JP2509467B2 - ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン - Google Patents
３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オンInfo
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- methoxy
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−オン
［ゲストーデン（Gestoden）］の新規製法のための新規
出発物質に関する。ゲストーデンはたとえば避妊のため
の調剤で使用される強作用性ゲスターゲンである。
−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−オン
［ゲストーデン（Gestoden）］の新規製法のための新規
出発物質に関する。ゲストーデンはたとえば避妊のため
の調剤で使用される強作用性ゲスターゲンである。
【０００４】
【従来の技術】既に幾つかのゲストーデンの製法が公知
である。製造はそのつど１７−ケトンのエチニル化によ
り行われる。
である。製造はそのつど１７−ケトンのエチニル化によ
り行われる。
【０００５】西ドイツ国特許第２５４６０６２号明細書
には、次の一般式ＩＩＩ：
には、次の一般式ＩＩＩ：
【０００６】
【化４】
【０００７】
【外１】
【０００８】１８−メチル−４，１５−エストラジエン
−３，１７−ジオン（式ＩＩＩ：Ｙ＝０，Ａ−Ｂ＝ＣＨ
＝ＣＨ）にリチウムアセチリドを作用させ、そこでゲス
トーデンが約７５％の高い収率で得られる。この方法は
しかし最高１００ｇまでの物質量でのみ適用可能であ
り；この方法で工業的基準で実施すべき場合、エチニル
化は成功しない。さらに、１８−メチル−４，１５−エ
ストラジエン−３，１７−ジオンは皮膚接触に敏感であ
るので、１８−メチル−４，１５−エストラジエン−
３，１７−ジオンとの関連においては保護手段を考慮し
なければならないことが確認された。
−３，１７−ジオン（式ＩＩＩ：Ｙ＝０，Ａ−Ｂ＝ＣＨ
＝ＣＨ）にリチウムアセチリドを作用させ、そこでゲス
トーデンが約７５％の高い収率で得られる。この方法は
しかし最高１００ｇまでの物質量でのみ適用可能であ
り；この方法で工業的基準で実施すべき場合、エチニル
化は成功しない。さらに、１８−メチル−４，１５−エ
ストラジエン−３，１７−ジオンは皮膚接触に敏感であ
るので、１８−メチル−４，１５−エストラジエン−
３，１７−ジオンとの関連においては保護手段を考慮し
なければならないことが確認された。
【０００９】３−ケタールを経由するゲストーデン（式
ＩＩＩ：Ｙ＝エチレンジオキシまたは２，２−ジメチル
ー１，３−プロピレンジオキシ）の製造は、３−ケター
ルが異性体混合物として、油状で生じ、このものはクロ
マトグラフィーでしか精製でないという欠点を有する。
ＩＩＩ：Ｙ＝エチレンジオキシまたは２，２−ジメチル
ー１，３−プロピレンジオキシ）の製造は、３−ケター
ルが異性体混合物として、油状で生じ、このものはクロ
マトグラフィーでしか精製でないという欠点を有する。
【００１０】西ドイツ国特許第２７４９１０４号明細書
には、３−ケト基がエタンジチオール−（１，２）で保
護されている（式ＩＩＩ：Ｙ＝４，５−位で炭素−炭素
−二重結合を有するエチレンジチオ）、１７−ケトンの
エチニル化が記載されている。エタンジチオールは既に
少量で不快な臭気のために環境公害を惹起する。さら
に、チオケタール保護基は、エチニル化後、大過剰量の
ヨウ化メチル（高価な試薬）でのみ脱離されるという欠
点を有する。それにより、容易な結晶性およびほぼ定量
的な反応性のチオケタールの利点は再び相殺される。
には、３−ケト基がエタンジチオール−（１，２）で保
護されている（式ＩＩＩ：Ｙ＝４，５−位で炭素−炭素
−二重結合を有するエチレンジチオ）、１７−ケトンの
エチニル化が記載されている。エタンジチオールは既に
少量で不快な臭気のために環境公害を惹起する。さら
に、チオケタール保護基は、エチニル化後、大過剰量の
ヨウ化メチル（高価な試薬）でのみ脱離されるという欠
点を有する。それにより、容易な結晶性およびほぼ定量
的な反応性のチオケタールの利点は再び相殺される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】公知方法の欠点から、
ゲストーデンの良好な製法を求める要求が生じた。
ゲストーデンの良好な製法を求める要求が生じた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】一般式ＩＩ：
【００１３】
【化５】
【００１４】［式中Ｒは１〜３の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、
キル基を表わし、
【００１５】
【化６】
【００１６】（Ｒ′は１０までの炭素原子を有するアシ
ル基を表わす）を表わす］の新規１７−ケトンが、ゲス
トーデンの製造のために特に好適である良結晶性化合物
であることが見出された。ゲストーデンへのエチニル化
およびエノールエーテル分解はワンショット法で高い収
率で実施できる。
ル基を表わす）を表わす］の新規１７−ケトンが、ゲス
トーデンの製造のために特に好適である良結晶性化合物
であることが見出された。ゲストーデンへのエチニル化
およびエノールエーテル分解はワンショット法で高い収
率で実施できる。
【００１７】それにより本発明は、ゲストーデン合成の
新規出発物質としての一般式ＩＩの化合物に関する。
新規出発物質としての一般式ＩＩの化合物に関する。
【００１８】式ＩＩでＲは１〜３の炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、その際メチル基およびエチル基が有
利である。アシル基Ｒ′として１０までの炭素原子を有
する有機カルボン酸の基が重要である。たとえばアセチ
ル−、トリフルオロアセチル−、トリメチルアセチル
−、プロピオニル−、ブチリル−、ヘプタノイル−およ
びベンゾイル基が挙げられる。
ルキル基を表わし、その際メチル基およびエチル基が有
利である。アシル基Ｒ′として１０までの炭素原子を有
する有機カルボン酸の基が重要である。たとえばアセチ
ル−、トリフルオロアセチル−、トリメチルアセチル
−、プロピオニル−、ブチリル−、ヘプタノイル−およ
びベンゾイル基が挙げられる。
【００１９】一般式ＩＩの１７−ケトンのエチニル化
は、リチウムアセチリドを用いて自体公知の方法で行わ
れる。リチウムアセチリドはまたその場で形成させ、式
ＩＩの１７−ケトンと反応させることができる。そこ
で、たとえば１７−ケトンに、テトラヒドロフランのよ
うな適当な溶剤中、テトラヒドロフランおよびヘキサン
またはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中の
アルキルリチウムおよびアセチレンの溶液を−７０℃か
ら室温の間の温度で作用させる。アルキルリチウムは、
有利にはｎ−ブチルリチウムとしてヘキサンの１５％溶
液でまたはメチルリチウムをエーテル溶液で使用する。
は、リチウムアセチリドを用いて自体公知の方法で行わ
れる。リチウムアセチリドはまたその場で形成させ、式
ＩＩの１７−ケトンと反応させることができる。そこ
で、たとえば１７−ケトンに、テトラヒドロフランのよ
うな適当な溶剤中、テトラヒドロフランおよびヘキサン
またはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中の
アルキルリチウムおよびアセチレンの溶液を−７０℃か
ら室温の間の温度で作用させる。アルキルリチウムは、
有利にはｎ−ブチルリチウムとしてヘキサンの１５％溶
液でまたはメチルリチウムをエーテル溶液で使用する。
【００２０】１７−ケトンに含有される基ＯＲ′は、エ
チニル化下にＨＯＲ′として脱離され１５，１６−二重
結合が形成する。引き続き、３−ジエノールエーテル基
を３−ケトン基へ分解するのは当業者に公知の方法によ
り実施する。ジエノールエーテル分解のためにはたとえ
ば過塩素塩、硫酸または塩酸のような鉱酸またはたとえ
ばシュウ酸のような有機酸が挙げられる。分解は、特に
アルコール溶液中約２０〜１００℃の温度で実施する。
チニル化下にＨＯＲ′として脱離され１５，１６−二重
結合が形成する。引き続き、３−ジエノールエーテル基
を３−ケトン基へ分解するのは当業者に公知の方法によ
り実施する。ジエノールエーテル分解のためにはたとえ
ば過塩素塩、硫酸または塩酸のような鉱酸またはたとえ
ばシュウ酸のような有機酸が挙げられる。分解は、特に
アルコール溶液中約２０〜１００℃の温度で実施する。
【００２１】一般式ＩＩの新規１７−ケトンは、西ドイ
ツ国特許第２５４６０６２号明細書に記載された１５α
−ヒドロキシー１８−メチル−４−エストレン−３，１
７−ジオンから、１５，１６−位からの水脱離および３
−ジエノールエーテルへの変換によるか、１５α−ヒド
ロキシ基のアシル化および３−ジエノールエーテルへの
変換により製造される。
ツ国特許第２５４６０６２号明細書に記載された１５α
−ヒドロキシー１８−メチル−４−エストレン−３，１
７−ジオンから、１５，１６−位からの水脱離および３
−ジエノールエーテルへの変換によるか、１５α−ヒド
ロキシ基のアシル化および３−ジエノールエーテルへの
変換により製造される。
【００２２】水脱離により１５，１６−二重結合を形成
するのは、自体公知の方法でピリジン中メタンスルホニ
ルクロリドを用いて１５α−メシレートを経て行われ、
メシレートを、さらにジメチルホルムアミドおよび無水
酢酸ナトリウムを用いて処理する。
するのは、自体公知の方法でピリジン中メタンスルホニ
ルクロリドを用いて１５α−メシレートを経て行われ、
メシレートを、さらにジメチルホルムアミドおよび無水
酢酸ナトリウムを用いて処理する。
【００２３】通常の方法で進行する、１５α−ヒドロキ
シ基のアシル化のために、たとえば第三アミンの存在
で、相当するカルボン酸無水物またはカルボン酸塩化物
を用いる反応（Ｒ′＝１０までの炭素原子を有するアシ
ル基）が挙げられる。第三アミンとしては、ピリジンお
よびジメチルアミノピリジンないしはピリジンおよびジ
メチルアミノピリジンから成る混合物が特に適当であ
る。
シ基のアシル化のために、たとえば第三アミンの存在
で、相当するカルボン酸無水物またはカルボン酸塩化物
を用いる反応（Ｒ′＝１０までの炭素原子を有するアシ
ル基）が挙げられる。第三アミンとしては、ピリジンお
よびジメチルアミノピリジンないしはピリジンおよびジ
メチルアミノピリジンから成る混合物が特に適当であ
る。
【００２４】３−ケトンの、３−ジエノールエーテルへ
の部分的変換（Ｒ＝１〜３の炭素原子を有するアルキ
ル）は、ジオキサン中トリアルキルオルトホルメートを
用いるかまたはｐ−トルオールスルホン酸のような酸ま
たはピリジニウムトシレートの存在下ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン中２，２−
ジアルコキシプロパンを用いて達成される。
の部分的変換（Ｒ＝１〜３の炭素原子を有するアルキ
ル）は、ジオキサン中トリアルキルオルトホルメートを
用いるかまたはｐ−トルオールスルホン酸のような酸ま
たはピリジニウムトシレートの存在下ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン中２，２−
ジアルコキシプロパンを用いて達成される。
【００２５】新規３−ジエノールエーテルはほぼ定量的
な収率で、単一な生成物として生じる。分解し易いにも
かかわらず、結晶性ジエノールエーテルは安定で、貯蔵
可能である。従って、このものはさらにゲストーデンへ
の変換（エチニル化およびエノールエーテル分離）に特
に好適である。
な収率で、単一な生成物として生じる。分解し易いにも
かかわらず、結晶性ジエノールエーテルは安定で、貯蔵
可能である。従って、このものはさらにゲストーデンへ
の変換（エチニル化およびエノールエーテル分離）に特
に好適である。
【００２６】一般式ＩＩの新規１７−ケトンの製造を次
の実施例につき詳述する。
の実施例につき詳述する。
【００２７】
例１ ａ） １８−メチル−４，１５−エストラジエン−３，
１７−ジオン ピリジン７０４ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン２５０ｇに０
℃で、メタンスルホニルクロリド７７．５ｍｌを１０分
間で滴下する。３．５時間後、ジメチルホルムアミド３
５０ｍｌおよび無水の酢酸ナトリウム２８３ｇを添加
し、アルゴン下に室温で２０時間撹拌し、反応混合物を
氷水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄
し、真空中で乾燥する。精製のために粗成生物（２１２
ｇ）を酢酸エステル１５００ｍｌおよびピリジン０．４
ｍｌ中活性炭２１ｇで処理する。
１７−ジオン ピリジン７０４ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン２５０ｇに０
℃で、メタンスルホニルクロリド７７．５ｍｌを１０分
間で滴下する。３．５時間後、ジメチルホルムアミド３
５０ｍｌおよび無水の酢酸ナトリウム２８３ｇを添加
し、アルゴン下に室温で２０時間撹拌し、反応混合物を
氷水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄
し、真空中で乾燥する。精製のために粗成生物（２１２
ｇ）を酢酸エステル１５００ｍｌおよびピリジン０．４
ｍｌ中活性炭２１ｇで処理する。
【００２８】溶液を４２０ｍｌに濃縮した後、０℃で１
８−メチル−４，１５−エストラジエン−３，１７−ジ
オン１８８ｇが晶出する。融点１５６．９℃（アセトン
／ヘキサンから）。
８−メチル−４，１５−エストラジエン−３，１７−ジ
オン１８８ｇが晶出する。融点１５６．９℃（アセトン
／ヘキサンから）。
【００２９】ｂ） ３−メトキシ−１８−メチル−３，
５，１５−エストラトリエン−１７−オン １，４−ジオキサン１００ｍｌおよびトリメチルオルト
ホルメート１００ｍｌ中の１８−メチル−４，１５−エ
ストラジエン−３，１７−ジオン２０．０ｇをアルゴン
下に、ｐ−トルオールスルホン酸８００ｍｇと５０℃で
撹拌する。２．５時間後、ピリジン１０ｍｌを添加し、
溶液を真空中で十分に蒸留する。残渣を酢酸エステルに
溶解し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を酢酸エステ
ル（０〜２０％）／ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ー分離した後、融点１６２．１℃（メタノールから）の
３−メトキシ−１８−メチル−３，５，１５−エストラ
トリエン−１７−オン１４．０ｇが得られる。
５，１５−エストラトリエン−１７−オン １，４−ジオキサン１００ｍｌおよびトリメチルオルト
ホルメート１００ｍｌ中の１８−メチル−４，１５−エ
ストラジエン−３，１７−ジオン２０．０ｇをアルゴン
下に、ｐ−トルオールスルホン酸８００ｍｇと５０℃で
撹拌する。２．５時間後、ピリジン１０ｍｌを添加し、
溶液を真空中で十分に蒸留する。残渣を酢酸エステルに
溶解し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を酢酸エステ
ル（０〜２０％）／ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ー分離した後、融点１６２．１℃（メタノールから）の
３−メトキシ−１８−メチル−３，５，１５−エストラ
トリエン−１７−オン１４．０ｇが得られる。
【００３０】例２ ａ） １５α−アセトキシ−１８−メチル−４−エスト
レン−３，１７−ジオン ピリジン３５０ｍｌ中の１５−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン１００ｇに、無
水酢酸２００ｍｌを滴加する。１時間後、反応混合物を
氷水に撹拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水
で中性に洗浄し、真空中で５０℃で乾燥する。１５α−
アセトキシ−１８−メチル−４−エストレン−３，１７
−ジオン１００ｇが得られる。アセトン／ヘキサンから
再結晶した試料は１６５℃で溶融する。
レン−３，１７−ジオン ピリジン３５０ｍｌ中の１５−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン１００ｇに、無
水酢酸２００ｍｌを滴加する。１時間後、反応混合物を
氷水に撹拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水
で中性に洗浄し、真空中で５０℃で乾燥する。１５α−
アセトキシ−１８−メチル−４−エストレン−３，１７
−ジオン１００ｇが得られる。アセトン／ヘキサンから
再結晶した試料は１６５℃で溶融する。
【００３１】ｂ） １５α−アセトキシ−３−メトキシ
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン ＤＭＦ５００ｍｌ中の１５α−アセトキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン６０．０ｇを、
２，２−ジメトキシプロパン５００ｍｌ、メタノール２
０ｍｌおよびピリジニウムトシレート６．０ｇと共にア
ルゴン下に１１０℃で撹拌する。３．５時間後、固形炭
酸水素ナトリウム９．０ｇを添加し、反応混合物を氷／
水１０ｌ中に撹拌混入し、沈殿した生成物を吸引濾過
し、数回水で洗浄し、７０℃で真空乾燥する。粗生成物
をメタノール３７５ｍｌに懸濁し、還流下に１５分間撹
拌する。室温に徐々に冷却した後、無色の結晶を吸引濾
過し、冷メタノールで後洗浄する。
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン ＤＭＦ５００ｍｌ中の１５α−アセトキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン６０．０ｇを、
２，２−ジメトキシプロパン５００ｍｌ、メタノール２
０ｍｌおよびピリジニウムトシレート６．０ｇと共にア
ルゴン下に１１０℃で撹拌する。３．５時間後、固形炭
酸水素ナトリウム９．０ｇを添加し、反応混合物を氷／
水１０ｌ中に撹拌混入し、沈殿した生成物を吸引濾過
し、数回水で洗浄し、７０℃で真空乾燥する。粗生成物
をメタノール３７５ｍｌに懸濁し、還流下に１５分間撹
拌する。室温に徐々に冷却した後、無色の結晶を吸引濾
過し、冷メタノールで後洗浄する。
【００３２】収量：１５α−アセトキシ−３−メトキシ
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
５６ｇ。
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
５６ｇ。
【００３３】融点：１９０℃。
【００３４】例３ １５α−アセトキシ−３−エトキシ−１８−メチル−
３，５−エストラジエン−１７−オン ジオキサン６０ｍｌ中の１５α−アセトキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン２．０ｇを、
ｏ−ギ酸トリエチルエステル６ｍｌおよびｐ−トルオー
ルスルホン酸４０ｍｇと共に室温で２０時間アルゴン下
に撹拌する。ピリジン２ｍｌの添加後、エーテルで希釈
し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を、アセトン／ヘ
キサンから再結晶する。
３，５−エストラジエン−１７−オン ジオキサン６０ｍｌ中の１５α−アセトキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン２．０ｇを、
ｏ−ギ酸トリエチルエステル６ｍｌおよびｐ−トルオー
ルスルホン酸４０ｍｇと共に室温で２０時間アルゴン下
に撹拌する。ピリジン２ｍｌの添加後、エーテルで希釈
し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を、アセトン／ヘ
キサンから再結晶する。
【００３５】収量：１５α−アセトキシ−３−エトキシ
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
１．６ｇ。
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
１．６ｇ。
【００３６】融点：２０２℃。
【００３７】例４ ａ） １５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル−４−
エストレン−３，１７−ジオン ピリジン２０ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン５ｇに、０℃で
ベンゾイルクロリド５ｍｌを滴下する。４５分後、水２
ｍｌを滴加し、さらに３０分間撹拌し、次いで反応混合
物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、塩
化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。粗生成物をシリカゲルで、アセトン−ヘキサ
ン−勾配液を用いてクロマトグラフィー分離した後、１
５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル−４−エストレ
ン−３，１７−ジオン５．６ｇがフォームとして得られ
る。
エストレン−３，１７−ジオン ピリジン２０ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−４−エストレン−３，１７−ジオン５ｇに、０℃で
ベンゾイルクロリド５ｍｌを滴下する。４５分後、水２
ｍｌを滴加し、さらに３０分間撹拌し、次いで反応混合
物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、塩
化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。粗生成物をシリカゲルで、アセトン−ヘキサ
ン−勾配液を用いてクロマトグラフィー分離した後、１
５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル−４−エストレ
ン−３，１７−ジオン５．６ｇがフォームとして得られ
る。
【００３８】ｂ） １５α−ベンゾイルオキシ−３−メ
トキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７
−オン １５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル−４−エスト
レン−３，１７−ジオン７．８ｇを、例２ｂ）と同様に
ジメトキシプロパンと反応させ、後処理する。１５α−
ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−１８−メチル−３，
５−エストラジエン−１７−オン６．８ｇがフォームと
して得られる。
トキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７
−オン １５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル−４−エスト
レン−３，１７−ジオン７．８ｇを、例２ｂ）と同様に
ジメトキシプロパンと反応させ、後処理する。１５α−
ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−１８−メチル−３，
５−エストラジエン−１７−オン６．８ｇがフォームと
して得られる。
【００３９】例５ ａ） １８−メチル−１５α−トリメチルアセトキシ−
４−エストレン−３，１７−ジオン ピリジン２００ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン１０ｇにジメ
チルアミノピリジン２ｇおよびピバリン酸無水物２０ｍ
ｌを加え、５０℃で１時間撹拌する。混合物を氷／水に
加え、酢酸エステルで抽出し、水で中性に洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリカゲルで、ア
セトン−ヘキサン−勾配液を用いてクロマトグラフィー
にかけた後、１８−メチル−１５α−トリメチルアセト
キシ−４−エストレン−３，１７−ジオン９．５ｇがフ
ォームとして得られる。
４−エストレン−３，１７−ジオン ピリジン２００ｍｌ中の１５α−ヒドロキシ−１８−メ
チル−４−エストレン−３，１７−ジオン１０ｇにジメ
チルアミノピリジン２ｇおよびピバリン酸無水物２０ｍ
ｌを加え、５０℃で１時間撹拌する。混合物を氷／水に
加え、酢酸エステルで抽出し、水で中性に洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリカゲルで、ア
セトン−ヘキサン−勾配液を用いてクロマトグラフィー
にかけた後、１８−メチル−１５α−トリメチルアセト
キシ−４−エストレン−３，１７−ジオン９．５ｇがフ
ォームとして得られる。
【００４０】ｂ） ３−メトキシ−１８−メチル−１５
α−トリメチルアセトキシ−３，５−エストラジエン−
１７−オン １８−メチル−１５α−トリメチルアセトキシ−４−エ
ストレン−３，１７−ジオン５．６ｇを例２ｂ）と同様
にジメトキシプロパンと反応させ、後処理する。３−メ
トキシ−１８−メチル−１５α−トリメチルアセトキシ
−３，５−エストラジエン−１７−オン４．９ｇが得ら
れる。
α−トリメチルアセトキシ−３，５−エストラジエン−
１７−オン １８−メチル−１５α−トリメチルアセトキシ−４−エ
ストレン−３，１７−ジオン５．６ｇを例２ｂ）と同様
にジメトキシプロパンと反応させ、後処理する。３−メ
トキシ−１８−メチル−１５α−トリメチルアセトキシ
−３，５−エストラジエン−１７−オン４．９ｇが得ら
れる。
【００４１】参考例１ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル
−４，１５−エストラジエン−３−オン ａ） ３−メトキシ−１８−メチル−３，５，１５−エ
ストラトリエン−１７−オンから 無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中１５％）４０ｍｌの溶液中へ、０℃で
１５分間アセチレンを導入し、その後テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌ中の３−メトキシ−１８−メチル−３，５，
１５−エストラトリエン−１７−オン４．０ｇを滴加す
る。１５分後、水８ｍｌ、メタノール４０ｍｌおよびシ
ュウ酸８ｇを加え、６０℃で１時間撹拌し、水６００ｍ
ｌを添加し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で洗
浄し、乾燥する。酢酸エステルから再結晶した後、１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−
４，１５−エストラジエン−３−オン２．４ｇが得られ
る。融点１９７℃。
−４，１５−エストラジエン−３−オン ａ） ３−メトキシ−１８−メチル−３，５，１５−エ
ストラトリエン−１７−オンから 無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中１５％）４０ｍｌの溶液中へ、０℃で
１５分間アセチレンを導入し、その後テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌ中の３−メトキシ−１８−メチル−３，５，
１５−エストラトリエン−１７−オン４．０ｇを滴加す
る。１５分後、水８ｍｌ、メタノール４０ｍｌおよびシ
ュウ酸８ｇを加え、６０℃で１時間撹拌し、水６００ｍ
ｌを添加し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で洗
浄し、乾燥する。酢酸エステルから再結晶した後、１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−
４，１５−エストラジエン−３−オン２．４ｇが得られ
る。融点１９７℃。
【００４２】ｂ） １５α−アセトキシ−３−メトキシ
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
から、無水テトラヒドロフラン１３０ｍｌ中のｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１５％）５０ｍｌの溶液中へ、
アセチレンを１５分間導入する。このようにして得られ
たリチウムアセチリド溶液を、０℃でアルゴン下にテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中の１５α−アセトキシ−３−
メトキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１
７−オン５．０ｇに滴下する。リチウム−アセチリド溶
液を完全に添加した後、１５分間撹拌し、その後注意深
く５０％塩酸２０ｍｌを加え、さらに３０分間撹拌し、
引続き反応混合物を酢酸エステルで希釈する。有機相を
数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮する。粗生成物をアセトン中活性炭で処理し、アセ
トン／ヘキサンから再結晶する。
−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
から、無水テトラヒドロフラン１３０ｍｌ中のｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１５％）５０ｍｌの溶液中へ、
アセチレンを１５分間導入する。このようにして得られ
たリチウムアセチリド溶液を、０℃でアルゴン下にテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中の１５α−アセトキシ−３−
メトキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１
７−オン５．０ｇに滴下する。リチウム−アセチリド溶
液を完全に添加した後、１５分間撹拌し、その後注意深
く５０％塩酸２０ｍｌを加え、さらに３０分間撹拌し、
引続き反応混合物を酢酸エステルで希釈する。有機相を
数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮する。粗生成物をアセトン中活性炭で処理し、アセ
トン／ヘキサンから再結晶する。
【００４３】収 量 融点１９７．８℃の１７α−エチ
ニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−
エストラジエン−３−オン ３．７ｇ。
ニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−
エストラジエン−３−オン ３．７ｇ。
【００４４】ｃ） １５α−ベンゾイルオキシ−３−メ
トキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７
−オンから１５α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−
１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
３．６ｇを参考例１ｂ）に記載されているように、リチ
ウムアセチリドと反応させる。反応を行った後、反応混
合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エステル
で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
得られた１７α−エチニル−３−メトキシ−１８−メチ
ル−３，５，１５−エストラトリエン−１７β−オール
を粗生成物として、メタノール７０ｍｌおよび水６ｍｌ
中、シュウ酸３ｇと共に１０分間還流下に撹拌する。反
応混合物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過
し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。アセトン／ヘキサンから再結晶した
後、融点１９７．８℃の１７８α−エチニル−１７β−
ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン
−３−オン １．９ｇが得られる。
トキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７
−オンから１５α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−
１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
３．６ｇを参考例１ｂ）に記載されているように、リチ
ウムアセチリドと反応させる。反応を行った後、反応混
合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エステル
で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
得られた１７α−エチニル−３−メトキシ−１８−メチ
ル−３，５，１５−エストラトリエン−１７β−オール
を粗生成物として、メタノール７０ｍｌおよび水６ｍｌ
中、シュウ酸３ｇと共に１０分間還流下に撹拌する。反
応混合物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過
し、酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。アセトン／ヘキサンから再結晶した
後、融点１９７．８℃の１７８α−エチニル−１７β−
ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン
−３−オン １．９ｇが得られる。
【００４５】ｄ） ３−メトキシ−１８−メチル−１５
α−トリメチルアセトキシ−３，５−エストラジエン−
１７−オン ３−メトキシ−１８−メチル−１５α−トリメチルアセ
トキシ−３，５−エストラジエン−１７−オン２．８ｇ
を参考例１ｂ）と同様にリチウムアセチリドと反応さ
せ、後処理する。アセトン／ヘキサンから再結晶した
後、融点１９７℃の１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−
オン １．６が得られる。
α−トリメチルアセトキシ−３，５−エストラジエン−
１７−オン ３−メトキシ−１８−メチル−１５α−トリメチルアセ
トキシ−３，５−エストラジエン−１７−オン２．８ｇ
を参考例１ｂ）と同様にリチウムアセチリドと反応さ
せ、後処理する。アセトン／ヘキサンから再結晶した
後、融点１９７℃の１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−
オン １．６が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ペーター ロレンツ ドイツ連邦共和国ベルリン51 レジデン ツシュトラーセ 17−18 (72)発明者 ルードルフ ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39 ペツオヴ アー シュトラーセ ８アー
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式ＩＩ： 【化１】 ［式中Ｒは１〜３の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 【化２】 （式中Ｒ′は１０までの炭素原子を有するアシル基を表
わす）を表わす］で示される化合物。 - 【請求項２】 ３−メトキシ−１８−メチル−３，５，
１５−エストラトリエン−１７−オンである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】 １５α−アセトキシ−３−メトキシ−１
８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オンであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 １５α−アセトキシ−３−エトキシ−１
８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オンであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 １５α−ベンゾイルオキシ−３−メトキ
シ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オ
ンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−メトキシ−１８−メチル−１５α−
トリメチルアセトキシ−３，５−エストラジエン−１７
−オンである請求項１記載の化合物。
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|---|---|---|---|
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| DE3517466.8 | 1985-05-10 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DD (1) | DD251356B3 (ja) |
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| DE2617804C2 (de) * | 1976-04-23 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-(4-Phenoxy phenoxy)-propionsäurederivate und ihre Verwendung als Herbizide |
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