JPH04235997A - １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、１０−（２−プロピニ
ル）エストル−４−エン−３，１７−ジオンの製法に関
する。

【従来の技術】合衆国特許第４，３２２，４１６号に記
述された１０−（２−プロピニル）−エストル−４−エ
ン−３，１７−ジオンは、有用、強力、選択的なアロマ
ターゼ阻害剤である。この特許では、この化合物は多段
階手順によって調製され、この手順はクロロエテニル化
合物の３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）
−１０−（３−クロロプロプ−２−エニル）エストル−
５−エンを不活性溶媒中で強塩基と反応させて、対応す
る１０−（２−プロピニル）化合物をつくり、続いて３
−及び１７−位置の保護基を除くために酸処理し、５−
不飽和を４−位置に移動させることを含めてなる。この
製法は長時間を要し、水銀と鉛の使用を伴い、クロマト
グラフィを必要とする。この方法の各段階は７０％を越
える収率で進行するが、全体の収率はわずか１３％であ
る。もっと最近では、ベドナルスキ（Ｂｅｄｎａｒｓｋ
ｉ）ら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３２巻１号（１
９８９年）が、１０−（２−プロピニル）エストル−４
−エン−３，１７−ジオンの製法を記述している。この
方法はエチレンケタール中間体の調製を利用するが、こ
れらと以降の中間体類は結晶化媒体から油状で分離する
傾向があり、方法での取扱いが困難である。更に、ベド
ナルスキはこの事実に気付かなかったのだが、初期のビ
スケタール調製中に記述された条件下に５（１０）−二
重結合の異性化が起こり、得られる生成物は実際には生
成物と有意量の異性体化合物との混合物である。

【発明が解決しようとする課題】本発明は１９−ノルア
ンドロスト−５（１０）−エン−３，１７−ジオンから
１０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１
７−ジオンをつくる新しい製法に関する。１０−（２−
プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオンは
次の式を有している。

【化１】 新方法は以前の手順より簡単であり、初期出発材料中の
二重結合を異性化せずに、改良された全体的収率で所望
の生成物を与える。本方法は中間体類の調製において、
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールからのケ
タールを利用し、中間体類は以降の反応系列を通して結
晶性固体を生ずる。更に詳しくは、本出願は１０−（２
−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン
（上の式１を参照）の新規な製法に関しており、この製
法は以下の段階からなる。 （ａ）　溶媒中で強酸の存在下、１９−ノルアンドロス
ト−５（１０）−エン−３，１７−ジオン、２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール、及びトリメチル又
はトリエチルオルトフォルメートを−１０℃ないし＋１
０℃の温度で３〜７２時間にわたって反応させてビス−
ｇｅｍ−ジメチルジオキサンである３，３，１７，１７
−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１
９−ノルアンドロスト−５（１０）−エンを生じ；（ｂ
）　３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスト−５（１
０）−エンをＮ−ブロモコハク酸イミド及び水性緩衝液
と反応させてブロモヒドリンを生じ、次にブロモヒドリ
ンを強塩基と反応させてα−エポキシドである（５α，
１０α）−５，１０−エポキシ−３，３，１７，１７−
ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１９
−ノルアンドロスタンを生じ； （ｃ）　ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で
、（５α，１０α）−５，１０−エポキシ−３，３，１
７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−１９−ノルアンドロスタンをトリアルキルシリル
保護された２−プロピニル銅塩と反応させてビス−ｇｅ
ｍ−ジメチルケタールである１０−［３−（トリメチル
シリル）−２−プロピニル］−３，３，１７，１７−ビ
ス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１９−
ノルアンドロスタン−５−オールを生じ；そして （ｄ）　１０−［３−（トリアルキルシリル）−２−プ
ロピニル］−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタ
ン−５−オールを脱封鎖試薬と反応させて１０−（２−
プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオンを
生ずる。 上に引用されたアルキル基は１−４個の炭素原子を含有
し、例としてメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、
及び第三ブチルを挙げることができる。本発明は更に、
有機金属化合物がより高いオーダーのキュプレートであ
り、特に触媒量のキュプレートである場合の、（２−プ
ロピニル又は２−プロペニル）有機金属化合物とエポキ
シドとの反応によって、δ−不飽和アルカノールを調製
する方法における改良に関する。この改良に伴う一般的
化学反応の特定的な例示は、上の段階（ｃ）に説明され
ている。

【課題を解決する手段】本手順は、ほとんどのステロイ
ド出発材料中に存在するネオペンチル１９−アルキル基
の困難な変更を回避している。典型的には、１９−置換
ステロイド類の合成において、アルキル基は１９−ヒド
ロキシ基に転化され、これをＳｎｌ経路から親核的に置
換できる。リチウムアセチリドの場合、これは幾つかの
競合する経路に至る。その代わりに、ネオペンチル系の
親核的置換の限界を除くために、１９−ヒドロキシ基を
アルデヒドに酸化して、付加反応が起こるようにするこ
とができる。アルデヒドへのアセチリド付加は順調に進
むが、生ずるアルカノールを脱酸素化するのはやや困難
である。 その代わりに、合成中にネオペンチル１９−アルキル基
を除くと、反応段階の進行中に１０−位置が置換され、
合成が複雑なものになる。このため、１９−ノルアンド
ロスト−５（１０）−エン−３，１７−ジオン（ＮＡＤ
）を使用すると、１０−（２−プロピニル）エストル−
４−エン−３，１７−ジオンの合成が相当に簡略化する
。特定的には、本発明方法は次のように、反応経路１に
よって表される。

【化２】

【化３】 上の手順に示すように、段階（ｉ）で市販の化合物１９
−ノルアンドロスト−５（１０）−エン−３，１７−ジ
オン（ＮＡＤ）（１）、２，２−ジメチル−１，３−プ
ロパンジオール、及びトリエチルオルトフォルメートを
トルエン、メタノール、及びより好ましくはエタノール
のような溶媒中で混合し、−１０℃ないし＋１０℃、又
はより好ましくは０℃ないし＋４℃の温度に冷却する。 この混合物に、例えばｐ−トルエンスルホン酸一水塩の
ような強酸の触媒量、すなわち０．３６−１０モル％、
又はより好ましくは０．９０モル％を添加する。生ずる
かきまぜた溶液を−１０℃ないし＋１０℃、又はより好
ましくは０℃ないし＋４℃の温度に、３−７２時間、又
はより好ましくは２４時間保持する。次に、生ずるビス
−ｇｅｍ−ジメチルジオキサン（２）は、トルエン中で
調製される場合、これをメタノール又はエタノールから
容易に再結晶でき、少なくとも９５％の純度で８０−８
２％の収率を生ずる。ケタール化がメタノール又はエタ
ノール中で実施される場合、生成物は生成するままに溶
液から結晶化する。酸触媒を有機塩基、例えばトリエチ
ルアミンで停止後、生成物（２）は純度９５％以上、収
率７５−８５％で、簡単な濾過によって単離できる。こ
のように、アルコール溶媒中でのビス−ｇｅｍ−ジメチ
ルジオキサンの調製は、５（１０）−二重結合の異性化
を回避し、結晶性固体を生ずるため独特である。他方、
環流するトルエン中では、相当量のΔ５−化合物が形成
されるため、異性体混合物が得られ、生ずる化合物類の
混合物は油状であり、望んでいない異性体の存在のため
多くの副反応の導入と有意の材料損失なしには、下記の
合成に使用できない。段階（ｉｉ）のブロモヒドリン（
３）は、好ましくは１当量までの酸化マグネシウムで緩
衝されたＤＭＦ又はＴＨＦ中のビス−ｇｅｍ−ジメチル
ジオキサン（２）の水溶液に、少なくとも１当量のＮ−
ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を加えることによって
合成される。例えば炭酸カルシウム、酸化カルシウム、
炭酸マグネシウム、及びＫＨ２ＰＯ４のようなその他の
緩衝剤も使用できる。ＤＭＦ中で操作される場合は、単
に水を加え、生ずる固体を濾過し、酢酸エチルで抽出す
るだけで、反応は仕上げられ、純粋な乾燥ブロモヒドリ
ンを生ずる。ＴＨＦ水溶液中で操作される場合は、ブロ
モヒドリンは下記のように単離をせずに使用できる。段
階（ｉｉｉ）で、α−エポキシド（４）は、ブロモヒド
リン（３）を経由し、続いて例えばカリウム第三ブトキ
シド又は水酸化カリウムのような塩基での環化によって
形成される。エポキシド化は、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、
１．５〜２．５当量の市販のカリウム第三ブトキシド、
水酸化カリウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、ＮａＯＭｅ、水酸化ナトリウム、又は強塩基型ない
し水酸化物型のダウエックスＲ樹脂を使用するなど、強
塩基の添加によって容易に達成される。ブロモヒドリン
がＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中で形成される場合、水酸化カリウム
をこの混合物に直接に添加してエポキシド形成を行なえ
る。生ずる固体のα−エポキシド（４）をメタノール、
アセトン、又はヘキサンから再結晶させると、安定な結
晶性固体を生ずる。段階（ｉｖ）で、Ｃ３Ｈ４断片即ち
プロパルギル基の導入は、例えばプロパルギルキュプレ
ートのようなトリアルキルシリル保護された２−プロピ
ニル銅塩を用いて達成される。トリアルキルシリル基は
δ−陰イオンの形成を可能にし、またアレン形成を防ぐ
ため、所望の末端アセチレンを排他的に与える。キュプ
レートの形成は、約０℃でｎ−ＢｕＬｉによって１−（
トリアルキルシリル）プロピンを脱プロトン化し、これ
を硫化ジメチルの存在下に１５℃で銅（Ｉ）塩、例えば
臭化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）塩へ添加することによっ
て達成される。生ずるキュプレートをエポキシド（４）
と反応させ、反応を停止させ、続いてシリカゲル詰め物
に通して濾過し、次いでイソプロパノールから再結晶さ
せると、例えばビス−ｇｅｍ−ジメチルケタールである
１０−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］
−３，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオ
キシ）アンドロスタン−５−オール（５）を生ずる。ビ
ス−ｇｅｍ−ジメチルケタール（５）の形成に好ましい
手順は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で
、シアン化銅（Ｉ）と２当量のリチウム１−（トリメチ
ルシリル）プロピンとから得られるジリチウムシアノビ
ス［３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］キュ
プレート（９ａ）のような「高オーダー」銅試薬（「高
オーダー」キュプレート）３当量の添加を伴う。その代
わりに、シアン化銅（Ｉ）の代わりに臭化銅（Ｉ）を使
用して、関連のキュプレートを調整できる。このキュプ
レートをエポキシドと反応させ、反応は一つのポットで
進行する。反応混合物を約１０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ
４Ｃｌで停止させ、セライトを通して濾過すると、無色
透明な溶液を生じ、これを単に蒸発させると、例えば純
粋なビス−ｇｅｍ−ジメチルケタールである１０−［３
−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］−３，１７
−ビス（４，４−ｇｅｍ−ジメチルジオキサン）アンド
ロスタン−５−オール（５）を定量的収量で、それ以上
精製する必要なく生ずる。この方法は、硫化ジメチルの
使用を排除し、容易な洗浄と蒸発まで仕上げ段階を簡略
化している。ビス−ｇｅｍ−ジメチルケタール（５）を
形成するためのより好ましい手順は、２個の有機置換基
をもち、その一方が好ましくは２−チエニルであるよう
なキュプレートから誘導される、より高オーダーの混合
キュプレート類を使用するものである。このような高次
のキュプレートの例はジリチウム［３−（トリメチルシ
リル）−２−プロピニル］メチル−２−チエニルキュプ
レート（９ｂ）とジリチウム［３−（トリメチルシリル
）−２−プロピニル］ジ−２−チエニルキュプレート（
９ｃ）である。リチウムメチル−２−チエニルキュプレ
ート又はリチウムジ−２−チエニルキュプレートは、示
された高オーダーの混合キュプレート類の調製用の出発
材料としての役目をもつ。この手順は、（４）のような
エポキシドと反応させる時に、プロパルギル親核物質を
選択的にもたらすような試薬を提供し、ビス−ｇｅｍ−
ジメチルケタール（５）のような生成物を生ずる。これ
らの試薬（９ｂ）と（９ｃ）は、プロパルギル官能基の
移動において高い選択性のような独特の利点を提供し、
有機金属試薬中のプロパルギル基をより有効に使用でき
、メチル基の移動について検出可能な証拠を示さない。 更に、これらの試薬は、ベータ−プロトン除去にのため
アリルアルコールの形成に対する証拠なしに、エポキシ
ドを選択的に開く。これらの試薬は上記のホモキュプレ
ート（９ａ）より高い反応性をもっているため、全反応
時間や銅試薬使用量を相当に低減化できる。これらの銅
試薬は、この反応で触媒量（５−３０モル％、好ましく
は１０モル％）でも使用できる。つまり、高オーダーの
キュプレートをつくるために使用される銅試薬（すなわ
ちリチウムメチル−２−チエニルキュプレート又はリチ
ウムジ−２−チエニルキュプレート）を触媒量で使用で
きる。このように触媒量の銅試薬は、反応で生ずる銅廃
棄物の量を著しく減少させるため、非常に有利である。 高度に置換されたエポキシドとのこのような触媒反応は
、以前に記述されたことはない。その代わりに、ビス−
ｇｅｍ−ジメチルケタール（５）は、溶媒を変えること
なく、また中間体を単離することなく、ビス−ｇｅｍ−
メチルジオキサン（２）から調製できる。この方法は、
ビス−ｇｅｍ−メチルジオキサン（２）からブロモヒド
リン（３）の変更された調製を行なうもので、均質な反
応媒体、Ｎ−ブロモコハク酸イミドの化学量論量に近い
使用、及び中程度の温度における全試薬間の急速な反応
といった利点を提供する。方法の全般的な利点は、Ｍｇ
Ｏの代わりにＫＨ２ＰＯ４のような均質緩衝液の使用を
包含し、これによってブロモヒドリン（３）の単離が簡
略化される。以降の段階に使用可能なＴＨＦのような非
親核性、非プロトン性の溶媒を選択すると、所望により
溶媒の変更や単離を行なわずに、エポキシド（４）のビ
ス−ｇｅｍ−ジメチルケタール（５）への直接転化も可
能となる。最終段階で、トリメチルシリル保護基とケタ
ール保護基を適当な脱封鎖試薬での処理によって除去す
ると、所望の１０−（２−プロピニル）エストル−４−
エン−３，１７−ジオン（７）を生ずる。すなわち、酸
処理はケタール保護基を除き、塩基処理はトリメチルシ
リル保護基を除き、これらの手順の過程で脱水が起こり
、５−ヒドロキシ基が除かれ、４−位置に二重結合が導
入されて、両処理の組み合わせが、いずれの順序でも、
所望の生成物を与える役目を果たす。 従って、例えば段階（ｖ）で、ビス−ｇｅｍ−ジメチル
ケタール（５）は、アセトン中で、例えばｐ−トルエン
スルホン酸（ＰＴＳＡ）のような強酸と一緒にかきまぜ
ると脱保護化されて、シリルプロピンアルコール（６）
を生ずる。次に、この化合物は段階（ｖｉ）で脱水され
、室温で１−２４時間、メタノール性水酸化ナトリウム
で処理することによってシリル基を除くと、１０−（２
−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン
（７）を生ずる。その代わりに、初めにシリル保護基を
除き、続いてケタール保護基を除くことができる。この
ように、段階（ｖｉｉ）で、例えばテトラヒドロフラン
中のＮａＯＭｅのような塩基でケタールを処理すること
によって、ビス−ｇｅｍ−ジメチルケタール（５）から
トリメチルシリル基を除くと（８）を生じ、続いて段階
（ｖｉｉｉ）で、濃硫酸のような強プロトン酸を添加す
ると、所望の１０−（２−プロピニル）エストル−４−
エン−３，１７−ジオン（７）を生ずる。いずれの場合
も、段階（ｖ’）で示すように、二つの手順を組み合わ
せて単一段階にすることができる。ビス−ｇｅｍ−ジメ
チルケタール（５）を最後でなく最初に塩基処理するこ
とが好ましい。なぜならば、最後の状況では、生成物１
０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７
−ジオン（７）は長時間塩基にさらされ、このような条
件下では生成物が安定でなくなるためである。従って、
最終段階での塩基の使用は、特に手順を大規模で実施す
る時には、生成物収量が減少する結果になりうる。δ−
不飽和アルカノール類の改良された合成法に関するかぎ
り、この反応は上の段階（ｉｖ）によって例示されてい
る。反応は２−プロピニル有機金属化合物及び特定のス
テロイドエポキシドに対して例示されているが、プロピ
ニル化合物の代わりに２−プロペニル有機金属化合物を
使用でき、また指定のエポキシドの代わりにその他のエ
ポキシドを使用できる。

〔１０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン（７）（段階ｖｉ）〕

メタノール中のＮａＯＨペレットの５％溶液をつくり、
２５　ｍｌを１０−［３−（トリメチルシリル）−２−
プロピニル］−５−ヒドロキシアンドロスタン−３，１
７−ジオン（０．３　ｇ、０．０００７５モル）に添加
した。反応を１時間かきまぜてから、水（２００　ｍｌ
）中に注ぎ、酢酸エチル（４　ｘ　５０　ｍｌ）で抽出
した。有機フラクションを一緒にし、乾燥（Ｎａ２Ｓ０
４）し、残留物まで蒸発させた。メタノールから再結晶
させると、１０−（２−プロピニル）エストル−４−エ
ン−３，１７−ジオン（７）（０．２１　ｇ、収率９０
．３％）を生じた。 実施例４Ｃ　　１０−［３−（トリメチルシリル）−２
−プロピニル］−５−ヒドロキシアンドロスタン−３，
１７−ジオン（６）（段階ｖ） 〔方法１、実施例３Ａの続き〕生ずる中間体の１０−［
３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］−３，３
，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−１９−ノルアンドロスタン−５−オールを精
製せずに、キュプレート反応を実施した。反応を仕上げ
操作まで、正確に実施例３Ａに記述されたとおりに実施
した。反応を１０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０
　ｍｌ）で停止させ、黒色のスラッジ状の材料を除くた
めに不均質混合物を濾過した。濾液は２層に分離した。 有機層を追加の１０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ（２
　ｘ　１０　ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５　ｍｌ）、次に飽和
塩水（１５　ｍｌ）で洗った。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、茶色の残留物まで蒸発
させた。残留物をアセトン（２０　ｍｌ）中に取り上げ
、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）一水塩（０．０
５　ｇ）を添加した。 反応を室温で２時間かきまぜ、次に薄茶色の残留物まで
蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶
解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０　ｍｌ）で洗った。水層
を更にＥｔＯＡｃ（４　ｘ　５０　ｍｌ）で洗い、抽出
液を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、薄茶色の固体ま
で蒸発させた。　　−２０℃に冷却しながら、ＭｅＯＨ
（２　ｍｌ）から結晶化させると、１０−［３−（トリ
メチルシリル）−２−プロピニル］−５−ヒドロキシア
ンドロスタン−３，１７−ジオン（６）（０．３１　ｇ
、収率７８％）をオフホワイト色の固体として生じた。 次に、トリメチルシリル基を実施例４Ｂの第二節に述べ
た手順に従って、塩基処理によって除去する。 実施例４Ｄ　　１０−（２−プロピニル）エストル−４
−エン−３，１７−ジオン（７）（段階ｖｉｉ及びｖｉ
ｉｉ）頭上機械かきまぜ機、Ｎ２オイルバブラー、フル
ーク５１　Ｋ／Ｊ温度計に連結された内部Ｋ−熱電対、
及び隔壁を装備した、ジャケット付きストレート壁の１
００　ｍｌ四つ首反応フラスコ中で、１０−［３−（ト
リメチルシリル）−２−プロピニル］−３，３，１７，
１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
−１９−ノルアンドロスタン−５−オール（５）（５．
００　ｇ、８．７３　ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０　ｍｌ
）を一緒にした。かきまぜた溶液をＮ２下に置き、２５
重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．０　ｍｌ、約０．４
７３　ｇ、８．７５　ｍｍｏｌ　ＮａＯＭｅ）を１５秒
間に注射器から添加した。内部温度は〜１℃低下し、反
応混合物は混濁し、薄黄色になった。反応混合物を４９
±１℃に加熱し、Ｎ２下に２．５時間かきまぜた。１１
℃〜１２℃に冷却後、濃Ｈ２ＳＯ４（６．０　ｇ）を少
量ずつ添加し、酸性化した反応混合物を２５±２℃で更
に４時間かきまぜた。反応混合物をかきまぜながら３℃
ないし５℃に冷却し、反応温度が１０℃を越えないよう
な速度で、水（室温で１００　ｍｌ）を２５分間に注射
器から添加した。生ずるスラリーを３℃ないし５℃で更
に３０分かきまぜてから、固体を真空濾過によって集め
た。フラスコ内に残留する固体を水（２　ｘ　２．５　
ｍｌ）で洗い流し、洗浄液をフィルターに通して吸引し
た。湿ったケーキ（５．８１　ｇ）を、磁気かきまぜ機
、環流冷却器、及びＮ２オイルバブラーを装備した５０
　ｍｌ丸底フラスコに移した。エタノール（３０　ｍｌ
）を加え、かきまぜたスラリーを環流温度近くまで暖め
た。透明な黄色溶液を濾過し、一夜かきまぜながら室温
に冷却した。濾過後、湿ったケーキをＥｔＯＨ（１０　
ｍｌ）で洗い、乾燥（２７　ｍｍ／４５℃／２時間）す
ると、１０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−
３，１７−ジオン（１．６２　ｇ、７４．６％）を白色
固体として生じた。母液を濃縮すると、１０−（２−プ
ロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン０．
４２　ｇを黄色固体として生じた。初期沈殿段階からの
ＴＨＦ／水混合液は、１０−（２−プロピニル）エスト
ル−４−エン−３，１７−ジオンの追加０．１１　ｇを
生じた。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）　溶媒中で強酸の存在下、１９−ノ
   ルアンドロスト−５（１０）−エン−３，１７−ジオン
   、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、及び
   トリメチル又はトリエチルオルトフォルメートを−５℃
   ないし＋１０℃の温度で３〜７２時間にわたって反応さ
   せてビス−ｇｅｍ−ジメチルジオキサンである３，３，
   １７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオ
   キシ）−１９−ノルアンドロスト−５（１０）−エンを
   生じ；（ｂ）　３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジ
   メチルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロス
   ト−５（１０）−エンをＮ−ブロモコハク酸イミド及び
   水性緩衝液と反応させてブロモヒドリンを生じ、次に該
   ブロモヒドリンを強塩基と反応させてα−エポキシドで
   ある（５α，１０α）−５，１０−エポキシ−３，３，
   １７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオ
   キシ）−１９−ノルアンドロスタンを生じ； （ｃ）　ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で
   、（５α，１０α）−５，１０−エポキシ−３，３，１
   ７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
   シ）−１９−ノルアンドロスタンをトリアルキルシリル
   保護された２−プロピニル銅塩と反応させてビス−ｇｅ
   ｍ−ジメチルケタールである１０−［３−（トリアルキ
   ルシリル）−２−プロピニル］−３，３，１７，１７−
   ビス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１９
   −ノルアンドロスタン−５−オールを生じ；そして （ｄ）　１０−［３−（トリアルキルシリル）−２−プ
   ロピニル］−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメ
   チルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタ
   ン−５−オールを脱封鎖試薬と反応させて１０−（２−
   プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオンを
   生ずる；以上の段階からなる１０−（２−プロピニル）
   エストル−４−エン−３，１７−ジオンの製法。
2. 【請求項２】（ａ）　トルエン中でｐ−トルエンスルホ
   ン酸の存在下、１９−ノルアンドロスト−５（１０）−
   エン−３，１７−ジオン、２，２−ジメチル−１，３−
   プロパンジオール、及びトリエチルオルトフォルメート
   を０−４℃で２４時間にわたって反応させてビス−ｇｅ
   ｍ−ジメチルジオキサンである３，３，１７，１７−ビ
   ス（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１９−
   ノルアンドロスト−５（１０）−エンを生じ；（ｂ）　
   ３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチ
   レンジオキシ）−１９−ノルアンドロスト−５（１０）
   −エンを少なくとも１当量のＮ−ブロモコハク酸イミド
   及び１当量までの酸化マグネシウムと反応させてブロモ
   ヒドリンを生じ、次にブロモヒドリンを強塩基と反応さ
   せてα−エポキシドである（５α，１０α）−５，１０
   −エポキシ−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメ
   チルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタ
   ンを生じ； （ｃ）　テトラヒドロフラン中で、（５α，１０α）−
   ５，１０−エポキシ−３，３，１７，１７−ビス（２，
   ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアン
   ドロスタンをリチウムメチル−２−チエニルキュプレー
   ト及びリチウム１−（トリメチルシリル）プロピンと反
   応させてビス−ｇｅｍ−ジメチルケタールである１０−
   ［３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］−３，
   ３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルトリメチレン
   ジオキシ）−１９−ノルアンドロスタン−５−オールを
   生じ；そして （ｄ）　１０−［３−（トリメチルシリル）−２−プロ
   ピニル］−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチ
   ルトリメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタン
   −５−オールをメタノール性水酸化ナトリウムと、次に
   Ｈ２ＳＯ４と反応させて１０−（２−プロピニル）エス
   トル−４−エン−３，１７−ジオンを生ずる；以上の段
   階からなる１０−（２−プロピニル）エストル−４−エ
   ン−３，１７−ジオンの製法。
3. 【請求項３】　　トリアルキル保護された２−プロピニ
   ル銅塩が、より高いオーダーのキュプレートである、請
   求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】　　ビス−ｇｅｍ−ジメチルケタールをつ
   くるために反応せしめるキュプレートが、ジリチウム［
   ３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］メチル−
   ２−チエニルキュプレート又はジリチウム［３−（トリ
   メチルシリル）−２−プロピニル］ジ−２−チエニルキ
   ュプレートである、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】　　α−エポキシドを形成させるためにブ
   ロモヒドリンと反応せしめる塩基が、強塩基型又は水酸
   化物型のダウエックスＲ樹脂、カリウム第三ブトキシド
   、水酸化カリウム、又はＮａＯＭｅである、請求項４に
   記載の方法。
6. 【請求項６】　　少なくとも１〜３当量のＮ−ブロモコ
   ハク酸イミドをビス−ｇｅｍ−ジメチルジオキサンと反
   応させて、ブロモヒドリンを生じさせる、請求項５に記
   載の方法。
7. 【請求項７】　　ビス−ｇｅｍ−ジメチルジオキサンを
   得るために１９−ノルアンドロスト−５（１０）−エン
   −３，１７−ジオン、２，２−ジメチル−１，３−プロ
   パンジオール、及びトリエチルオルトフォルメートと反
   応させる酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項
   ６に記載の方法。
8. 【請求項８】　　１９−ノルアンドロスト−５（１０）
   −エン−３，１７−ジオン、２，２−ジメチル−１，３
   −プロパンジオール、及びトリエチルオルトフォルメー
   トを２４時間にわたって反応せしめる、請求項７に記載
   の方法。
9. 【請求項９】　　１９−ノルアンドロスト−５（１０）
   −エン−３，１７−ジオン、２，２−ジメチル−１，３
   −プロパンジオール、及びトリエチルオルトフォルメー
   トを０℃ないし＋４℃の温度で反応させる、請求項８に
   記載の方法。
10. 【請求項１０】　　有機金属化合物が、より高いオーダ
    ーのキュプレートであることを特徴とするエポキシドと
    （２−プロピニル又は２−プロペニル）有機金属化合物
    との反応によるδ−不飽和アルカノールの製法。
11. 【請求項１１】　　より高いオーダーのキュプレートを
    つくるために、触媒量の銅試薬が使用される、請求項１
    ０に記載の方法。
12. 【請求項１２】　　有機金属化合物が２−プロピニル化
    合物である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】　　有機金属化合物がリチウム［３−（
    トリメチルシリル）−２−プロピニル］キュプレートで
    ある、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】　　エポキシドがステロイドエポキシド
    である、請求項１１に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　エポキシドがステロイドエポキシド
    であり、有機金属化合物がリチウム［３−（トリメチル
    シリル）−２−プロピニル］キュプレートである、請求
    項１１に記載の方法。
16. 【請求項１６】　　（５α，１０α）−５，１０−エポ
    キシ−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルト
    リメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタンをジ
    リチウム［３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル
    ］メチル−２−チエニルキュプレート又はジリチウム［
    ３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］ジ−２−
    チエニルキュプレートと反応させる、請求項１０に記載
    の方法。
17. 【請求項１７】　　（５α，１０α）−５，１０−エポ
    キシ−３，３，１７，１７−ビス（２，２−ジメチルト
    リメチレンジオキシ）−１９−ノルアンドロスタンをジ
    リチウム［３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル
    ］メチル−２−チエニルキュプレート又はジリチウム［
    ３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］ジ−２−
    チエニルキュプレートと反応させる、請求項１１に記載
    の方法。