SU826957A3 - Способ получения 11[ь-окси-18-метилстероидов' эстранового ряда . - Google Patents

Description

: Изобретение ОТНОСИТСЯ к новому способу получени  новых 11р-окси-18-метилэстрановых соединений общей формулы где R - Hg, Н- (0-ацетил), оксо или этилендиокси; Rj - этилендиокси, ot-H ((i-0-ацетйл ) или оксо; - проста  или двойна  св зь, либо в 4,5-поЛожении, либо в 5,6-пол6жении,  вл ющихс  новыми промежуточными соединени ми дл  получени  известных стероидов эстранового р да, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Большинство синтетических 18-метилэстрановых соединений, обладагадих фармакологической активностью, получают исход  из. природных стероидов, модифициру  и/или исключа  существую щие в строении стероида заместители ввод  заместители в стероид и/или ввод  или насыща  двойные св зи. При этом 13-метильна  группа остаетс  нетронутой . 18-метилэстрановые соединени  получают Общим синтезом, по которому скелет стероида создаетс  из более мелких кюлекул, а 18-метильна  группа вводитс  соответствуквдим подбором исходного вещества fl . Общий синтез  вл етс  длительным и трудоемким процессом, особенно вследствие наличи  многих асимметричных углеродных атомов в скелете стероида . Цель изобретени  - создание нового , более стереоселективного и простого способа получени  новых llfb-окси-18-метилстероидов эстранового р да. Цель достигаетс  тем, что 11 5-окси-13-метилгонан общей формулы дв R,. Rji. и ii имеют вышеуказанные значени  подвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от 1,5 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида,в среде циклического .углеводорода ив присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на 1 г/моль стероида, полученный эстран -18,11В-лактон подвергают взаимодействию с в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11 4-окси-18-кетон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кип щем диэтиленгликоле , причем воду, образующуюс  в процессе реакции, отгон ют, пос ле чего целевые продукты выдел ют известными методами. В качестве циклического углеводо рода используют циклогексан. Пример 1. В трехгорлую колбу на 10 л последовательно загружают 4,2 л циклогексана, 111,б г тетрааце тата свинца, 37,2 г карбоната кальдин и 22,8 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 10 мин. К кип щей реакционной смеси как можно быстрее добавл ют суспензию 22,8 г 3,17-диэтиленкетал  Ц -окси-Л-эстрен-3 ,17-диона и 2,04 г изоизобутиродинитрила в 600 мл циклогексана . Затем сМесь кип т т С об ратной перегонкой 25 мин. После охлаждени  реакционной смеси осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают 2,5 л воды, в которой растворено 50,г тиосульфата натри , затем проьшвают водой до нейтральной реакции Органический слой сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха. Пенистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата (1:1) . После Кристаллизации нужной фракции получ ют 13,6 г 3,17-диэтиленкетал  3,17 -диоксо-л5-эстрен-18 ,llft-лактона с т.пл. 163-164,5°С. Пример 2. 11,16 г тетрааце тата свинца и 3,7 г карбоната кальци  суспензируют в 420 мл сухого цик логексана. К этой суспензии добавл ю 2,28 г иода. После кип чени  смеси с обратной перегонкой в.течение 10 мин добавл ют суспензию 1,9 г 17 Ь-ацетата- л -эстрен-11 э 3,17()-дио и 0,2 г азоизобутиродинитрила в 40 мл сухого циклогексана, затем ре акционную смесь нагревают с обратной перегонкой еще 35 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на гифло. Фильтр промывают 5%-ным раствором тиосульфата натри , затем водой. После сушки на сульфате натри  органический слой упаривают в вакууме и получают 3,7 г масл нистого остатка. После хроматографировани  на силикагеле смесью толуола и этилацетата (9:1) и кристаллизации нужной фракции получают 0,95 г 17|}-ацетата-17 -окси-& -эстрен-18 ,11р-лактон& с т.пл. 157-159с. . Пример 3.3,8г магниевых стружек суспензируют в 280 мл эфира. Добавл ют бром до полного растворени  магни . После охлаждени  до комнатной температуры добавл ют раствор 22,2 г 3,17-диэтипенкетал  3,17-диоксо-А -эстреН 18 11(-лактона в 420 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего осторожно разлагают с помсадью 400 мл 0,4 н. НС1 и выливают в 2,8 л воды. Экстрагирование метиленхлори- . дом дает органический слой, который промывают до нейтральной реакций водои , сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Получают 19,5 г 3,17-диэтиленкетал  11 1-окси-18-метил-Д -эст- рен-3,17,18-триона с т.пл. 175-178°С. Пример 4.а) 7,5 г сырого 3,17-диэтиленкетал  3,17-диоксо-Д -эстрен-18 ,11{5-лактона раствор ют в 50 мл метанола. К этому раствору добавл ют 20 мл 10%-ного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50®С и выливают в 750 МП воды. Нейтрализуют до рН 7с помощью 2 н. НС1. Экстрагируют этилацетатом, сушат экстрат на сульфате натри , фильтруют досуха и получают 4,2 г 3-17-диэтиленкетал  11р-окси-3,17-диоксо-Л -эотрён-13-карбоновой кислоты. б) 1,21 г 3,17-диэтиденкетал  11р -окси-3,17-диоксо- Д -эстрен-13-карбоновой кислоты раствор ют в 20 мл тетрагидрофурана. После охлгокдени  до медленно добавл ют к раствору 6 мл 1,5 М метиллити  при 0°С, после чего раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем смесь, выливают в 200 мл лед ной, воды, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат над сульфатом натри ,, фильтруют и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (толуол: этил ацетат 1:1) и получают 0,48 г 3,17-диэтиленкетал  11(-окси 18-метил-д5 эстрен-3 ,17,18-триона с т.пл. 176-178°С. Пример 5. 10,2 г 3,17-диэтиленкетал  11|5-окси-18-метил д5-эстрен-3 ,17-18-триона суспензируют в 97 мл 100%-ного этанола, после чего добавл ют 233 мл диэтиленгликол , 97 мл гидрата гидразина и 20,4 г дихлоргидрата гидразина. Реакционную смесь держат при 100 С в течение 7 ч, затем добавл ют 37 г порошкообразного едкого кали и 713 мл диэтиленгликол . Реакционную смесь нагревают до 180°С с одновре

Claims (2)

1. Формула изобретения

   1. Способ получения 11£-окси-18-метилстероидов эстранового ряда общей формулы

   Где Rj - Н₃, Н-(0-ацетил), оксо или этилендиокси;

   R<2 - этилендиокси,сС-Н (β-0-аце_тил) или оксо;

   - простая или двойная связь, либо в 4,5-положении, либо в 5,6-положении, отЛич ающи й с я тем, что ) 11(Ь-окси-13-метилгонан общей формулы гликоля. Реакционную смесь нагревают до 200°С, при этом отгоняют низкокипящие фракций, затем ее держат при 200°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2 л воды. Смесь нейтрализуют 18%-ной НС1 перемешивают 1 ч, отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме при 70°С. Рекристаллизация . из этилацетата дает 1,1 г 3,17-диэтиленкеталя 11А-окси-18-метил- д’-эстрен-3,17-диона с т.пл. 177-179°С.

   Пример 7. К суспензии 9,54 г тетраацетата свинца и 3,18 г карбоната кальция в 355 мл циклогексана добавляют 1,95 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 10 мин·. К кипящей смеси добавляют суспензию 1,95 г 3,17-диэтиленкеталя ΙΙβ-окси-эстран-З,17-диода и 0,174 г азоизобутиродинитрила в 100 мл циклогексана, затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 30 мин.

   После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтруют на гифло. Фильтрат промывают 5%-ным водным раствором тиосульфата £Q натрия, затем водой. Органический где R 4 и R? и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от 1,6 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида в .среде циклического углеводорода и в присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на 1 г/моль стероида, полученный эстран-18-11р-лактон подвергают взаимодействию с СН^МдВг в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11р-окси-18-ке— тон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют, после чего целевые продукты выделяют.
2. 2. , Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве цикли ческого углеводорода используют циклогексан.