JPS6148499B2

JPS6148499B2 -

Info

Publication number: JPS6148499B2
Application number: JP53149031A
Authority: JP
Inventors: Yoshiro Kobayashi; Takeo Taguchi; Nobuo Ikegawa; Tooru Takeshita
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1978-12-04
Filing date: 1978-12-04
Publication date: 1986-10-24
Also published as: JPS5576858A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規化合物である24−フルオロ−25
−ヒドロキシビタミンD₃又はその誘導体および
その製造方法に関する。本発明で提供される24−フルオロ−25−ヒドロ
キシビタミンD₃およびその水酸基保護誘導体並
びにその製造方法は、従来知られていない。本発明で提供される24−フルオロ−25−ヒドロ
キシビタミンD₃又はその水酸基保護誘導体は、
下記式（）（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。）で表わされる。上記式（）中Ｒが水酸基の保護基である24−
フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃の水酸基
保護誘導体は、その水酸基の保護基を除去するこ
とにより上記式（）中Ｒが水素原子である24−
フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃に導かれ
る。この３β位および25位の水酸基が共に遊離の
24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃は薬
理活性化合物として、ビタミンD₃系列化合物と
同様の薬理効果を示すものとして充分に期待され
るものである。それ故、上記式（）中における水酸基の保護
基としては、公知のビタミンD₃化合物について
用いられる保護基であり、通常の加水分解反応あ
るいは還元的脱離反応により除去しうるものであ
れば如何なるものでもよい。かかる保護基としては、例えば、米国特許第
4022891号明細書に記載されているようなものが
好適に用いられる。これらのうち、特に好ましい
基は、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基
等のアシル基であり、また、エトキシエチル基、
メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
の如き水酸基の酸素原子と結合してエーテル基を
形成するものである。上記式（）で表わされる化合物の具体例とし
ては、24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D₃、24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃
−３β−アセテート、24−フルオロ−25−ヒドロ
キシビタミンD₃−３β−ピバロエート、24−フ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃−３β−ベ
ンゾエート、24−フルオロ−25−ヒドロキシビタ
ミンD₃−３β−テトラヒドロピラニルエーテ
ル、24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃
−３β−メリメチルシリルエーテル、24−フルオ
ロ−25−ヒドロキシビタミンD₃−３β−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル等をあげることがで
きる。しかして、本発明方法によれば、上記式（）
で表わされる新規な24−フルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD₃又はその水酸基保護誘導体を製造
する方法が同様に提供される。すなわち下記式
（）、（式中、Ｒは上記式（）におけると同じであ
る）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシ
コレスタ−５・７−ジエン又はその水酸基保護誘
導体に紫外線を照射し、生成した24−フルオロ−
25−ヒドロキシプレビタミンD₃又はその水酸基
保護誘導体を、熱エネルギーにより異性化せし
め、次いで、必要により水酸基の保護基を除去せ
しめることにより上記式（）で表わされる24−
フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃又はその
水酸基の保護誘導体を製造する方法である。上記式（）で表わされる上記式（）で表わ
される目的物を製造するための原料化合物は、先
ず、紫外線の照射を受け下記式（′）、（式中、Ｒは上記式（）におけると同じ）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシプレ
ビタミンD₃又はその水酸基保護誘導体に変換さ
れる。この変換反応は、式（）のコレスタ−
５・７−ジエン類の９、10位炭素炭素結合の開裂
反応であり、水酸基の保護基の如何は反応に直接
的な影響を及ぼさない。しかしながら、既述した通り、ビタミンD₃製
造反応において既知の水酸基の保護基は、最終的
に除去可能なものであり、本発明の上記式（）
においても、かかる意味に理解される。紫外線としては、約200〜360nｍのもの、好ま
しくは260〜310nｍのものが用いられる。この変換反応は、不活性有機溶媒中において好
適に行なわれる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、四塩化炭素の如き炭化水素又はハロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノールの如きアルマー
ルが好適に用いられる。又、変換反応に対し、反応温度はあまり重要な
意味を持たないが、通常−20℃〜120℃、特に−
10〜50℃で行われるので工業的にさして問題はな
い。次いで、上記の如くして製造された上記式
（′）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD₃又はその水酸基の保護誘導体は、
熱エネルギーにより上記式（）で表わされる24
−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃又はそ
の水酸基保護誘導体に異性化される。この異性化反応は、上記式（′）のプレビタ
ミンD₃類と上記式（）のビタミンD₃類との平
衡反応であり、両者の平衡値は、反応温度によつ
て異るものである。このようなビタミンD₃とプ
レビタミンD₃との熱による平衡関係は古くから
知られている事実である。一般に、異性化反応温
度が高くなるほど、プレビタミンD₃からビタミ
ンD₃への異性化反応速度は早くなるが、平衡値
はビタミンD₃が減少する側へ移行する傾向があ
る。本発明においては、このような事情を考え、異
性化反応は20゜〜120℃、好ましくは40゜〜100℃
で行なわれる。又、この異性化反応は、上記変換
反応で用いられた不活性有機溶媒中でそのまま充
分に進行する。それ故、例えば、上記プレビタミンD₃を製造
する変換反応を例えば、40℃で実施した場合等に
おいては、変換反応の進行と同時に生成したプレ
ビタミンD₃が反応系中において除々ビタミンD₃
に異性化する反応が起ることになる。本発明方法
における熱エネルギーによる異性化反応とは、上
記したところから明らかな通り、必ずしも反応系
の加熱を意味するものではない。Ｒが水酸基の保護基を表わす上記式（）の化
合物より、Ｒが水素原子を表わす上記式（）の
化合物を製造する場合には、上記紫外線による変
換反応および熱エネルギーによる異性化反応に引
きつづき、水酸基の保護基を除去する必要があ
る。この水酸基の脱離反応は、それ自体公知の反
応であり、例えば、保護基がアシル基の場合には
メタノール、エタノールの如き低級脂肪族アルコ
ールのアルカリ性溶液中で処理するかあるいはエ
ーテル中LiAlH₄等の水素化金属で処理すればよ
い。温度としては−10℃〜50℃でよい。また、例
えば、保護基が水酸基の酸素原子と結合してエー
テル基を形成している場合は、還元的にあるいは
酸又はアルカリと接触せしめることにより、容易
に除去することができる。かくして、本発明方法によれば上記式（）で
表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミ
ンD₃又はその水酸基の保護誘導体が得られる
が、反応混合物より、これを単離するには、例え
ば、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグ
ラフイー、高速液体クロマトグラフイーあるいは
再結晶等による。本発明により提供される上記式（）の24−フ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD₃又はその水
酸基保護誘導体は、新規化合物であり、例えば、
公知のビタミンD₃類と同様に、哺乳動物に対し
骨吸収作用、あるいは腸管からのカルシウム吸収
作用を示すことが期待される。以下、実施例をあ
げ本発明を詳述するが、本発明において用いられ
る上記式（）で表わされる５・７−ジエン類
も、本発明者が知る限り新規化合物であり、それ
故、まず参考例として上記式（）で表わされる
化合物の合成法を記述する。参考例 (1) Δ^５−ホモコレン酸メチルエステル３β−
テトラヒドロピラニルエーテル mp：159−161℃ nmr（CDCl₃、TMS、δ（ppm））：5.34
（1H、ｍ、ｃ−６）、4.72（1H、ｍ

【式】）、3.85（1H、ｍ、ｃ−３）、3.64（3H、
Ｓ、

【式】） ir（KBr）：1740cm^-1 元素分析（C₃、H₅₀O₄）：計算値Ｃ；76.18、Ｈ；10.72 実測値Ｃ；76.48、Ｈ；10.33 の1.215ｇ（2.5ｍmol）のテトラヒドロフラン
（以下、THF）溶液（15ml）を、アルゴン気流
下、ジシクロヘキシルアミン（550mg）のTHF
溶液（10ml）にドライアイス−アセトン冷却
下、ｎ−ブチルリチウム（2.8ｍmol、ｎ−ヘキ
サン溶液４ml）を加え10分間撹拌して調製した
溶液した溶液にゆつくり滴下した。滴下終了
後、同じ温度で10分間撹拌した後、冷却器を外
して、５分間撹拌した。反応混合物を、アルゴ
ン気流下、I₂（711mg）のTHF溶液（７ml）
に、ドライアイス−アセトン冷却下、一気に加
え、５分間撹拌した。反応混合物に、0.5N−
HCl（20ml）を加え、エーテルで抽出した。エ
ーテル層をNa₂S₂O₃水溶液および食塩水で洗
浄、乾燥（無水Na₂SO₄）後、減圧下濃縮、乾燥
して、粗生成物を得た。ここで得られた粗生成
物に無水アセトニトリル（10ml）およびエーテ
ル（10ml）混合溶媒中、トリフルオロ酢酸銀
（663mg）および酸化銀（928mg）を加えて、室
温で20時間撹拌した後、５％−NaHCO₃、水溶
液を加え、析出した沈澱物を別後、液をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を水洗、乾
燥（無水Na₂SO₄）後、減圧下濃縮乾燥した。残査をメタノール（100ml）およびTHF（20
ml）に溶解し、水酸化カリウム（１ｇ）のメタ
ノール溶液（30ml）を加えて、室温で16時間撹
拌した後、減圧下濃縮した。残査に希塩酸を加
えて中和後、エーテルで抽出した。エーテル抽
出液を水洗、乾燥（無水Na₂SO₄）後、減圧下濃
縮乾燥した。残査を無水塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下
撹拌しながらこれに過剰のジアゾメタンを加え
た。減圧下濃縮後、残査をシリカゲルカラムク
ロマトにより分離、精製し（SiO₂、120ｇ）、
ベンゼン−エーテル（５：１）溶出部分より、
24−ヒドロキシ−Δ^５−ホモコレン酸メチルエ
ステル３β−テトラヒドロピラニルエーテル
を得た。収量；785mg mp；114〜117℃ nmr（CDCl₃、TMS）、δ；5.34（1H、ｍ、Ｃ
−６）、4.70（1H、ｍ、

【式】）、4.16（1H、ｍ、Ｃ−24）、3.76（3H、
Ｓ、

【式】）、2.6〜2.88（1H、broad、Ｃ−24OＨ） ir（KBr）；3300、1745cm^-1 mass spectrum、ｍ／ｅ；418（Ｍ−84）、400
（Ｍ−84−18） (2) 上記(1)の生成物169mg（0.34ｍmol）、ピリジ
ン（64mg、0.8ｍmol）および塩化パラトルエン
スルホニル（77mg、0.40ｍmol）を無水塩化メ
チレン中、室温で４時間撹拌した。反応混合物
に５％−NaHCO₃水溶液を加えて、エーテルで
抽出し、希塩酸、水で洗浄、乾燥（無水
MgSO₄）後、シリカゲルカラムクロマトで分
離、精製し（SiO₂、30ｇ）、エーテル−ｎ−ヘ
キサン（１：４）溶出部分より、高粘稠性な24
−（ｐ−トルエンスルホニル）−Δ^５−ホモコレ
ン酸メチルエステル３β−テトラヒドロピラニ
ルエーテルを得た。収量；142mg nmr（CDCl₃、TMS）、δ；7.78（2H、α）、
7.48（2H、α）、5.32（1H、ｍ、Ｃ−６）、
4.76（1H、ｍ、

【式】）、4.72（1H、ｍ、Ｃ−24）、3.63（3H、
Ｓ、Ｃ−25 CO₂CH₃）、2.42（3H、Ｓ、
Aromatic CH₃） ir（KBr）；1770、1600、1350、1180、1200、
810cm^-1 mass spectrum、ｍ／ｅ；572（Ｍ−84） (3) アルゴン気流下、ジメチルホルムアミド
（DMF）中（40ml）、上記(2)の生成物（522mg、
0.8ｍmol）、18−クラウン−６（2.64ｇ、10ｍ
mol）およびフツ化カリウム（580mg、10ｍ
mol）を70℃で15時間撹拌した。減圧下濃縮
後、残査に、水を加え、エーテルで抽出、乾燥
（無水MgSO₄）した。シリカゲルカラムクロマ
トで分離、精製し（SiO₂、100ｇ）、ｎ−ヘキ
サン−エーテル（20：１）溶出部分より、残渣
293mg得た。ここで得られた残渣を塩化メチレ
ン（10ml）およびメタノール（５ml）に溶解
し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え
て、氷冷下４時間撹拌後、５％−NaHCO₃水溶
液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を
水洗、乾燥（無水MgSO₄）後シリカゲルカラム
クロマトで分離、精製し（SiO₂、30ｇ）、塩化
メチレン溶出部分より３β−ヒドロキシ−24−
フルオロ−Δ^５−ホモコレン酸メチルエステル
を得た。収量；245mg（収率73％） mp；104〜105℃（メタノール−アセトンで再
結晶） nmr（CDCl₃、TMS）、δ；5.32（1H、ｍ、Ｃ
−６）、4.86（1H、α−ｍ、Ｊ_HF＝48Hz、Ｃ
−24）、3.74（3H、Ｓ、Ｃ−25 CO₂CH₃） mass spectrum、（ｅ／ｍ）；420（Ｍ）高分解能 mass spectrum；（C₂₆H₄₁O₃F）計
算値：420.3039、実測値：420.3030 (4) アルゴン気流下、上記(3)の生成物（237mg、
0.56ｍmol）の無水エーテル溶液（20ml）に、
過剰のヨウ化メチルマグネシウム（約３ｍ
mol、３mlエーテル溶液）を加えて、室温で20
分間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、エ
ーテルで抽出、水洗、乾燥（無水MgSO₄）後、
シリカゲルカラムクロマトで分離、精製し
（SiO₂、50ｇ）、ｎ−ヘキサン−エーテル
（１：１）溶出部分より残渣（219mg）を得た。
ここで得られた残渣を無水塩化メチレン（10
ml）、ピリジン（２ml）および無水酢酸（１
ml）に溶解して、室温で12時間撹拌後、５％−
NaHCO₃水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出
した。有機層を水洗、乾燥（無水MgSO₄）後、
シリカゲルカラムクロマトで精製し（SiO₂、
30ｇ）、ｎ−ヘキサン−エーテル（４：１）溶
出部分より３β−アセトキシ−24−フルオロ−
25−ヒドロキシコレスト−５−エンを得た。収量；207mg（80％） mp；153〜154℃（メタノールアセトンより再
結） nmr（CDCl₃、TMS）、δ；5.36（1H、ｍ、Ｃ
−６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−３）、4.14
（1H、α−ｍ、JHF＝48Hz、Ｃ−24）、2.02
（3H、Ｓ、

【式】）、1.20（6H、Ｓ、Ｃ−26、Ｃ−27）、1.00
（3H、Ｓ、Ｃ−19）、0.96（3H、α、Ｊ＝６
Hz、Ｃ−21）、0.68（3H、Ｓ、Ｃ−18） mass spectrum、（ｍ／ｅ）；4.02（Ｍ−50） ir（KBr）；3400、1735、1380、1240、1030cm
^-1 元素分析（C₂₉H₄₅C₃F）；計算値：Ｃ；75.28、Ｈ；10.24、Ｆ；4.11 実測値：Ｃ；75.32、Ｈ；10.38、Ｆ；3.88 (5) 21mgの上記(4)の生成物を２mlの四塩化炭素に
溶解し、加熱還流した。11mgのＮ−ブロモサク
シニミド（NBS）を加えてアルゴン気流下でさ
らに45分間加熱（還流）した。室温まで冷却
し、生成したイミドを別し、液を減圧下濃
縮乾燥させた。残渣を１〜２mlのキシレンに溶
解し、アルゴン下で加熱還流しているキシレン
1.5ml、Ｓ−コリジン0.5mlの溶液中に滴下しさ
らに10分間加熱還流した。酢酸エチルで抽出
し、常法処理して得られる粗生成物をプレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸
エチル＝20：１３回展開）で精製し、3.8mg
の３β−アセトキシ−24−フルオロ−25−ヒド
ロキシコレスタ−５・７−ジエンを得た。 UV（λエタノール_ｎａｘ）；262、272、252、293n
ｍ mass Spectrum、（ｍ／ｅ）；460（M⁺）、435
（Ｍ−15）、401（Ｍ−（−Ｃ（CH₃）₂OH））、
400（Ｍ−60）、385（Ｍ−60−15）、313（Ｍ
−側鎖）、253（313−60）実施例１ 3.4mgの３β−アセトキシ−24−フルオロ−25
−ヒドロキシ−コレスタ−５・７−ジエンをアル
ゴンでバブルしたTHF2mlに溶解し、これにアル
ゴンでバルブした５％水酸化カリウム−メタノー
ル溶液を２ml加えて、アルゴン化で16時間放置し
た。酢酸エチルで抽出し常法により処理して得ら
れる生成物を40mlのエタノール及び90mlのベンゼ
ンに溶解し、アルゴンガスでバブルしながら氷冷
下紫外線を2.5分間照射したのちアルゴン気流下
で１時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去して得
られる粗成物をプレパラテイブ薄層クロマトグラ
フイ（ベンゼン：酢酸エチル＝10：１で２回、
５：１で３回展開）で精製し、0.52mgの24−フル
オロ−25−ヒドロキシビタミンD₃を得た。高速
液クロで最終的に精製し、0.16mgの24−フルオロ
−25−ヒドロキシビタミンD₃を得た。 UV、λエタノール_ｎｉｏ；228nｍ λエタノール_ｎａｘ；263nｍ mass、（ｍ／ｅ）；418（Mt）、403（Ｍ−
15）、400（Ｍ−18）、385（Ｍ−15−18）、
359、271、253、136、118。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシビタ
ミンD₃又はその水酸基保護誘導体。２下記式（）（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシコレ
スタ−５・７−ジエン又はその水酸基保護誘導体
に紫外線を照射し、生成した24−フルオロ−25−
ヒドロキシプレビタミンD₃又はその水酸基保護
誘導体を熱エネルギーにより異性化せしめ、次い
で必要により水酸基の保護基を除去せしめること
を特徴とする下記式（）（式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。）で表わされる24−フルオロ−25−ヒドロキシビタ
ミンD₃又はその水酸基保護誘導体の製造法。