JPS59113000A - ステロイド側鎖の立体選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、植物生長促進作用を有する（　２２Ｒ。

２３Ｒ）−ジヒドロキシステロイド類の側鎖全室体選択
的に製造する方法に関する。

天然の植物生長ホモブラシノリド（２２Ｒ，２３゜２４
８）−２α、３α、２２．２３−テトラヒドロキシ−Ｂ
−ホモ−７−万キサー５α−エルゴスタン−６−オン及
びその関連化合物（２８−ホモブラシノリド。

２８−ノルブラシノリド、ドリコリド等またはそれらの
６−ケト体）の合成をするためにステロイド側鎖の２２
．２３位に（２２Ｒ，２３Ｒ）−ビシナルジオール基を
立体選択的に導入することは困難な工程とされている。

従来、（２２Ｒ，２３Ｒ）−ビシナルジオール基を導入
する方法としては、（１）四酸化オスミウムによる２２
１ｎ−オレフィンのヒドロキシル化方法（特開昭５７−
１６３４００号参照）、（２）オレフィンをエポキシ基
に変え開環する方法［Ｍ、　５ａｋａｋ１ｂａｒａ。

Ｙ、　０ｋａ（ｌａ、　Ｙ、ＩＣｈｉｋａｗａ、　Ｋ、
　Ｍｏｒｉ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　Ｖｏ１１
ス３０１−３０４（１９８２）参照］、＋３１２２−ア
セナルオキシ−（２３Ｒ）−アルデヒドコレステロール
ヲ臭素化イソブチルマグネシウムと反応させる方法［８
，Ｔａｋａｔｚｕｔｏ　、Ｂ、　Ｙｉｎｇ、Ｍ、　ＭＯ
ｒｉｓａｋｉ　、Ｎ、工ｋｅｋａＷａ、　、　ｏｈｅｍ
。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２９　（６）、９０５−９
０５（１９８１）参照〕等が知られている。さらに、ブ
ラシノステロイド類の構造活性相関の研究により２２．
２３−ビシナルジオール基の４つの可能な異性体の中で
天然型（２２Ｒ，２３Ｒ）−ビシナルジオールステロイ
ド類が最も粘性が強いこ本が知られている。しかしなが
ら（１）〜［３ｉの方法では、いずれの場合も反応の立
体選択性、収率等に問題がある。

゛本発明者はブラシノリド及びその関連化合物の（２２
Ｒ，２３Ｒ）−ビシナルジオールの立体選択的導入方法
につき鋭意研究全型ねてきた結果、公知の方法で容易に
製造できる２２Ｒ−ヒドロキシ−２２−アルデヒドステ
ロイド類の２２Ｒ−ヒドロキシ基全エーテル結合で保護
した化合物にグリニヤール試薬全反応させれば立体選択
的に高収率でビシナルジオール基が導入されること７見
い出し、この知見に基づいて本発明全なすに至った。

本発明は２部分構造式 （式中、Ａは保護基を表わす。） ７有するステロイド類に、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基または低級アル千ルヒニル
基、Ｘはハロゲン原子全表わす。）で示されるグリニヤ
晴試薬と反応させ２部分構造式 （式中、ＡおよびＲは前記定義のとおりである。）を有
するステロイド類の製造法において２部分構造式 （式中、Ａの保護基はメトキシメチル基、メトキシエト
キシメチル基またはベンジル基金表わす。）を有するス
テロイド類を出発原料として用いることを特徴とするス
テロイド側鎖の立体選択的製造方法にある。

以下２本発明の詳細な説明する。

部分構造式（１）　’ｋ　！するステロイド類としては
。

（２２Ｒ）　−２２−アルコキシ−２α、３α−インプ
ロピリデンジオ千シーＢ−ホモ−７−オキサ−５α−２
４−一ノルコールー６−オンー２３−アール＋（２２Ｒ
）−２２−アルコキシ−６−ニチレンジオキシーＢ−ホ
モ−７−オキサ−５α−２４−ノルコール−２３−アー
ル、　　（２２Ｒ）−３β、２２−ジアルコキシ−２４
−ノルコール−５−エン−２トアール、　　（２２Ｒ）
−２２−アルコキシ−３α、５α−シクロ−２４−フル
コール−６−オン−２３−アール等が挙げられる。これ
らの２２Ｒ配誼のヒドロキシエーテル保護基を持っ２３
−アルデヒドは公知の方法を利用し１次の反応式に例示
される方法によって製造される。

ｔｌｌ　　　　　　＋２１　　　　　＋３１　　　　　
　ＣＩ＋すなわち、公知の方法で容易に得られる２２−
アルデヒド（化合物（１１）　ｉ　ＴＨＦ中１．３−ジ
チアンのリチウム塩と反応させることにより（２２Ｒ）
−ヒドロキシ基全持つ２ろ一チオケタール（化合物１２
＋　）ｋ立伏選択的に得ることができる。化合ＤＩ＋２
１の（２２Ｒ）−ヒドロキシ基はメトキシメチル基、メ
ト千シ工トキシメチル基、ベンジル基のエーテル結合に
より保護する。この際１本発明である部分構造式（１）
を有するステロイド類とグリニヤール試薬との反応の立
体選択性全向上させるためにはメトキシメチル基で保護
するのが最も望ましい。すなわち。

化合物（２）をジオキサン中シクロヘキシルジエチルア
ミンの存在下クロロメチル、メチルエーテル等と反応さ
せ（２２Ｒ）−メトキシメチルエーテル化合物（３）を
得る。化合物（３）を水性ＴＨＦ中赤色酸化水銀及び三
７ツ化ホウ素エーテル錯化合物で脱チオケタール化し”
’（（２２Ｒ）　−２２−メトキシメチルオキシ−２３
−アルデヒド（υを得ることができる。

本発明において用いられるグリニヤール試薬は公知の方
法により２−ブロモ−６−メチル−１−ブテン、臭化イ
ンブチル等ｔｉ属マグネシウムと反応させて得られる。

溶媒としては、エーテル系の溶媒が好ましい。

例えばエチルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等が好ましいものとして挙げられる
。

反応温度は一７８°′〜０°の範囲が好ましく２反応時
間は１５〜６０分である。

反応液から目的化合物を単離、精製するには通電の方法
が任意に用いられる。すなわち反応液に過剰の飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル系の有機溶媒にて
抽出、水洗し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮
し粗生成物？得る。

この粗生成物はシ１１カゲルクロマトグラフイーにより
容易に精製され部分構造式（２）をＭするステロイド類
ｔ−得ることができる。

また２本発明により製造される部分構造式（Ｉｎ）を有
するステロイド類は常法により（２２Ｒ，２３Ｒ）　−
２８−ノルブラシノリド、ドリコリド等のブラシノステ
ロイド類に導き得る重要な中間原料として有用である。

以下１本発明全実施例により更に詳細を説明する０ 参考例（２２Ｒ）−５β、２２−ジメトキシメチルオキ
シ−２４−フルコール−５−エン−２３−アールの合成 ＋４１　　　　　　　　（５１＋６１ （リ　（２２Ｒ）　−２２−（１，３−ジチアシクロヘ
キシル）−２５，２４−ビスノルコール−５−エン−６
β、２２−ジオールの合成（化合物（４）） １．６−ジチ了ン２．８を全Ｏ℃にてＴＨＰ’　３０プ
に加え、さらにｎ−ブチル１１チウムのヘキサン溶液１
５＊ｚ全加え、１時間攪拌した後、この溶液に公知化合
物の３β−テトラヒドロヒラニルオキシ−２５，２４−
ビスノルコール−５−エン−２２−アル６．ＯｆのＴＨ
Ｆ溶液６０１を加えこの混合物音ｏ０ｏで６扮間攪拌し
た。この反応混合物に２Ｎ塩酸５ＷＬｌおよびメタノー
ル５プを加え、室、温にてさらに１時間攪拌した。反応
混合物全ジクロロメタンにて抽出、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し１こ後、溶媒を減圧留去し、化合物
（４）を得１こ。

（ｌｉ　　（２２Ｒ）　−２２−（１，５−ジチアシク
ロヘキシル）−２５，２４−ビスノルコール−５−エン
−３β、２２−ジオール　３，２２−ジメトキシメチル
エーテルの合成（化合物（５）） 化合物（４１６，５ｔをジオキサン５０ｍ１に溶かし。

ｃｒｔにシクロヘキシルジエチルアミン６０プおよびク
ロロメチルエーテル１０ｄをカロえ、室温にて３時間攪
拌した。反応混合物に氷水を加えた後、酢酸エチルにて
抽出、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和
食塩水にて洗浄し、無水嫉酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去し、生ずる残渣全シリカゲルクロマト
グラフィーで精製東ベンゼンー酢酸エチル（１００：１
）溶出分画より化合物（５１６，７Ｅｌを得た。

ＮＭＲ（ＬＩＣＥ、　）　：δ（ｐｐｍ）　０．７０（
１，Ｓ）、１．０Ｏｆ３Ｆ、、Ｓ）。

３．５７（３Ｈ，Ｓ　）、　５．４２＜　５Ｈ，Ｓ）　
、４．６８（２Ｈ，Ｓ　）　、４．７５（２Ｈ，Ｓ　）
５．３２（ＩＨ，ｍ） ０１１）（２２Ｒ）　−６β、２２−ジメトキシメチル
オキシ−２４−ノルコール−５−エン−２３−アールの
合成（化合物（６）） ５０チ水性ＴＨＦ　２７プに赤色酸化水銀２．８ｆ及び
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物１．７Ｎを懸濁させた
。この混合物に化合物ｔ３＋　３．４６ｆのＴＨＦｆ４
液２５−全２５．室温にて６０分間攪拌した。反応混合
液に飽和炭酸水素す）　＋１ウム水溶液及びエチルエー
テル全卵え口過助剤音用いて口過した。０液をエーテル
抽出、水洗し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒全
減圧留去し化合物（６１２，８ｙを得た。

ＮＭＲ（０ＤＯｎ、）　：δ（ｐｐｍ）　０．７０（３
Ｈ，Ｓ）　１．００（３Ｈ，Ｓ）５．５４＜３に’ｌ、
Ｅ３）　６．４０（３Ｈ，ｓ）、４．６８（２ｎ、Ｓ）
、４．７１（２Ｈ，５）９７２（ＩＨ，Ｓ） 実施例 （１） ｈＡＯＭ 金属マグネシウム４．ＯｆをＴＨＦ４０１ｊ中に加え。

この混合物に２−ブロモ−３−メチル−１−ブテン２．
５ｄを滴下し１滴下終了後１時間攪拌した。得られたグ
リニヤール試薬を一７８℃に冷却後、この溶液に（２２
Ｒ）　−２α、３α−インプロピリデンジオキシ−２２
−メト千ジメチルオキシーＢ−ホモ−７−オキサ−５α
−２４−フルコール−６−オン−２６−アール４．Ｏｆ
のＴＨＦ浴液５０１Ｌ／を徐々に加え、さらに３０分間
攪拌した・３反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を
加え、エーテルにて抽出、水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒全減圧留去した。得られた残潰全シ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し。

ベンセン−酢酸エチル（３０：１）浴出画分より化合物
（力３．３　ｆ　、ベンセン−酢酸エチル（２０＝１）
溶出画分より化合物（１３１０，１５ｆを得た。

化合物（７）の構造確認は公知化合物に導びいて行なっ
た。（参考例　参照ン ＭＯＭ ｆ６１　　　　　　　　　　　　　　　　　　（９１四
実施例（１）と同様にして（２２Ｒ）　−３β、２２−
ジメトキシメチルオキシ−６α、５α−２４−フルコー
Ｉレー５−エンー２３−了一ル（化合物（６１）　３．
　ｏ　ｒとインブチルマグ不シウムブロミドとの反応全
行なった結果、化合物（９１２，５を及び化合物ｕｌＯ
，１Ｂｔを得た。

化合物（９）の構造確認は公知化合物に尊びいて行なっ
た。（参考例　参照） （１１υ ＭＯＭ 実施例（１）と同様にして（２２Ｒ）　−６−エチレン
ジオキ−２α、３α−インプロピリデンジオキシ−２２
−メトキシメチルオ千シー２４−フルコール−２６−了
−ル４．５　ｆ　ト１−　（’／プロビルビニルマグネ
シウムブロミドとの反応を行なった結果。

化合物旺υ３．８　ｆ及び化合物［１３０，ｉ７Ｆを得
た。

６■） （６）ｕ謙　　　　Ｉ 実施例（１）と同様にして（２２Ｒ）　−３β、２２−
ジメトキシメチルオキシ−２４−ノルコール−５−エン
−２３−アール（化合物＋６１　）　４．５　ｆと１−
イソプロビルビニルマグネシウムブロミドとの反応を行
なった結果、化合物置３．８　ｆ及び化合物ｆ１４１０
、１５　ｔを得た。

化合物（１３１ＮＭＲ（ＯＤＯｎ、）δ（ｐｐｍ）　０
．６８（３Ｈ，Ｓ）　３．３１（３Ｈ，Ｓ）３．３５（
３Ｈ，Ｓ）　４．５７（２Ｈ，Ｓ）　４．６５Ｃ２Ｈ，
Ｅ３）参考例 （ａＪ　　化合物（９）より　−ノルブラシノリドの合
成化合物（９）をピリジン中無水酢酸と反応させると（
２２Ｒ，２５Ｒ）　−２３−７セトキシーコレストー５
−エン−３β、２２−ジオール　３，２２−ジメトキシ
メチルエーテルＱ５￥を得ることができる。

化合物ａ四をメタノール中２Ｎ塩酸と反応させると（２
２Ｒ，２３Ｒ）−２３−アセトキシ−コレスト−５−エ
ン−６β、２２−ジオールｔｔｅｔ−得ることができる
。

化合物（ＩＱ　ｋ　５％ＫＯＨのメタノール溶液と反応
させると公知化合物（特開昭５７−１６３４００記載）
であるＣ２２Ｒ，２５Ｒ）−コレスト−５−エン−６β
。

２２．２３−　トリオールαη全得ることができる。

本発明の方法により得られた化合初任ηの物理化学デー
タは分献値とよく一致し化合物１７が２２Ｒ，２３Ｒ一
体であることは明確である。

実験値　ｍｐ　１８９−１９１’ ＮＭＲ（０ＤＯ４）　：δ（ｐｐｍ）　０．７２（３Ｈ
，Ｓ）　１．０３（ＡＨ，Ｓ）０．９６（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）　０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）５．５
２（ｉ、ｍ）　５．３５（ＩＨ，ｍ）文献値　ｍｐ１８
７−１９１゜ ＮＭＲ（０ＤＯ４）　：δ（ｐｐＩｎ）　０．７２（３
）１，５）Ｃ０３（ｉ、Ｓ）α９６Ｃ６Ｈ，ｄ、Ｊ−７
Ｈ２）０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　　３．５５
＜５Ｈ，ｍ）５．５６（ＩＨ，ｍ） 化合物住ηは公知の方法（特開昭５７−１６３４００記
載）に従って（２２Ｒ，２３Ｒ）　−Ｂ−ホモ−７−オ
キサ−５α−コレスタン−６−オン−２α、３α、２２
゜２３−テトラオール（２８−ノルブラシノリド）　＋
１８に導ひきその物性値は分献値とよく一致した。

実験値　ｍｐ　２５７−２５９゜ 質量分析　ｍ／ｅ：３９４（Ｍ　４Ｈ＋　Ｏ）、３７９
（０−２２，２３開裂）、　　３６Ｈ３７９−Ｈ，Ｏ）
〔α）Ｂｏ糟　＋３５°（０麿１０１　　メタノール）
分献値　ｍｐ　２５６−２５９゜ 〔α几４　＝＋　５２°（０＝１１５メタノール）（１
）Ｊ　　化合物（７）よりドリコリドの合成化合物（７
１ｔ−ピリジン中無水酢酸と反応させると（２２Ｒ，２
３Ｒ）　−２３−アセトキシ−２２−メトキシメチリル
オキシ−２４−メチレン−Ｂ−ホモ−７−オキサ−５α
−コレスタン−６−オン−２α、３α−ジオール　２，
６−７セトニドαｌを得ることができる。

化合物（ｌｌｉ　ＴＨＦ中３５％過塩素酸と反１）６キ
せるとＣ２２Ｒ，２５Ｒ）−２３−アセトキシ−２４−
メチレンーＢ−ホモ−７−オキサ−５α−コレスタン−
６−オン−２α、３α、２２−１リオールＷ全得ること
ができる。

化合物（２ＬＩを５％水酸化カリウムのメタノール溶液
で加水分解後２Ｎ塩酬水溶液にてＩＨ性としく２２１．
２３Ｒ）−２４−メチレン−Ｂ−ホモ−７−オキサ−５
α−コレスタン−６−オン−２α、３α、２２゜２３−
テトラメール（ドリコリド）　１２１）を得ることがで
きる。

本発明の方法により得られた化合物Ｏｊの物性値は文献
値（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３．
４９６５（１９８２）記載〕　とよく一致した。

実験値　ｍ、ｐ、　　２５８−２４２゜ＮＭＲ（０ＤＯ
４）　：δ（：りＩ）ｍ）　０．６５（５Ｈ，Ｓ）０．
９２（３Ｈ，Ｓ）　０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
Ｃ０８（３Ｈ，ｄ、、ｒ＝８Ｈｚ）　　１．１１（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）２．２６（１Ｈ，ｍ）　３．１１（
ｉ）（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｔ＝１２．５Ｈｚ５Ｈ２
）　３．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ１り　３．７２（Ｉ
Ｈ，ｍ）＋４．０２（１Ｈ，ｂｅ）　４．０３＋ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８１（ｇ）４．０９（２Ｈ，ｍ）、５．０５（
１）ｉ、Ｓ）　５．０８（ＩＨ，Ｓ）高分解能質量分析
　ＩＱ／２６７９２４８７４（０，、Ｈ，、ｏ、）ｍ／
ｚ　１００．０８７４６（ＯｓＪ（ｕｏ）０□−０１，
開裂 分献値　ｍ、ｐ、　２５４−２５８゜ ＮＭＲ（ＯＤＧＬ）　　　０．９２（３ＪＳ）、０．９
６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　１．０８（３Ｈ，（１，、Ｔ−８Ｈ２）
　１．１１（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　２．２６（ＩＨ，５ｅｐｔｅｔ）、３．
１１（ＩＪｄｄ。

Ｊ＝４．１２Ｈｚ）　！４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
　５．．７２（ＩＨ，ｂｒ）　４．０２（ＩＨ，ｂｒ、
’Ｓ）　４．０３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　４．０９（２Ｈ，ｍ）　５．０４（ＩＨ
，Ｓ）５．０７（ＩＨ’、Ｅｌ） Ｓ工ＭＳｍ／ｚ　４７９（Ｍ＋１　）　５７ＨＭ＋１＋
９２　（クーリセリンフ 高分解能］１ｃＩＭｓ　ｍ／ｚ３７９．２４３１（Ｏｕ
ＨｕＯｓ）１００．０８７８（０＊ＨｕＯ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 を有するステロイド類に、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基または低級アルキルビニル
   基、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるグリニヤ
   ール試薬と反応させ２部分構造式 造式 −Ａ （式中、Ａの保護基はメトキシメチル基、メトキシエト
   キシメチル基またはベンジル基全表わす。）を有するス
   テロイド類を出発原料として用いることを特徴とするス
   テロイド側鎖の立体選択的抄造方法。