JPS6258351B2 - - Google Patents

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JPS6258351B2
JPS6258351B2 JP54098106A JP9810679A JPS6258351B2 JP S6258351 B2 JPS6258351 B2 JP S6258351B2 JP 54098106 A JP54098106 A JP 54098106A JP 9810679 A JP9810679 A JP 9810679A JP S6258351 B2 JPS6258351 B2 JP S6258351B2
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JP
Japan
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hydroxy
group
hydroxyl
reaction
hydrogen atom
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JP54098106A
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Osamu Nishikawa
Kenji Ishimaru
Tooru Takeshita
Hideki Tsuruta
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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Priority to DE8282200223T priority patent/DE3069391D1/de
Priority to EP80300426A priority patent/EP0015122B1/en
Priority to US06/121,857 priority patent/US4292249A/en
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物である25−ヒドロキシ−
24−オキソビタミンD3類又はその水酸基保護誘
導体及びその製造法に関する。
本発明で提供される25−ヒドロキシ−24−オキ
ソビタミンD3類又はその水酸基保護誘導体は、
下記式〔〕 〔式中、R1，R3はそれぞれ独立に水素原子又
は水酸基の保護基、R2は水素原子を表わす。〕 で表わされる。上記式〔〕において、特に、
R1，R3が水素原子である25−ヒドロキシ−24−
オキソビタミンD3類は薬理活性化合物として、
ビタミンD3系列化合物と同様の薬理効果を示す
ものとして充分に期待されるものである。また該
25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3類又は
その水酸基保護誘導体は24，25−ジヒドロキシビ
タミンD3，１α，24，25−トリヒドロキシビタ
ミンD3等の活性型ビタミンD3の製造中間体とし
ても極めて有用なものである。
上記式〔〕における水酸基の保護基としては
例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイ
ル基、ペンタノイル基、シクロヘキサノイル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ベンゾイ
ル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、ｐ−ニトロベン
ゾイル基、エチルベンゾイル基、トルイル基等の
炭素数１〜12の脂肪族もしくは芳香族カルボン酸
残基もしくはそれらのニトロ、ハロゲン、アルコ
キシ置換誘導体、又はトリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル
基又は２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基等の２−環状エーテル基等を挙
げることができる。
しかして、上記式〔〕で表わされる化合物の
具体例としては、例えば (1) 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3、 (2) 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3−
３−アセテート (3) 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3−
３，25−ジアセテート (4) 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3−
３，2′，25，2′−ジテトラヒドロピラニルエー
テル (5) 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3−
３−ベンゾエート 等の25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3様
化合物が挙げられる。
そして、本発明方法によれば、上記式〔〕で
表わされる新規な25−ヒドロキシ−24−オキソビ
タミンD3類又はその水酸基保護誘導体を製造す
る方法が同様に提供される。
すなわち、下記式〔〕 〔式中、R1，R3はそれぞれ独立に水素原子又
は水酸基の保護基、R2は水素原子を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５，７−ジエン類又はその水酸基保護誘導体
に紫外線を照射し、生成した25−ヒドロキシ−24
−オキソプレビタミンD3又はその水酸基保護誘
導体を熱エネルギーにより異性化せしめることに
より上記式〔〕で表わされる25−ヒドロキシ−
24−オキソビタミンD3類又はその水酸基の保護
誘導体を製造する方法である。
上記式〔〕で表わされる目的物を製造するた
めの、上記式〔〕で表わされる原料化合物は、
先ず紫外線の照射を受けて下記式〔′〕 〔式中、R1，R2，R3は上記定義に同じ。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソプレビ
タミンD3類又はその水酸基保護誘導体に変換さ
れる。
紫外線としては、約200〜360nmのもの、好ま
しくは260〜310nmのものが用いられる。
この変換反応は、不活性有機溶媒中において好
適に行なわれる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、四塩化炭素の如き炭化水素もしくはハロゲン
化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンの如きエーテル類あるいはメタ
ノール、エタノール、プロパノールの如きアルコ
ールが好適に用いられる。
又、変換反応に対し、反応温度はあまり重要な
意味は持たないが、通常−20℃〜120℃、特に−
10〜50℃で行なわれるので工業的にさして問題は
ない。
次いで、上記の如くして製造された上記式
〔′〕で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソ
プレビタミンD3類又はその水酸基の保護誘導体
は、熱エネルギーにより上記式〔〕で表わされ
る25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3類又
はその水酸基保護誘導体に異性化される。この異
性化反応は、上記式〔′〕のプレビタミンD3類
と上記式〔〕のビタミンD3類との平衡反応で
あり、両者の平衡値は、反応温度によつて異るも
のである。このようなビタミンD3とプレビタミ
ンD3との熱による平衡関係は古くから知られて
いる事実である。一般に、異性化反応温度が高く
なるほどプレビタミンD3からビタミンD3えの異
性化反応速度は早くなるが、平衡値はビタミン
D3が減少する側へ移行する傾向がある。
本発明においては、このような事情を考え、異
性化反応は20℃〜120℃、好ましくは40℃〜100℃
で行なわれる。又、この異性化反応は、上記変換
反応で用いられた不活性有機溶媒中でそのまま充
分に進行する。
それ故、例えば、上記プレビタミンD3を製造
する変換反応を例えば、40℃で実施した場合等に
おいては、変換反応の進行と同時に生成したプレ
ビタミンD3が反応系中において除々にビタミン
D3に異性化する反応が起ることになる。本発明
方法における熱エネルギーによる異性化反応と
は、上記したところから明らかな通り、必ずしも
反応系の加熱を意味するものではない。
かくして、本発明によれば上記式〔〕で表わ
される25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3
又はその水酸基の保護誘導体が得られるが、反応
混合物より、これを単離するには、例えば、カラ
ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイーあるいは再結晶
等による。
R1，R3の少なくとも１つが水酸基の保護基を
表わす上記式〔〕の化合物より、かかる水酸基
の保護基の少なくとも１つが脱離したものである
上記式〔〕の化合物を製造する場合には、上記
紫外線による変換反応および熱エネルギーによる
異性化反応に引きつづき、あるいは単離精製後に
水酸基の保護基を除去する必要がある。この水酸
基の脱離反応は、それ自体公知の反応であり、例
えば、保護基がアシル基の場合にはメタノール、
エタノールの如き低級脂肪族アルコールのアルカ
リ性溶液中で処理するかあるいはエーテル中
LiAlH4等の水素化金属で処理すればよい。温度
としては−10℃〜50℃でよい。また、例えば、保
護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテル基を
形成している場合は、還元的にあるいは酸又はア
ルカリと接触せしめることにより、容易に除去す
ることができる。
また目的化合物中に水酸基の保護基を導入する
場合には、前記反応に引き続いて、もしくは単離
精製の後に水酸基を保護せしめることができる。
この水酸基の保護反応はそれ自体公知の反応であ
り、例えば保護基がアシル基の場合には酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物とビリジンとを反応せし
めることにより容易に保護基を導入することがで
きる。また保護基がトリアルキルシリル基の場合
にはトリアルキルシリルハロゲン化物とイミダゾ
ールとを反応せしめることにより容易に保護基を
導入することができる。
以上に詳述した如く、本発明によれば上記式
〔〕で表わされる、25−ヒドロキシ−24−オキ
ソビタミンD3類又はその水酸基保護誘導体が得
られ、かかる化合物は、ビタミンD3様の薬理活
性を示す化合物として充分に期待され、また24，
25−ジヒドロキシビタミンD3，１α，24，25ト
リヒドロキシビタミンD3等の活性型ビタミンD3
の製造中間体としても有用なものである。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
実施例 １ ３β，25−ジヒドロキシ−24−オキソコレスタ
−５，７−ジエン157mgを脱酸素化されたエタノ
ール50ml及びエーテル500mlの混合溶液に溶解さ
せた。得られた溶液を、５℃にコントロールしな
がら撹拌下14分間バイコールフイルターにより囲
まれた200ワツトのハノビアランプを使つて照射
した。この冷溶液を30℃にコントロールしながら
減圧濃縮した。得られた濃縮溶液に脱酸素化され
たベンゼン250mlを加えた。得られたベンゼン溶
液を２時間半還流下に加熱し反応を完了した。反
応終了後、反応溶液を30℃にコントロールしなが
ら減圧濃縮した。得られた残渣を、２％硝酸銀−
アセトニトリル溶液で処理したシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（溶媒系；クロロホルム−メタ
ノール系）及びシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（溶媒系；ベンゼン−酢エチ系）に付すことに
より、25−ヒドロキシ−24−オキソプレビタミン
D38.7mg及び25−ヒドロキシ−24−オキソビタミ
ンD314.8mgを得た。
このものの物性値は次の通りであつた。
Γ 25−ヒドロキシ−24−オキソプレビタミン
D3；U.V（エタノール：λmax nm）260 Γ 25−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3 U.V（エタノール：nm）；
λmax264.5（ε＝15500） λmin228（ε＝8400） IR（neat；cm-1）；3375，2925，2860，1705，
1385，1045 NMR（CDCl3；δppm）；0.54
（3H，Ｓ，Ｃ−18−CH3） 1.37（6H，Ｓ，Ｃ−26＆27−CH3×２） 3.90（1H，ｂ，Ｃ−３−Ｈ） 4.80，5.03（2H，ｍ，Ｃ−19−Ｈ×２） 6.01，6.20（2H，ABカルテツト、Ｊ＝11.5 Ｃ−６＆７−Ｈ×２） 高分解能マススペクトル（IV＝75eV）； M+＝414.3131（C27H42O3）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1，R3はそれぞれ独立に水素原子又
    は水酸基の保護基、R2は水素原子を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソビタミ
    ンD3類又はその水酸基保護誘導体。 ２ 下記式［］ 〔式中、R1，R3はそれぞれ独立に水素原子又
    は水酸基の保護基、R2は水素原子を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
    タ−５，７−ジエン類又はその水酸基保護誘導体
    に紫外線を照射し、生成した25−ヒドロキシ−24
    −オキソプレビタミンD3類又はその水酸基保護
    誘導体を熱エネルギーにより異性化せしめること
    を特徴とする下記式［］ 〔式中、R1，R3はそれぞれ独立に水素原子又
    は水酸基の保護基、R2は水素原子を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソビタミ
    ンD3類又はその水酸基保護誘導体の製造法。
JP9810679A 1979-02-15 1979-08-02 25-hydroxy-24-oxovitamin d3, or its hydroxyl-protecting derivative and its preparation Granted JPS5622763A (en)

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EP80300426A EP0015122B1 (en) 1979-02-15 1980-02-14 New 25-hydroxy-24-oxocholestane derivatives and preparation thereof
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