JPH07126246A

JPH07126246A - ビタミンｄ誘導体の新規な製造中間体

Info

Publication number: JPH07126246A
Application number: JP5292610A
Authority: JP
Inventors: Haruki Matsumura; 春記松村; Masahiko Ikeda; 雅彦池田
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-10-27
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1995-05-16

Abstract

(57)【要約】【目的】活性型ビタミンＤ₃誘導体を効率よく製造する
ための中間体を提供する。【構成】式【化１】（Ｘは水素原子または−ＯＲ基を、Ｒは水素原子または
水酸基の保護基を表す）で表される化合物、及び同化合
物を用いて式【化２】（Ｘ’は水素原子または−ＯＲ’基を、Ｒ’は水酸基の
保護基を、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子又は無置換もしくは
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基を、Ｒ₃及び
Ｒ₄は一方が水素原子で他方が水酸基であるか、Ｒ₃及
びＲ₄が一緒になってオキソ基を表す）の活性型ビタミ
ンＤ₃誘導体を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ₃誘導体の
製造における中間体および当該中間体から活性型ビタミ
ンＤ₃誘導体を製造する方法に関する。本発明の目的化
合物である活性型ビタミンＤ₃誘導体は優れた薬理作
用、すなわち有用なビタミンＤ様の生理作用を有し、カ
ルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因する種々
の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの
骨の疾患に対する治療もしくは予防薬として有用である
ばかりでなく、腫瘍細胞、たとえば骨髄性白血病細胞に
対してその増殖を抑制し、かつ正常細胞への分化誘導能
を有し、抗腫瘍剤として有用である。またリウマチおよ
び乾癬症の治療薬としても有用である（特開昭６３−４
５２４９号公報）。

【０００２】

【従来の技術】２３位に水酸基またはオキソ基を有する
ステロイド誘導体に紫外線を照射し、次いで熱異性化を
行って、対応する活性型ビタミンＤ₃誘導体を製造する
方法が知られている（特開昭６３−４５２４９号公
報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法で
は、２３位に水酸基またはオキソ基を有するステロイド
誘導体の取得に多数の工程を必要とし、かつ比較的低収
率である。また紫外線照射、そして熱異性化による５，
７−ジエン誘導体への変換反応も複雑な生成物を与え、
収率も十分でない。従って、比較的大量に取り扱う場
合、効率的な製造法という観点からは上記方法は満足す
べきものではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体の製造方法について種々検討を重ねた。その結
果、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物を製造中間体
として用いることにより、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃誘導体を効率的よく製造できることを見出
し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、一般式（Ｉ）

【化４】

【０００６】〔式中、Ｘは水素原子または−ＯＲ基を、
Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示す。〕で表され
る化合物を、Ｒが水素原子である場合には水酸基を保護
した後、塩基の存在下で一般式Ｒ₁ＣＯＲ₂〔式中、Ｒ
₁およびＲ₂は水素原子または無置換もしくはハロゲン
原子で置換された低級アルキル基を示す。〕で表される
カルボニル化合物と反応させて一般式（ＩＩ）

【化５】

【０００７】〔式中、Ｘ' は水素原子または−ＯＲ' 基
を、Ｒ' は水酸基の保護基を示し、Ｒ₁およびＲ₂は前
記と同じ意味を有する。〕で表される化合物とし、２３
位が水酸基である化合物を得る場合には次いで還元反応
に付して対応する２３−ヒドロキシ化合物とすることに
より、一般式（ＩＩＩ）

【化６】

【０００８】〔式中、Ｒ₃およびＲ₄は一方が水素原子
で他方が水酸基であるか、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になっ
てオキソ基を表し、Ｘ' 、Ｒ' 、Ｒ₁およびＲ₂は前記
と同じ意味を有する。〕で表されるビタミンＤ₃誘導体
を製造することができる。上記一般式（ＩＩＩ）で表さ
れるビタミンＤ₃誘導体は、通常行われる一般的方法に
従ってＸ' およびＲ' の保護基を除去することにより、
遊離水酸基を持つ活性型ビタミンＤ₃誘導体とすること
ができる。

【０００９】以下、本発明の化合物およびその製造方法
について詳細に説明する。本発明の化合物においてＲ’
で示される水酸基の保護基としては、本方法の反応条件
に使用しうるものであれば公知の方法で導入できる如何
なるものでも使用できる [例えば、Protective Groups
in Organic Synthesis, John-Wiley & Sons, New York,
pp10-86 (1981)]が、酸またはアルカリ加水分解により
除去される保護基、なかでも置換シリル基、置換メチル
基、テトラヒドロピラニル基、置換もしくは無置換のア
セチル基等を挙げることができる。

【００１０】置換シリル基としては、低級アルキル基や
アリール基で置換されたシリル基が挙げられ、低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキル基
が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１０個
以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具体的
な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピル
シリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基およびｔ
−ブチルジフェニルシリル基などを挙げることができ
る。

【００１１】置換メチル基における置換基としてはアル
コキシ基、アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、アル
コキシアルコキシ基等が挙げられ、これら置換基のアル
キル部分としてはメチル、エチル等の炭素原子数４個以
下のアルキルが、アリール部分としてはフェニル等が挙
げられる。置換メチル基の具体的な例としては、メトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることがで
きる。

【００１２】置換アセチル基としては、モノクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等の、１〜３個のハロゲン原子
で置換されたアセチル基などを挙げることができる。好
適な保護基として低級アルキル基やアリル基で置換され
たシリル基を選ぶことができる。より特に好ましいもの
としては、例えばトリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基あるいはジフェニルメチルシリル基
などの置換シリル基を挙げることができる。

【００１３】Ｒ₁およびＲ₂で示される無置換またはハ
ロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基などの炭素数１〜４個のアルキル基を
挙げることができ、これらのアルキル基は例えばフッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子で置換されていてもよ
い。ハロゲン原子の置換数はアルキル基上の水素原子が
１個から全部置換されたものまで挙げることができる。
また、Ｒ₁とＲ₂は同じでも異なっていてもよい。

【００１４】次に、本発明の化合物（Ｉ）から化合物
（ＩＩＩ）を製造する方法を以下詳細に説明する。（１）水酸基の保護化合物（Ｉ）の水酸基が保護されていない場合、通常行
われる一般的方法 [例えば、Protective Groups in Org
anic Synthesis, John-Wiley & Sons, New York, pp10-
86 (1981)]に従って水酸基を保護することができる。例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基を導入するには、水酸
基遊離の化合物（Ｉ）のＤＭＦ溶液にイミダゾールとｔ
−ブチルジメチルシリルクロリドを加えて反応させれば
よい。

【００１５】（２）化合物（ＩＩ）の製造水酸基が保護された化合物（Ｉ）を、塩基の存在下で、
前記各種のカルボニル化合物との反応に付すことにより
化合物（ＩＩ）を製造することができる。この工程はカ
ルボニル化合物の反応において実施されるアルドール縮
合反応の一般的な方法を用いることができるこの反応に
使用される塩基としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムアミド等のアミン類の金属塩、カリウム−ｔ−ブト
キシド等のアルコール類の金属塩、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチル
リチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチル
リチウム等の有機リチウム化合物などを挙げることがで
きる。特に好ましいものとしてリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドやｎ−ブチルリチウムが選ばれる。使
用する量は反応が十分に進行する量を用いる必要がある
が、好ましくは１から３当量の範囲で用いるのが望まし
い。またカルボニル化合物も反応が十分に進行する量を
用いる必要があるが、１から１．５当量の範囲で用いる
のが望ましい。反応は例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒を使用し
て行い、反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
または加温下で、好ましくは−７８℃から室温の範囲で
行う。特に好ましくは−７８℃から−３０℃の範囲で行
う。

【００１６】（３）カルボニル基の還元化合物（ＩＩ）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ
ＩＩ）を製造することができる。この工程で使用しうる
還元反応は、たとえば金属水素錯化合物や金属水素化物
によってケトンを第２アルコールに変換する方法をもち
いることができる。金属水素錯化合物の具体的な例とし
て、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ビットライ
ド：商品名）、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチ
ルホウ素リチウム（スーパーハイドライド：商品名）、
水素化トリス（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（Ｌ−
セレクトライド：商品名）、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメ
チルアンモニウム、水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアン
モニウムなどを挙げることができる。金属水素化物の具
体的な例として、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリｎ−ブチルスズなどを挙げることができる。好
ましい還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素テトラメチルアンモニウムなどを挙げることがで
きる。使用する量は反応が十分に進行する量を用いる必
要があるが、好ましくは１から３当量の範囲で用いるの
が望ましい。

【００１７】反応は例えば、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール
等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などを使用し
て行い、反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
または加温下で、好ましくは−７８℃から室温の範囲で
行う。特に好ましくは−３０℃から０℃の範囲で行う。
この場合、水酸基の配位の異なる２種の光学異性体が得
られるが、通常用いられる分離方法、例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって各異性体を分離する
ことができる。

【００１８】以上のようにして得られた化合物（ＩＩ
Ｉ）は水酸基の保護基の除去反応に付すことにより、優
れた薬理作用を示す活性型ビタミンＤ₃誘導体へ変換す
ることができる。除去反応としては公知の方法を利用す
ることができるが、例えば有機酸や鉱酸で処理する方
法、アルカリを用いて加水分解に付す方法、フッ化水素
やそれとの各種アンモニウム塩で処理する方法などを挙
げることができる。好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類で処理する方
法を挙げることができる。

【００１９】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃誘
導体の有用な新規製造中間体である一般式（Ｉ）で表さ
れる本発明化合物は既に報告されている方法 [例えば、
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５１巻，１６３５頁（１９８６
年）] に準じて、以下のようにして製造することができ
る。

【化７】

【化８】

【００２０】化合物（ａ） [特公平２─２４２６８号公
報、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５１巻，１６３５頁（１
９８６年）] を青酸塩を用いてシアノ化を行い、化合物
（ｂ）に変換する。この化合物をジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）などの金属水素化物で
還元し、化合物（ｃ）に変換する。次にヨウ化メチルマ
グネシウム、臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤ試
薬あるいはメチルリチウムを用いて化合物（ｄ）に誘導
する。化合物（ｄ）を酸化反応に付して、アルコールを
カルボニル基に変換して化合物（ｅ）とし、二酸化セレ
ンを用いてアリル位の酸化反応を行い、化合物（ｆ）に
変換する。この化合物の水酸基をシリル化合物などで保
護して化合物（ｇ）とし、最後に（ｅ）または（ｇ）を
高圧水銀ランプを使用して光異性化させることにより、
一般式（Ｉ）においてＸが水素原子または保護された水
酸基である化合物を製造することができる。水酸基が遊
離の化合物を得るには、一般的方法に従って保護基を除
去すればよい。

【００２１】また、次の方法によって本発明化合物
（Ｉ’）を製造することもできる。

【化９】化合物（ｈ） [ケミカル・アンド・ファーマシューチカ
ル・ブレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、
４０巻、１６６２頁（１９９２年）] をヨウ化メチルマ
グネシウム、臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤ試
薬あるいはメチルリチウムなどの有機リチウム化合物を
用いて化合物（ｉ）に誘導し、これを酸化反応に付して
化合物（Ｉ’）を製造することができる。

【００２２】

【実施例】次に、実施例、参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
て何ら限定されるものではない。なお、以下において使
用される略号の意味は次のとおりである。ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基実施例１（化合物１０の合成）

【化１０】

【００２３】（１）化合物２の合成特公平２─２４２６８号公報記載の方法で合成した３β
−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２０
（Ｓ）−〔［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］−メ
チル〕−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７
（Ｅ），１０（１９）−トリエン（１）２４．５ｇのジ
メチルスルホキシド（２５０ml）懸濁液に青酸カリウム
１３．０ｇを加え、９０℃で３０分間攪拌した。反応液
を室温にもどし水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：１０）で溶出される分画を集め、目的のシ
アノメチル体（２）１３．０ｇ（収率７０％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：２２４７ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６〜０．０７（６
Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ），１．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），
３．８５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．９
２（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．

【００２４】（２）化合物３の合成６４０ｍｇの化合物２をテトラヒドロフラン１２mlに溶
かして−７８℃に冷却し、これにジイソブチルアルミニ
ウムハイドライドの０．９３Ｍヘキサン溶液２．２７ml
を滴下し、室温にもどし、３０分間攪拌した。この操作
を原料が消失するまで繰り返し、反応液に１Ｎ−塩酸を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ−塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン（１：５）で溶出される分画を集め、目的の
ホルミル体（３）３５０ｍｇ（収率５３％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７２８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６〜０．０７（６
Ｈ，ｍ），０．６１（３Ｈ，ｓ），１．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．６
４（１Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）．

【００２５】（３）化合物４の合成３５０ｍｇの化合物３とジエチルエーテル７mlの溶液
に、臭化メチルマグネシウムの０．９９Ｍテトラヒドロ
フラン溶液１．０４mlを滴下した。室温で１０分間攪拌
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（１：５）で溶出される分画を集め、目的の２３−アル
コール体（４）１９５ｍｇ（収率５４％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３７０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６〜０．０７（６
Ｈ，ｍ），０．５７（１／２×３Ｈ，ｓ），０．５９
（１／２×３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．６
４（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ）．

【００２６】（４）化合物５の合成１７５ｍｇの化合物４とジクロロメタン４mlの溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド６５ｍｇ、粉末モ
レキュラーシーブス４Ａ１２５ｍｇ、テトラ−ｎ−プロ
ピルアンモニウムパールテネート２６ｍｇを順次加え室
温で１０分攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出さ
れる分画を集め、目的のメチルケトン体（５）１３６ｍ
ｇ（収率７８％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７１７ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５〜０．０７（６
Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，
ｄ，６．５Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８５
（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．９２（１
Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．

【００２７】（５）化合物６の合成１１７ｍｇの化合物５とジクロロメタン１．５mlの溶液
に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１５１ｍｇを
加え、４０℃に加温した。そこへ二酸化セレン２８ｍｇ
のメタノール（１．５ml）溶液を加え、２時間加熱還流
した。反応液を室温にもどし、水を加え、ジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的のア
リルアルコール体（６）５０ｍｇ（収率４１％）を得
た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４３６ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），
０．５９（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），
５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．

【００２８】（６）化合物７の合成５０ｍｇの化合物６とジメチルホルムアミド０．５mlの
溶液に、イミダゾール２０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン２５ｍｇを順次加え、室温で３時間攪
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を１Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０）で溶出さ
れる分画を集め、目的の化合物（７）５５ｍｇ（収率９
０％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７１８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５〜０．０６（１２
Ｈ，ｓ），０．５８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，
ｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），
４．９４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．

【００２９】（７）化合物１０の合成２１ｍｇの化合物７とトルエン１０mlの溶液に、アント
ラセン１９ｍｇ、トリエチルアミン１滴を順次加え、反
応容器の外部より室温で高圧水銀ランプで１時間照射し
た。反応液を減圧濃縮し残渣を得た。これを薄層クロマ
トグラフィーで精製し、目的の化合物（１０）１５ｍｇ
（収率７１％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７１８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５〜０．０６（１２
Ｈ，ｍ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，
ｄ，６．５Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），４．１８
（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）５．１７（１Ｈ，ｓ），６．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）．

【００３０】実施例２（化合物１０の合成）

【化１１】

【００３１】（１）化合物９の合成ケミカル・アンド・ファーマシューチカル・ブレチン
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４０巻、１６
６２頁（１９９２年）に記載の方法で合成した１α，３
β−ビス［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−
２３−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），
７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（８）１９．７ｇの
ジエチルエーテル溶液（４１５ｍｌ）に臭化メチルマグ
ネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍｏｌ／
ｌ，４５．５ｍｌ）を注意深く滴下し、氷冷下３０分間
攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出
される分画を集め、目的の２３−アルコール体２３位由
来のジアステレオ混合物（９）１８．４ｇ（収率９１
％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３５３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５〜０．０６（１２
Ｈ，ｍ），０．５４，０．５６（３Ｈ，ｓ），３．９１
（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１
Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１
７（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）

【００３２】（２）化合物１０の合成１０．０ｇの化合物９をジクロロメタン（１３３ｍｌ）
に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２．９
３ｇ、粉末モレキュラーシーブス４Ａ５．０ｇ、テトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート６００ｍｇ
を順次加え室温で１５分攪拌した。反応液を直接、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ンで溶出される分画を集め、目的のメチルケトン体（１
０）９．１２ｇ（収率９２％）を得た。本方法でえられ
た化合物（１０）の物理的データは実施例１に記載のデ
ータと一致した。

【００３３】実施例３（化合物１１の合成）

【化１２】

【００３４】Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザン２．５
５ｇとテトラヒドロフラン３０ｍｌの溶液を−７０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６４
ｍｏｌ／ｌ，９．１０ｍｌ）を滴下し、続けて、６．３
０ｇの化合物１０とテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液
を滴下した。続けて、ヘキサフルオロアセトンガス（ヘ
キサフルオロアセトン・３水和物を硫酸で脱水して得ら
れた）を原料が消失するまで吹き込んだ。反応液に酢酸
３．１５ｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌとの溶液を加
えて、室温までもどし、水、酢酸エチルで分配した。有
機層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残
渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３０）で溶出され
る分画を集め、目的のケトン体（１１）６．５６ｇ（収
率８２％）を得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７０９ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４〜０．０６（１２
Ｈ，ｍ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．２０
（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．

【００３５】実施例４（化合物１２ａ，１２ｂの合成）

【化１３】

【００３６】化合物（１１）７．０ｇ、テトラヒドロフ
ラン６０ｍｌ及びメタノール６０ｍｌの溶液に、−１０
℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．５１４ｇ）を加え
た。１０分攪拌した後、反応液に１Ｎ−塩酸水を加え
た。室温にもどした後、酢酸エチル、水で分配し、有機
層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン（１：２０）で溶出される分画を集め化合
物１２ａ（Ｒｆ＝０．２５，Ｈ／ＥＡ（１０／１））
２．２７ｇ（収率３２％）と化合物１２ｂ（Ｒｆ＝０．
５，Ｈ／ＥＡ（１０／１））３．６５ｇ（収率５２％）
を得た。

【００３７】化合物１２ａＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３０８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（１２Ｈ，ｍ），
０．５６（３Ｈ，ｓ）０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），
４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，
ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ）化合物１２ｂＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３３２６ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（１２Ｈ，ｓ），
０．５６（３Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），
４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，
ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ）

【００３８】参考例１（化合物１３ａの合成）

【化１４】

【００３９】化合物（１２ａ）１．０ｇとメタノール１
５ｍｌの溶液にメタンスルホン酸０．０６ｍｌを加え、
室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（３：２）で溶出した分画を集
め、化合物（１３ａ）０．６２４ｇ（収率８９％）を得
た。化合物（１３ａ）の物理的データは特開昭６３−４
５２４９号公報に記載のデータと一致した。

【００４０】参考例２（化合物１３ｂの合成）

【化１５】

【００４１】化合物（１２ｂ）１．６４ｇとメタノール
１５ｍｌの溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０
９ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後は参
考例１と同様の後処理により化合物（１３ｂ）１．０ｇ
（収率８７％）を得た。化合物（１３ｂ）の物理的デー
タは特開昭６３−４５２４９号公報に記載のデータと一
致した。

【００４２】参考例３（化合物１４の合成）

【化１６】

【００４３】化合物（１１）１８５ｍｇとメタノール
２．５ｍｌの溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物３
５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後は参
考例１と同様の後処理により化合物（１４）１０８ｍｇ
（収率８３％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ：３３６２，１７０２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５９（３Ｈ，ｓ），
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，
ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），
４．９９（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ）．

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｘは水素原子または−ＯＲ基を、Ｒは水素原子
または水酸基の保護基を示す。〕で表される化合物。
【請求項２】請求項１記載の化合物を、Ｒが水素原子
である場合には水酸基を保護した後、塩基の存在下で一
般式Ｒ₁ＣＯＲ₂〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子ま
たは無置換もしくはハロゲン原子で置換された低級アル
キル基を示す。〕で表されるカルボニル化合物と反応さ
せて一般式（ＩＩ）【化２】〔式中、Ｘ' は水素原子または−ＯＲ' 基を、Ｒ' は水
酸基の保護基を示し、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ意味
を有する。〕で表される化合物とし、２３位が水酸基で
ある化合物を得る場合には次いで還元反応に付して対応
する２３−ヒドロキシ化合物とすることを特徴とする、
一般式（ＩＩＩ）【化３】〔式中、Ｒ₃およびＲ₄は一方が水素原子で他方が水酸
基であるか、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってオキソ基を
表し、Ｘ' 、Ｒ' 、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ意味を
有する。〕で表される化合物の製造法。