示される化合物に還元剤
を作用させることにより製造することができる。

【００１３】上記式（２）の化合物の還元に使用しうる
還元剤には、エステルをアルコールに変える際に通常使
用される還元剤が包含され、具体的には例えば、水素化
アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ
る。これらの還元剤の使用量は、用いる還元剤によつて
異なるが、式（２）の化合物１モルに対して通常０．５
〜２００モルの範囲内が適当である。この反応は塩化ア
ルミニウム、エタンジチオール、フツ化ホウ素等の触媒
の存在下に行うことも可能である。該触媒の使用量は特
に制限されるものではないが、式（２）の化合物１モル
に対して、通常０．０５〜１モルの範囲内とすることが
できる。反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、メタノールまたはエタノール
等の中から還元剤に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶
媒を選択して用いることができる。溶媒の使用量は制限
はないが、通常、式（２）の化合物に対して約５〜２０
０倍重量の範囲内で用いるのが好都合である。反応は通
常−１００℃〜５０℃の範囲内の温度で行われる。

【００１４】このようにして得られる式（１−１）のス
テロイド誘導体の反応混合物からの単離・精製は、有機
化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様
にして行うことができる。例えば、反応混合液に氷冷下
に塩化アンモニウム水溶液を加え、上澄の有機層を乾燥
後濃縮して粗生成物を得るか、もしくは反応混合物を氷
水にあけ、ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽出し、抽
出液を塩化アンモニウム水溶液、水および食塩水で順次
洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得る。得られる粗生
成物を再結晶、クロマトグラフイー等により精製するこ
とにより式（１−１）のステロイド誘導体が得られる。

【００１５】Ｒが水素原子である式（１−１）のステロ
イド誘導体は必要に応じて３位の水酸基の保護反応に付
される。その保護反応は通常の水酸基の保護反応と同様
にして行なうことができる。式（１−１）のステロイド
誘導体は、次いで、ＹがＣＨＯである式（１）のステロ
イド誘導体、すなわち式（１−２）

【００１６】

【化５】 式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表す、で示
されるステロイド誘導体に変換することができる。この
変換は、アルコールをアルデヒドに変換するのに通常用
いられる方法、例えば、ジメチルスルホキシド、二酸化
マンガン、クロム酸類、４−メチルモルフオリン−Ｎ−
オキシドもしくは金属塩等を用いる方法により行うこと
ができる。例えば、式（１−１）のステロイド誘導体は
４−メチルモルフオリン−Ｎ−オキシドおよびテトラプ
ロピルアンモニウムパールテネートを用いて反応させる
ことにより式（１−２）のステロイド誘導体に変換する
ことができる。４−メチルモルフオリン−Ｎ−オキシド
の使用量は、式（１−１）のステロイド誘導体１モルに
対して通常１〜２００倍モルの範囲内とすることができ
る。また触媒として使用されるテトラプロピルアンモニ
ウムパールテネートの使用量は特に制限されないが、通
常式（１−１）のステロイド誘導体１モルに対して０．
０１〜１モルの範囲内が適当である。この反応をモレキ
ユラーシーブス（４Ａ、粉末）の存在下に行うことも可
能である。モレキユラーシーブスの使用量は式（１−
１）のステロイド誘導体に対して通常約１〜１０倍重量
とすることができる。反応は溶媒中で行うのが好まし
く、溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン等の反応
に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。溶媒の使用量
は制限されないが、通常式（１−１）のステロイド誘導
体に対して約５〜２００倍重量の範囲内が好都合であ
る。反応は通常約１０〜５０℃の範囲内の温度で行われ
る。

【００１７】このようにして得られる式（１−２）のス
テロイド誘導体の反応混合物からの単離・精製は、例え
ば次のようにして行われる。反応混合液をセライトを用
いて濾過し、得られた溶液を減圧下に濃縮する。得られ
る粗生成物をクロマトグラフイー等により精製すること
により式（１−２）のステロイド誘導体が得られる。こ
のようにして製造される式（１−２）のステロイド誘導
体は、例えば、次の反応式Ａに示す方法により、骨代謝
調節剤および高カルシウム血症治療薬として有用な下記
式（８）で示される２４，２５−ジヒドロキシコレカル
シフエロールに誘導することができる。

【００１８】

【化６】 上記式中、Ｒは前記の意味を有し、Ｒ^３は水酸基の保護
基を表す。

【００１９】式（１−２）のステロイド誘導体をイソプ
ロペニルグリニヤール試薬と反応させアルコール（３）
を得、これを必要に応じて脱保護反応に付すことにより
ステロイド誘導体（４）を得る。次いでエポキシ化し、
エポキシ環を開きプロビタミンＤ_３誘導体（６）を得
る。得られるプロビタミンＤ_３誘導体（６）に公知の方
法に準じて紫外線照射し、次いでその生成物を熱異性化
させることにより、２４，２５−ジヒドロキシコレカル
シフエロール（８）を得ることができる。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００２１】

【実施例１】窒素雰囲気下に水素化アルミニウムリチウ
ム５３３mgをテトラヒドロフラン７３．８mlに懸濁させ
た。得られた混合液に、３β−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２４，２５，２６，２７−テトラキスノ
ルコレスト−５，７−ジエン−２３−カルボン酸メチル
４．６９ｇをテトラヒドロフラン２０mlに溶かした溶液
を氷冷下に滴下し、冷却したまま２０分間撹拌した。ジ
エチルエーテル１５０mlを加え、硫酸ナトリウム水溶液
を滴下して加え室温で３０分間撹拌した。得られた反応
混合物をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、下記
の物性値を有する３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２５，２６，２７−トリスノルコレスト−５，
７−ジエン−２４−オール２．６ｇを得た。

【００２２】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.06 (s，6H)、 0.62 (s，3H)、 0.89 (s，9H)、 0.93 (s，3H)、 3.30〜3.65 (m，3H)、 5.37 (m，1H)、 5.55 (m，1H)

【００２３】

【実施例２】窒素雰囲気下に水素化アルミニウムリチウ
ム６５２mgをテトラヒドロフラン９０mlに懸濁させた。
得られた混合液に、３β−メトキシメトキシ−２４，２
５，２６，２７−テトラキスノルコレスト−５，７−ジ
エン−２３−カルボン酸エチル５．１ｇをテトラヒドロ
フラン２５mlに溶かした溶液を氷冷下に滴下し、冷却し
たまま２０分間撹拌した。ジエチルエーテル１５０mlを
加え、硫酸ナトリウム水溶液を滴下して加え室温で３０
分間撹拌した。得られた反応混合物をセライト濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、下記の物性値を有する３β−メ
トキシメトキシ−２５，２６，２７−トリスノルコレス
ト−５，７−ジエン−２４−オール２．８ｇを得た。

【００２４】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.64 (s，3H)、 0.93 (s，3H)、 3.30 (s，3H)、 3.20〜3.58 (m，3H)、 4.50〜4.75 (m，2H)、 5.37 (m，1H)、 5.56 (m，1H)

【００２５】

【実施例３】窒素雰囲気下に水素化アルミニウムリチウ
ム１ｇをテトラヒドロフラン１００mlに懸濁させた。得
られた混合液に、３β−ベンゾイルオキシ−２４，２
５，２６，２７−テトラキスノルコレスト−５，７−ジ
エン−２３−カルボン酸エチル４．５ｇをテトラヒドロ
フラン２０mlに溶かした溶液を氷冷下に滴下し、冷却し
たまま３０分間撹拌した。ジエチルエーテル１５０mlを
加え、硫酸ナトリウム水溶液を滴下して加え室温で３０
分間撹拌した。得られた反応混合物をセライト濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、下記の物性値を有する２５，２
６，２７−トリスノルコレスト−５，７−ジエン−３
β，２４−ジオール１．８ｇを得た。

【００２６】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.64 (s，3H)、 0.92 (s，3H)、 3.57〜3.67 (m，3H)、 5.39 (m，1H)、 5.57 (m，1H)

【００２７】

【実施例４】３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２５，２６，２７−トリスノルコレスト−５，７
−ジエン−２４−オール２．６ｇをアルゴン雰囲気下に
塩化メチレン２６mlに溶かし、得られた溶液にＮ−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド９７０mgおよびモレキユラ
ーシーブス（４Ａ、粉末）３．２５ｇを加え室温で撹拌
した。１５分撹拌後テトラプロピルアンモニウムパール
テネート１００mgを加え、室温で２時間撹拌した。反応
混合液をセライトを用いて濾過し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、下記の物性値を有する３β−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２５，２６，２７−トリスノルコレス
ト−５，７−ジエン−２４−アール２．２５ｇを得た。

【００２８】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.07 (s，6H)、 0.62 (s，3H)、 0.90 (s，9H)、 0.92 (s，3H)、 3.40〜3.65 (m，1H)、 5.39 (m，1H)、 5.55 (m，1H)、 9.78 (brs, 1H)

【００２９】

【実施例５】３β−メトキシメトキシー２５，２６，２
７−トリスノルコレストー５，７−ジエン−２４−オー
ル１ｇをアルゴン雰囲気下に塩化メチレン１０ｍｌに溶
かし、得られた溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シド４４０ｍｇおよびモレキユラーシーブス（４Ａ、粉
末）１．５ｇを加え室温で撹拌した。１５分撹拌後テト
ラプロピルアンモニウムパールテネート４５ｍｇを加
え、室温で５時間撹拌した。反応混合液をセライトを用
いて濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、下記の物性値を有
する３β−メトキシメトキシー２５，２６，２７−トリ
スノルコレスト−５，７−ジエン−２４−アール８３５
ｍｇを得た。

【００３０】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.63 (s，3H)、 0.92 (s，3H)、 3.32 (s，3H)、 3.22〜3.51 (m，1H)、 4.48〜4.75 (m，2H)、 5.37 (m，1H)、 5.55 (m，1H)、 9.77 (brs, 1H)

【００３１】

【実施例６】３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２５，２６，２７−トリスノルコレスト−５，７
−ジエン−２４−アール３０５mgをテトラヒドロフラン
１０mlに溶かし、テトラブチルアンモニウムフロリドの
テトラヒドロフラン溶液（１．０mol／ｌ）１．５mlを
加えて室温で１５時間撹拌した。反応混合液を水に注
ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。抽出液を水、食塩
水で洗浄し、乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーを用いて精製し、
下記の物性値を有する３β−ヒドロキシ−２５，２６，
２７−トリスノルコレスト−５，７−ジエン−２４−ア
ール１８８mgを得た。

【００３２】¹H−NMRスペクトル（90 MHz） CDCl₃，TMS，δ： 0.63 (s，3H)、 0.91 (s，3H)、 3.55〜3.66 (m，1H)、 5.38 (m，1H)、 5.56 (m，1H)、 9.78 (brs, 1H)

【００３３】

【参考例１】３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２５，２６，２７−トリスノルコレスト−５，７
−ジエン−２４−アール２．２５ｇを乾燥したテトラヒ
ドロフラン４５mlに溶かし、アルゴン雰囲気下に−６０
℃で撹拌した。得られた溶液にイソプロペニルマグネシ
ウムブロミド１９mlを滴下して加え、冷却したまま２０
時間撹拌した。反応混合液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、室温にまでもどし、水、酢酸エチルを加え抽出し
た。抽出液を重曹水、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーおよび高速液体クロマ
トグラフイーを用いて精製し、３β−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）コレスト−５，７，２５−トリエン
−２４Ｓ−オール０．４９ｇおよび３β−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）コレスト−５，７，２５−トリ
エン−２４Ｒ−オール０．５６ｇを得た。

【００３４】

【参考例２】３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）コレスト−５，７，２５−トリエン−２４Ｒ−オー
ル８４．１mgをトルエン５mlに溶かし、バナジウム（Ｉ
ＩＩ）アセチルアセトネート５mgおよびｔ−ブチルハイ
ドロパーオキシド（８０％）０．２mlを加え、室温で１
時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルを用
いて抽出した。抽出液をチオ硫酸水溶液、重曹水溶液、
水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを用いて精製し、３β−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２５，２６−エポキシコレスト−
５，７，−ジエン−２４Ｒ−オール７５．６mgを得た。

【００３５】

【参考例３】窒素雰囲気下に３β−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２５，２６−エポキシコレストー
５，７−ジエン−２４Ｒ−オール７５．６ｍｇを乾燥し
たテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、水素化アルミニ
ウムリチウム５ｍｇを加えて室温で５分間撹拌した。反
応混合液を氷冷し、ジエチルエーテル１０ｍｌを加え、
次いで過剰の水素化アルミニウムリチウムを硫酸ナトリ
ウム水溶液で処理した。得られた混合液をセライトを用
いて濾過し、減圧下に濃縮した。３β−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）コレストー５，７−ジエン−２４
Ｒ，２５−ジオール７４．５ｍｇを得た。

【００３６】

【参考例４】窒素雰囲気下に３β−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）コレスト−５，７−ジエン−２４Ｒ，
２５−ジオール４４．８mgをテトラヒドロフラン５mlに
溶かし、テトラブチルアンモニウムフロリド（１mol／
l、テトラヒドロフラン溶液）１mlを加え、室温で２．
５時間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を重曹水、水、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーを用いて精製し、コレ
スト−５，７−ジエン−３β，２４Ｒ，２５−トリオー
ル４３．０mgを得た。

【００３７】

【参考例５】コレスト−５，７−ジエン−３β，２４
Ｒ，２５−トリオール４３．０ｍｇをエタノール３００
ｍｌに溶かし、氷冷下に窒素を通して撹拌させた。得ら
れた混合液に、バイコールフイルターを用い高圧水銀灯
で５分間紫外線照射した。反応混合液を２時間撹拌さ
せ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー次いで高速液体クロマトグラフイーを用い
て精製し、２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール６．９ｍｇを得た。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、２４，２５−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールに容易に誘導することができ
る式（１）で示されるステロイド誘導体を工業的に有利
に製造することができる。

【化７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 塩野 万蔵 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会 社クラレ内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 9/00 A61K 31/575 ADF

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 式中、 Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、 ＹはＣＨ_２ＯＨまたはＣＨＯを表す、 で示されるステロイド誘導体。