JPS6129360B2

JPS6129360B2 -

Info

Publication number: JPS6129360B2
Application number: JP6892878A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Ikegawa; Masuo Morizaki; Naoyuki Koizumi; Tooru Takeshita
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1978-06-09
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1986-07-05
Also published as: JPS54163565A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、24・25−エポキシ−３β・26ジヒド
ロキシコレスト−５−エンまたはその水酸基の保
護誘導体に関する。

更に詳しくは、ビタミンD₃の代謝産物である
25・26−ジヒドロキシコレカルシフエロールに導
き得る有用な中間体である24・25−エポキシ−３
β・26−ジヒドロキシコレスト−５−エンまたは
その水酸基の保護誘導体に関する。

従来、25・26−ジヒドロキシコレカルフエロー
ルは知られており、最近、25・26−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの中間体である25・26−ジ
ヒドロキシコレステロール３β・26−ジアセテー
トから分離して得られた２つの25位エピマーの立
体構造をＸ線回折により決定した報告がなされて
いる（テトラヘツドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）No.12（1978）、1097〜
1098参照）。

本発明者が今回提案する発明は、25・26−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール、あるいはその25
位のエピマーを製造するための有用な中間体を提
供するものである。

すなわち、本発明によれば、下記式〔〕〔式中、R¹、R²は同一若しくは異なり、水素原子
または水酸基の保護基である。〕で表わされる24・25−エポキシ−３β、ジヒドロ
キシコレスト−５−エンまたはその水酸基の保護
誘導体が提供される。

24・25−エポキシ−３β・26−ジヒドロキシコ
レスト−５−エンとは、〔24R・25S〕−24・25−
エポキシ−３β・26−ジヒドロキシコレスト−５
−エン、〔24S・25R〕−24・25−エポキシ−３
β・26−ジヒドロキシコレスト−５−エンまたは
これら２つのエピマーの混合物を表わしている。

上記式〔〕中、R¹、R²は同一若しくは異な
り水素原子若しくは水酸基の保護基である。水酸
基の保護基とは、公知の加水分解反応あるいは還
元分解反応等により容易に脱離して水酸基を再生
するようなものであり、例えば、アセチル基、プ
ロピオニル基、ピバロイル基あるいはベンゾイル
基の如きアシル基、メトキシエチレン基、エトキ
シメチル基、テトラヒドロピラニル基の如きエー
テル酸素を有するアルキル基、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリアル
キルシリル基等である。それ故、かかる保護基を
有する本発明の保護誘導体をあげれば、例えば、
次のようである。

３β・26−ジアセトキシ−24・25−エポキシコ
レスト−５−エン、〔24R・25S〕−３β・26−ジ
アセトキシ−24・25−エポキシコレスト−５−エ
ン、〔24S・25R〕−３β・26−ジアセトキシ−
24・25−エポキシコレスト−５−エン、３β・26
−ジピバロイルオキシ−24・25−エポキシコレス
ト−５−エン・３β、26−ジベンゾイルオキシー
24・25−エポキシコレスト−５−エン、〔24R・
25S〕−３β・26−ジベンゾイルオキシ−24・25
−エポキシコレスト−５−エン、〔24S・25R〕−
３β・26−ジベソンゾイルオキシ−24・25−エポ
キシコレスト−５−エン、３β・26−テトラヒド
ロピラニルオキシー24・25−エポキシコレスト−
５−エン、３β・26−ジ（トリメチルシリルオキ
シ）−24・25−エポキシコレスト−５−エン、３
β・26−ジ（tevt−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−24・25−エポキシコレスト−５−エン。

しかして、本発明において提供されるこれらの
24・25−エポキシ−３β・26−ジヒドロキシコレ
スト−５−エンおよびこれらの水酸基保護誘導体
は、例えば、下記の如き方法により製造される。

すなわち、下記式〔〕〔式中、R³、R⁴は、同一若しくは異なり水酸基の
保護基、Tsはトシル基である。〕で表わされている３β・24・25・26−テトラヒド
ロキシコレスト−５−エン類を、炭酸カルシウム
により処理して、24・25−エポキシ環を形成せし
め、次いで得られた生成物を必要によりクロマト
グラフイー分離または加水分解せしめることを特
徴とする下記式〔〕〔式中R¹、R²の定義は前記に同じ〕で表わされる24・25−エポキシ−３β・26−ジヒ
ドロキシコレスト−５−エンまたはその水酸基の
保護誘導体の製造法である。

この製造法は新規な方法であり、それ故、本発
明はかかる新規な製造方法をも提供するものであ
る。

上記式〔〕中、R³、R⁴を表わす水酸基の保
護基としては、具体的には上記R¹、R²であげた
水酸基の保護基と同様のものをあげることができ
る。R³、R⁴は同一でも異つていてもよい。

上記式〔〕で表わされる化合物の具体例とし
ては、例えば、３β・26−ジアセトキシ−25−ヒ
ドロキシ−24−トシルオキシコレスト−５−エ
ン、３β・26−ジベソンゾイルオキシー25−ヒド
ロキシ−24−トシルオキシコレスト−５−エン等
があげることができる。

反応は、例えば、これらの化合部を水系溶媒中
で炭酸カリウムと接触せしめることにより行なわ
れる。水に可溶性な炭酸カルシウムと有機溶媒に
可溶な上記式〔〕で表わされる化合物との接触
を良くするために、例えば、水−テトラヒドロフ
ラン−メタノールの水系混合溶媒中で、しかも撹
拌下に反応を行うのが望ましい。

反応は、格別に冷却しなくとも、加混しなくと
も進行し、通常、室温において数10分程度の短時
間で進行する。

かくして、下記式〔Ｉ〕′ 〔式中、R₃、R⁴の定義は上記に同じ〕で表わされ
る24・25−エポキシ−３β・26−ジ保護ヒドロキ
シコレスト−５−エンが得らる。このものは
〔24R・25S〕−エポキシ体と〔24S・25R〕−エポ
キシ体との混合物であり、それ故、これらのうち
の一方のみのエポマーを得ようとすれば、上記の
得られたエピマー混合物をクロマトグラフイーに
かけ分離に付せばよい。例えば、シリカゲルを担
体とした薄層クロマトグラフイーにかけることに
より、２つのエピマーに分離することができる。

また、24・25−エポキシ−３β・26−ジ保護ヒ
ドロキシコレスト−５−エン、または、上記の如
くして分離して得られたエピマーは、通常の条件
下でアルカリ条件下に加水分解反応に付すること
により、保護された水酸基が遊離となつた24・25
−エポキシ−３β・26−ジヒドロキシコレスト−
５−エン、または相当するそのエピマーに変換す
ることができる。

それ故、上記本発明によれば、下記式〔〕〔式中、R¹、R²は同一若しくは異なり、水素原子
または水酸基の保護基である。〕で表わされる24・25−エポキシ−３β・26−ジヒ
ドロキシコレスト−５−エンまたはその水酸基の
保護誘導体が提供される。

本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる目的物および上記式〔〕で表わされる出発
物質は、いずれも新規化合物である。

以下に参考例として載げる通り、上記式〔〕
で表わされる出発物質はコレン酸よりいくつかの
工程を経て製造することができる。

また、同様に以下に参考例として載げる通り、
本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
24・25−エポキシ−３β・26−ジヒドロキシコレ
スト−５−エンまたはその水酸基の保護誘導体
は、ビタミンD₃の代謝産物である25・26−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール、または、その25
位エピマーである25（Ｒ）・26−ジヒドロキシコ
レカルシフエロール、25（Ｓ）・26−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールに導くことができる。

以下、実施例および参考例をあげて本発明を詳
述するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。

参考例 (a) 90mlのテトラヒドロフランにリチウムアルミ
ニウムハイドランドをサスペンドさせ、これに
200mlのテトラヒドロフランに溶解した17ｇの
コレン酸テトラヒドロピラニルエーテルを、０
℃において適下した。適下終了後０℃で更に90
分間撹拌し、その後25時間環流せしめた。通常
の後処理をほどこすことにより、無色の非晶質
粉末15.4mgを得た。

このものは、25・26・27−トリスノル−24−
ヒドロキシ−３β−テトラヒドロピラニルオキ
シコレスト−５−エンであることが確かめられ
た。

なお、原料として用いたコレン酸テトラヒド
ロピラニルエーテルは、ｐ−トルエンスルホン
酸を触媒とにコレン酸とジヒドロピランとを反
応せしめて得られたものであり、ベンゼン：酢
酸エチル＝４：１の混合触媒により薄層で分離
したものを用いた。コレン酸の３β−オールの
みがテトラヒドロピラニル基で保護されたもの
と３β−オールおよび24−オールが共にテトラ
ヒドロピラニル基で保護されたものに相当する
２つのスポツトを集め、一諸にして原料として
用いた。

(b) 12.5ｇのピリジンクロロクロメート
（pyridinium chlorochromate）を、100mlの乾
燥メチレンクロライド、25・26・27−トリスノ
ル−24−ヒドロキシ−３β−テトラヒドロピラ
ニルオキシコレスト−５−エン（13.5ｇ）およ
び酢酸カリウム（ｇ）の混合系中に添加した。
および３時間撹拌したのち、通常の方法で後処
理したところ、粘着性粉末が得られた。

このものは、25・26・27−トリスノル−24−
オキソ−３β−テトラヒドロピラニルオキシコ
レスト−５−エンであることが確かめられた。

(c) 20mlのジメチルスルホキシド中で、25・26・
27−トリスノル−24−オキソ−３β−テトラヒ
ドロピラニルオキシコレスト−５−エン（2.2
ｇ）とウイチツヒ（Wittig）試薬とを、100℃
で20時間撹拌下に反応せしめた。

反応後エーテルで抽出し、通常の後処理を行
うことにより渇色の非晶性粉末が得られた。こ
れをベンゼンを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製することによ
り、26−エトキシ−26−オキソ−３β−テトラ
ヒドロピラニルオキシコレスタ−５・24−ジエ
ンを得た。

(d) 26−エトキシ−26−オキソ−３β−テトラヒ
ドロピラニルオキシコレスタ−５・24−ジエン
1.85ｇと230mlのリチウムアルミニウムハイド
ライドとを、90mlのテトラヒドロフラン中に加
え、０℃で30分間撹拌し、更にその後室温で２
時間撹拌した。

その後、反応系に水を加え、エーテル抽出、
塩酸先じようを行い濃縮して残渣を得た。この
残渣を70mlのメタノールと40mlのテトラヒドロ
フラン中に加え、溶媒量の塩酸水溶液を加えて
１時間撹拌した。塩化メチレンで抽出し、通常
の方法で後処理を行い、ベンゼン再結晶後、更
にシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製した。

このものは、３β・24−ジヒドロキシコレス
タ−５・24−ジエンであることが確かめられ
た。

(e) 154mgの３β・24−ジヒドロキシコレスタ−
５・24−ジエンを４mlのピリンジ中に溶解し、
0.2mlの塩化ベンゾイルを加えて、室温で約３
時間撹拌せしめた。

反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、通常の
後処理を行うことにより、３β・24−ジベンゾ
イルオキシコレスタ−５・24ジエンを得た。

(f) 372mgの３β・24−ジベンゾイルオキシコレ
スタ−５・24−ジエンおよび350mgのＮ−メチ
ルモルフイン−Ｎ−オキシドとを７mlの水とテ
トラヒドロフランとブタノールとの混合溶媒中
に加え、これに触媒量の４酸化オスミウムを加
えて室温中で一昼夜撹拌した。酸性亜硫酸ソー
ダで処理し、エチルアセテートで抽出すること
により、無色非晶性粉末の粗生成物343mgが得
られた。

このものは、３β・26−ジベンゾイルオキシ
−24・25−ジヒドロキシコレスト−５−エンで
あることが確かめられた。

(g) ３β・26−ジベンゾイルオキシ−24・25−ヒ
ドロキシコレスト−５−エン260mgをピリジン
４mlに加え、これにトシルクロライド400mgを
加えて、室温中一晩撹拌した。酢酸エチルで抽
出し、通常の方法で後処理することにより、３
β・26−ジベンゾイルオキシ−25−ヒドロキシ
ン−24−トシルオキシコレスト−５−エンを含
む粗生成物を得た。

実施例１３β・26−ジベンゾイルオキシ−25−ヒドロキ
シ−24−トシルオキシコレスト−５−エン〔式中、Bzはベンゾイル基、Tsはトシル基であ
る〕を含む上記参考例１(g)で得られた粗成物を、
６mlのテトラヒドロフラン、２mlメタノールおよ
び0.5mlの水中に加え、更にこれに100mgの炭酸カ
ルウムを加えて室温下に30分間撹拌した。

酢酸エチルで抽出後、通常の方法で後処理するこ
とにより、271mgの組成物が得られた。

シリカゲルを担体とするプレパラテイング薄層
クワマトグラフイーにより（展開溶媒：ベンゼ
ン）精製した。

この精製物は、以下の物性値を示し、−３β・
26−ジベンゾイルオキシ24・25−エポキシコレス
ト−５−エンと同定された。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）； 0.68（ｓ、3H、18−CH₃）、1.70（ｓ、3H、19
−CH₃）、 1.46（ｓ 3H、27−CH₃）、2.9（ｍ、1H、24
−Ｈ）、 4.40（dd、Ｊ＝３Hz、2H、26−Ｈ）、４・９（ｍ、1H、３−Ｈ）、5.45（ｍ・1H、６
−Ｈ）、実施例２ −３β・26−ジベンゾイルオキシ−24・25−エ
ポキシコレスト−５−エンの分割は、シリカゲル
を担体とするプレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イーにより行つた。数回のベンゼン展開溶媒によ
る展開を経て、より極性の高いものと、より極性
の低いものとに分離することができた。これらの
NMRスペクトルは実施例１の生成物と全く同じ
であつた。

これらのうちより極性の高い方のエポキサイド
の約30mgを1.5mlのテトラヒドロフラン中に加
え、15％過塩素酸の存在下に50℃に保持した。そ
の結果、３β・24−ジベンゾイルオキシ−25・26
−ジヒドロキシコレスト−５−エン（35％）：
NMR（δ（ppm））3.5（AB、Ｊ＝10Hz、26−メ
チレン）、5.3（24−Ｈ）、および３β・26−ジベ
ンゾイルオキシ−24・25−ジヒドロキシコレスト
−５−エン（45％）：NMR（δ（ppm））、3.6
（1H、26−Ｈ）、4.28（2H、AB、Ｊ＝Hz、26−メ
チレン）が得られた。

又、より高性の高い方のエポキサイドの約10mg
を0.4mlのテトラヒドロフランおよび0.1mlのＨ^１３ _２
Ｏ中に加え、これに70％の過塩素酸１滴を加え、
50℃で４時間保持した。

その結果、¹⁸Oはベンゾイルカルボニル基に導
入されていることがわかつた。

以上の結果は、24位の立体配置は、エポキサイ
ドの場合からジヒドロキシル体に変換する場合反
転していることを推察させる。

一方、上記エポキシ開裂反応で得られた３β・
24−ジベンゾイルオキシ−25・26−ジヒドロキシ
コレスト−５−エンを、トシル化し、リチウムア
ルミニウムハイドライドでテトラヒドロフラン中
で還元することにより、26−位の水酸基を除去
し、３β・24−ジベンゾイルオキシ−25−ヒドロ
キシコレスト−５−エン（24・25−ジヒドロキシ
コレステロール−３β・24−ジベソンゾエート）
とした。

これを更に３β・24−ジベンゾイルオキシ−25
−トリメチルシリルオキシ−コレスト−５−エン
に誘導した。このものは〔24R〕−３β・24−ジ
ベンゾイルオキシ−25−トリメチルシリルオキシ
コレスト−５−エンの標準試料（Tetrahedron
Letters15（1975）と一致した。

以上の知見より、より極性の高い方のエポキサ
イドは、〔24S・25R〕−３β・26−ジベンゾオキ
シ−24・25−エポキシコレスト−５−エンと同定
され、一方、より極性の低い方のエポキサイドは
上記と同様の処理を通じ〔24R・25S〕−３β・26
−ジベンゾイル−オキシ−24・25−エポキシコレ
スト−５−エンと同定された。

実施例３実施例１の方法により得られた３β・26−ジベ
ンゾイルオキシ−24・25−エポキシコレスト−５
−エン100mgを５％KOH−メタノ−ル溶液10mlに
溶解させ、室温下、５時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に氷水及び酢酸エチルを
加え抽出を行つた。有機層を水洗後、減圧下に溶
媒を留去して粗成物66mgを得た。

このものをシリカゲルを担体とするプレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイーにより精製し、以下
の物性を有する24・25−エポキシ−３β・26−ジ
ヒドロキシコレスト−５−エン52mg（78％）を得
た。

NMR（CDcl₃）、δ（ppm）； 0.67（ｓ、3H、13−CH₃）、1.05（ｓ、3H、19
−CH₃）、 1.50（ｓ、3H、27−CH₃）、 2.8〜3.1（ｍ、3H、24−Ｈ、26−Ｈ）、 3.8（ｍ、1H、３−Ｈ）、5.5（ｍ、1H、６−
Ｈ）、参考例２〔24R・25S〕−３β・26−ジベンゾイルオキシ−
24・25−エポキシコレスト−５−エンをテトラヒ
ドロフラン中リチウムアルミニウムハイドライド
で環元し、〔25R〕−３β・25・26−トリヒドロキ
シコレスト−５−エンを得た。次いで、このもの
に25・26−ジヒドロキシビタミンD₃を製造する
方法（steroides、25247（1975）を適用すること
により、下記式、で表わされる〔25R〕−25・26−ジヒドロキシビ
タミンD₃を製造した。

同様にして、〔24S・25R〕−３β・26−ジベン
ゾイルオキシ−24・25−エポキシコレスト−５−
エンより、〔25S〕−３β・25・26−トリヒドロキ
シ−コレスト−５−エンを経て、〔25S〕−25・26
−ジヒドロキシビタミンD₃を製造した。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］、〔式中、R¹、R²は同一若しくは異なり、水素原子
または水酸基の保護基である。〕で表わされる24・25−エポキシ−３β・26−ジヒ
ドロキシ−コレスト−５−エンまたはその水酸基
の保護誘導体。２［24R・25S］−24・25−エポキシ−３β・26
−ジヒドロキシ−コレスト−５−エンまたはその
水酸基の保護誘導体である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。３［24S・25R］−24・25−エポキシ−３β・26
−ジヒドロキシ−コレスト−５−エンまたはその
水酸基の保護誘導体である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。