CH616944A5

CH616944A5 -

Info

Publication number: CH616944A5
Application number: CH1047575A
Authority: CH
Inventors: Hendrik Paul De Jongh; Cornelis Wilhelmus Va Bokhoven
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-08-12
Publication date: 1980-04-30
Also published as: SE415021B; DE2538862C2; JPS6211000B2; FR2283150B1; DK379775A; HU173555B; DE2538862A1; SE7509674L; GB1519826A; CA1069117A; SU826957A3; FR2283150A1; DK138499C; US4031074A; JPS5148647A; DD124880A5; DK138499B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxy-18-aIkyl-östran-Verbindungen durch Umsetzung einer llß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung mit einem Überschuss eines Acylhypojodits unter Bildung eines Östran-18,llß-lactons, Umsetzung dieser Verbindung mit einer Grignard-Verbindung oder einer Alkyl-lithium-Verbindung, gegebenenfalls nach Hydrolyse des Lactons, und Reduktion des so erhaltenen llß-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons zu der entsprechenden llß-Hydroxy-18-alkyl-östran-Verbin-dung.

18-Alkyl-östran-Verbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Norgestrel (= 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A4-östren-3-on), das Anwendung findet als orales progestatives Mittel und u. a. als progestativer Bestandteil in Kontrazeptiva angewandt wird. In der Literatur sind viele 18-Alkyl-östran-Verbindungen mit verschiedenen hormonomimetischen Eigenschaften beschrieben. Diese Verbindungen besitzen im allgemeinen eine stärkere Aktivität als die entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen.

Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Nur ausnahmsweise ist diese Methylgruppe substituiert, z.B. in Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Nor-steroide, die therapeutische Anwendung gefunden haben, werden im industriellen Masstab hergestellt ausgehend von natürlichen Steroiden und Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidsskelett vorhandenen Substitu-enten, Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Sättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Reaktionen wird die 13-Methylgruppe nicht angegriffen.

Die 18-Alkyl-östran-Verbindungen werden bis jetzt durch Totalsynthese erhalten, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wird und die 18-Alkylgruppe durch entsprechende Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wird. Die Totalsynthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund des Vorhandenseins der vielen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar sind viele Probleme im Zusammenhang mit der Synthese durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen und Auffindung von stereospezifischen Reaktionen gelöst worden, aber es sind immer noch viele Isomeren-Trennungen und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und die Kosten verhältnismässig hoch werden. Das kann auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östran-Verbindungen ungeachtet ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für diese Verbindungen angegeben sind, nur geringe Anwendung gefunden haben.

Das neue Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxy-18-alkyl-östran-Verbindungen besteht darin, dass man von einer

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1 lß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung ausgeht, die die in dem unten angegebenen Reaktionsschema gezeigte Teilformel I besitzt. Dieses Steroid wird umgesetzt mit einem Überschuss eines Acylhypojodits. Das so erhaltene Östran-18,llß-Iacton(II) wird umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R

eine Alkylgruppe und X MgBr oder Li ist, oder zu der 11 ß-Hydroxy-13-carbonsäure-Verbindung (IV) hydrolysiert und dann mit einer Alkyllithium-Verbindung umgesetzt, woraufhin das so erhaltene llß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) zu der llß-Hydroxy-18-alkyl-östran-Verbindung (VI) reduziert wird.

Reaktionsschema

CH3

HO

Hydrolyse

HO

+H2O

Auf diese Weise können llß-Hydroxy-18-alkyl-östran-Verbindungen auf elegante und einfache Weise, ohne dass stereoisomere Probleme auftreten und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, die bisher nur auf die mühsame Art der Totalsynthese erhalten werden konnten. Wenn gewünscht, kann die 11 ß-Hydroxygruppe auch eliminiert werden, z.B. durch Halogenierung oder Sulfonylierung der Hydroxylgruppe und anschliessende reduktive Eliminierung der Halogen- oder Sulfonyloxygruppe oder durch Oxida-tion der Hydroxylgruppe und anschliessende Reduktion der so erhaltenen 11-Oxo-Gruppe nach dem Wolff-Kishner-Verfahren. So kann z.B. das llß-Hydroxy-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal umgewandelt werden in llß-Hydroxy-18-methyl-A4-östren-3,17-dion. Die wie oben angegebene Eliminierung der 11 ß-Hydroxygruppe und Einführung einer 17 a-Äthinyl-17ß-hydroxy-Gruppe durch die bekannte Reaktion der 17-Oxo-Gruppe mit Kalium-acetylid ergibt die wichtige «Totalsynthese»-VerbindungNorgestreI ( = 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A4-östren-3-on), die eine wirksame progestative Verbindung ist und deren Anwendung für orale Kontrazeptiva bekannt ist.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-Verbindungen sind auch wichtig als Ausgangssubstanzen für pharmakologisch interessante in 11-

45 Stellung substituierte 18-AIkyl-Verbindungen, wie sie in der Literatur beschrieben sind, z.B. die llß-18-Dimethyl-, 11 ß-HaIogen-18-methyl-, ll,ll-Methylen-18-methyl- und llß-Methoxymethyl-18-methyl-östran-Verbindungen (z.B. 73/ 9161).

so Die als Ausgangssubstanzen anzuwendenden 11 ß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindungen können an anderen Stellen in dem Ringsystem Substituenten enthalten, wie Oxo-Gruppen (und vorzugsweise funktionelle Derivite davon) in 3 und/oder 17-Stellung; freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen ss in 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxygruppen während des erfindungsgemässen Verfahrens vorzugsweise geschützt werden; Alkylgruppen, z.B. Methyloder Äthylgruppen in 1, 6, 7, 9, IIa- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 60 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl- oder Isopropenylgruppe in 17a-SteIlung in Nachbarschaft zu einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 17,3-Stellung. Unter funktionellen Derivaten von Oxo-Gruppen sind ketalisierte Oxo-Gruppen oder Oxo-Grup-65 pen zu verstehen, die in Enol-Derivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Ausserdem können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen besitzen, z.B. in 4,5-, 5,6-oder 5,10-Stellung.

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Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind 11 ß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindungen der Formel

CH

in der Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O; R2 = O, ketalisiertes O, H(OR4) oder (a-Alkyl)(ßOR4) bedeuten, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, und R.~ und R4 jeweils H oder eine Schutzgruppe wie eine Acyl-oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet und in 4,5 oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

Spezielle Beispiele für Ausgangssubstanzen sind: 11 ß-Hydroxy-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal, 11 ß,17ß-Dihydroxy-A5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-Acetat, 11 ß-Hydroxy- A4-östren-17-on-17-äthylen-ketal, A4-Östren-11 ß, 17 ß-diol-17-acetat, 11 ß-hydr-oxy-A4-östren-3,17-dion, 3ß-11 ß-Dihydroxy-A5-östren-17-on-3-acetat-l 7-äthylen-ketal, 11 ß-Hydroxy-A5-östren-17-on-l 7-äthylen-ketal, A5-Östren-11 ß, 17 ß-diol-17-acetat, 11 ß, 17 ß-Dihydroxy-17 a-methyl- A5-östren-3-on-3-äthylen-ketaI-17-acetat und die entsprechenden 17 a-Äthyl-Verbindungen.

Bekannte Östran-Verbindungen ohne 11 ß-Hydroxygruppe können leicht in Ausgangssubstanzen für das erfindungsge-mässe Verfahren umgewandelt werden, z.B. durch Einführung einer 11 a-Hydroxylgruppe auf mikrobiologischem Wege, z.B. mit Hilfe des Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizo-pus nigricans oder Pestalotia royena und anschliessende Oxidation der 11 a-Hydroxylgruppe, z.B. mit Chromsäure zu dem 11-Keton, woraufhin das 11- Keton durch Reduktion, z.B. mit NaBH4 in die 11 ß-Hydroxy-östran-Verbindung umgewandelt wird. So wird 19-Nor-testosteron, z.B. auf mikrobiologischem Wege umgewandelt in lla-Hydroxy-19-nor-testo-steron und die zuletzt genannte Verbindung wird mit Jones' Reagens zu dem entsprechenden 11,17-Diketon (A4-Östren-3,11,17-trion) umgewandelt, woraufhin dieses 3,11,17-Trike-ton nach Schutz der 3- und 17-Oxo-Gruppe in Form eines Ketals durch Reduktion mit NaBH4 umgewandelt wird in das 11 ß-Hydroxy-A 5-östren-3,17-dion-3,17-diketal.

Die 11 ß-Hydroxygruppe kann auch direkt mikrobiologisch eingeführt werden, z.B. mit Hilfe des Mikroorganismus Curvu-laria lunata.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine llß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung (I) umgesetzt mit einem Überschuss eines Acylhypojodits unter Bildung des Östran-18-11 ß-lactons(II). Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalls, wie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten, zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, z.B. Silber-, Quecksilber- und Bleiacylaten gebildet. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, z.B. Bleitetracetat angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit ergibt. Das Acylhypojodit führt die 11 ß-Hydroxygruppe zunächst in die 11 ß-Hypojoditgruppe über, woraufhin die 11 ß-Hydroxy- 13-jod-methyl-Verbindung durch intramolekulare Umlagerung gebildet wird. Durch das überschüssige Acylhypojodit wird die 13-Substitution wiederholt, wodurch vermutlich über die 18-Jod-l 1 ß,18-epoxid-Verbindung oder möglicherweise über die 11 ß-Hydroxy-18,18-dijod-Verbin-dung schliesslich das Östran-18,llß-lacton(II) gebildet wird.

Die Herstellung des Östran-18,llß-Iactons wird beispielsweise durchgeführt durch Lösen oder Suspendieren der Ausgangssubstanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, Zugabe eines Bleitetraacylats, z.B. Bleitetraacetat und Jod und gegebenenfalls einer schwachen Base, wie z.B. Calciumcarbonat und Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rühren. Die Reaktion kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden und z.B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Rückfluss. Die Reaktionsdauer hängt u. a. ab von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel. Wenn Jod und Bleitetraacetat in Cyclohexan unter Rückfluss umgesetzt werden, ist die Reaktion in der Regel innerhalb von 1 h vollständig abgelaufen. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 50 und 150°C.

Eine Beschleunigung der Reaktion kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise wird jedoch ein radikalischer Initiator zu dem Reaktionsgemisch zu diesem Zwecke zugesetzt. Z.B. hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Azoisobutyrodinitril die Reaktionsdauer günstig beeinflusst. Die Menge des radikalischen Initiators ist nicht kritisch. Eine Menge von 0,1 bis 0,25 Mol/Mol Steroid ergibt ausgezeichnete Ergebnisse.

Um gute Ausbeuten zu erreichen, sollte die Menge an Jod in dem Reaktionsgemisch so gewählt werden, dass pro Mol Steroid mindestens 1,5 Mol J2 vorhanden sind, jedoch üblicherweise nicht mehr als 3 Mol J2/M0I Steroid. Die Menge an Bleitetraacylat, angegeben in Mol, sollte mindestens der Menge an J2 entsprechen, aber vorzugsweise grösser sein. Üblicherweise werden 1,5 bis 5 Mol Bleitetraacylat/Mol J2 angewandt.

Die Reaktionszeit ist nicht sehr kritisch und kann von der angewandten Jodmenge abhängig sein. Die Reaktionszeit kann proportional zu einem grösseren Überschuss an J2 verkürzt werden.

In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart einer radikalischen Initiators liegt die Reaktionszeit im Falle einer Menge von 1,5 bis 2 Mol/Mol Steroid zwischen ungefähr 10 und 30 Minuten.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Östran-18,1 lß-lacton (II) dann umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R einen Alkylrest und X MgBr oder Li ist. Die Alkylgruppe in der Verbindung RX ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Verbindungen RX sind Methylmagnesium-bromid, Äthyl-lithium, Äthylmagnesium-bromid, Äthyllithium, Propylmagnesium-bromid und Butyl-lithium.

Die Umsetzung des Östran-18,llß-lactons mit der Verbindung RX wird im allgemeinen in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, z.B. in trockenem Äther oder trockenem Toluol oder einem Gemisch dieser Substanzen. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zweckmässig mit einem Protonendonator, wie Wasser, verdünnter Säure oder einer Lösung von NH4CI behandelt, wobei Wasser bevorzugt ist und anschliessend weiter aufgearbeitet. Auf diese Weise erhält man aus dem Östran-18,llß-lacton das llß-Hydroxy-18-alkyI-18-keton (III).

Ein alternatives Verfahren zur Umwandlung des Östran-18,17ß-lactons (II) in die llß-Hydroxy-18-aIkyl-18-oxo-Verbindung (III) ist das Verfahren, bei dem das Lacton zunächst zu der 11 ß-Hydroxy-13-carbonsäure (IV) hydroly-siert wird, z.B. durch leichtes Erhitzen des Lactons in einer

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verdünnten Lösung von Natriumhydroxid in Methanol, woraufhin die 11 ß-Hydroxy-13-carbonsäure umgesetzt wird mit einer Alkyl-lithium-Verbindung, wie z.B. Methyl-lithium, Äthyl-lithium oder Butyl-lithium. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z.B. Tetra-hydrofuran unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise bei niedriger Temperatur, z.B. 0°C durchgeführt. Auf diese Weise erhält man eine gute Ausbeute an dem llß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III).

Schliesslich wird das 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) umgewandelt in die 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-Verbin-dung (VI). Die Reduktion der 18-Oxo-Gruppe wird günstigerweise nach dem Wolff-Kishner-Verfahren durchgeführt, wobei die Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt wird und dieses Hydrazon oder Semicarbazon wird unter alkalischen Bedingungen zersetzt. Die alkalische Zersetzung wird im allgemeinen mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie z.B. Natriumäthoxid durchgeführt. Vorzugsweise wird die Huang-Minlon-Modifizierung angewandt, wobei ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol angewandt wird und die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 100°C durchgeführt wird, wobei das entstehende Wasser während der Reaktion abdestilliert.

Das 1 lß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) kann auch in Form des isomeren cyclischen Hemi-acetals (V) vorliegen. Es ist daher möglich, dass die Umsetzung des Östran-18,llß-Lactons (II) mit der Verbindung RX über das cyclische Hemi-acetal (V) verläuft. Dieses cyclische Hemi-acetal (V) und damit das llß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton (III) können leicht dehydratisiert werden, z.B. mit Hilfe von Silicagel zu der 18,18-Alkyliden-llß-18-oxido-Verbindung (VII). Diese zuletzt genannte Verbindung kann zu der 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-Verbindung (VI) auf die gleiche Weise reduziert werden, wie das llß-Hydroxy-18-aIkyl-18-keton. Die Reduktion des 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons (III) zu der llß-Hydroxy-18-alkyl-Verbindung sollte daher als Äquivalent für die Dehy-dratisierung des 1 lß-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons (III) angesehen werden, und anschliessend durch Reduktion der 18,18-Alkyliden-1 lß,18-oxido-Verbindungen (VII).

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden empfindliche Oxo- und/oder Hydroxygruppen, die in dem Steroid vorhanden sind, vorzugsweise temporär geschützt. Eine Oxo-gruppe, z.B. in Form des Ketals und eine Hydroxygruppe in Form eines Äthers oder Esters, wobei der Schutz in Form eines Esters üblicherweise bevorzugt ist.

So wird z. B., wenn man von 11 ß-Hydroxy-A4-östren-3,17-dion ausgeht, dieses Dion zunächst in das 11 ß-Hydroxy-As-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal umgewandelt, woraufhin dieses Diäthylen-ketal in einer ersten Reaktionsstufe mit einem Überschuss an Acylhypojodit in das 3,17-Dioxo-A5-östren-18,llß-lacton-3,17-diäthylen-ketaI umgewandelt wird. Dieses Lacton wird dann umgewandelt in das llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal, z.B. mit Methylmagnesium-bromid oder Methyl-lithium, und dieses Ketal wird dann nach dem Wolff-Kishner-Verfahren reduziert zu dem llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Nach Entfernung der schützenden Ketalgruppen durch Hydrolyse und Eliminierung der 11 ß-Hydroxygruppe auf die oben beschriebene Weise erhält man 18-Methyl-A4-östren-3,17-dion, das nach Äthiny-lierung der 17-Oxo-Gruppe, z.B. mit Kaliumacetylid, die bekannte Verbindung Norgestrel (= 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A4-östren-3-on) ergibt.

Eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe ist abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Estergruppe wird vorzugsweise nach Einführung der 18,11 ß-Lacton-Gruppe oder der 18-Alkyl-18-oxo-Gruppe eingeführt. Eine gegebenenfalls vorhandene Äthergruppe kann z.B. die Methyläther-, Äthyläther-, Tetrahydro-pyranyläther- oderTrimethylsilyläther-Gruppe sein. Eine eventuell vorhandene Ketalgruppe kann z.B. die Äthylen-ketal- oder Dimethyl-ketal-Gruppe sein.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Ein 10 1 Dreihalskolben wurde nach und nach mit 4,2 1 Cyclohexan, 111,6 g Bleitetraacetat, 37,2 g Calciumcarbonat und 22,8 g Jod beschickt. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluss erhitzt. Zu dem siedenden Reaktionsgemisch wurde eine Suspension von 22,8 g llß-Hydroxy-As-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketaI und 2,04 g Azoisobutyrodinitril in 600 ml Cyclohexan so schnell wie möglich zugegeben. Dann wurde das Gemisch 25 min unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 2,5 1 Wasser gewaschen, in dem 50 g Natriumthiosulfat gelöst waren und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der schaumige Rückstand wurde über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 1:1 chromatographiert. Beim Umkristallisieren der exakten Fraktionen erhielt man 13,6 g 3,17-Dioxo-A5-östren-18,llß-lacton-3,17-diäthylen-ketaI. Fp. 163-164,5°C.

Auf ähnliche Weise wurden 1 lß, 17 ß-Dihydroxy- A5-östren-3-on-3-äthylen-ketal und llß,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-A5-östren-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat umgewandelt in die entsprechenden 18,llß-Lactone.

Beispiel 2

11,16 g Bleitetraacetat und 3,7 g Calciumcarbonat wurden in 420 ml trockenem Cyclohexan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 2,28 g Jod zugegeben.

Nach 10 Minuten langem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde eine Suspension von 1,9 g A4-Östren-llß,17ß-diol-17ß-acetat und 0,2 g Azoisobutyrodinitril in 40 ml trockenem Hexan zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 35 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Filterhilfe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 5 %igen Lösung von Natriumthiosulfat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, wobei man 3,7 g eines öligen Rückstands erhielt. Nach Chromatographie über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,95 g 17ß-Hydroxy-A4-östren-18,llß-lacton-17ß-acetat. Fp. 157-159°C.

Auf ähnliche Weise wurden A5-Östren-llß,17ß-diol-17ß-acetat, llß-Hydroxy-A5-östren-17-on-17-äthylen-ketal und 17a-Äthyl-A4-östren-llß-diol-17ß-acetat umgewandelt in die entsprechenden 18,llß-Lactone.

Beispiel 3

3,8 g Magnesiumspäne wurden in 200 ml Äther suspendiert. Dann wurde Methylbromid zugegeben bis das Magnesium gelöst war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 22,2 g 3,17-Dioxo-A5-östren-18,llß-lacton-3,17-diäthylen-ketal in 420 ml trockenem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend vorsichtig mit 400 ml 0,4n HCl versetzt und in 2,8 1 Wasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid erhielt man eine organische Schicht, die mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt 19,5 g llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthy-len-ketal. Fp. 175-178°C.

Auf ähnliche Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2

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erhaltenen Ketone in die entsprechenden 11 ß-Hydroxy-18-methyl-18-ketone umgewandelt.

Bei Verwendung von Äthylmagnesium-bromid anstelle von Methylmagnesium-bromid erhielt man die entsprechenden 18-Äthyl-18-ketone. Mit Butyl-lithium wurden die entsprechenden 18-Butyl-18-ketone erhalten.

Beispiel 4

a) 7,5 g rohes 3,17-Dioxo-A5-östren-18,llß-lacton-3,17-di-äthylen-ketal wurden in 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 50°C gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch in 750 ml Wasser gegossen. Mit 2 n HCl wurde das Gemisch neutralisiert (pH 7). Beim Extrahieren mit Äthylacetat, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Auszugs zur Trockne erhielt man 4,2 g 11 ß-Hydroxy-3,17-dioxo-A5-östren-13-carbonsäure-3,17-diäthylen -ketal.

b) 1,21 g llß-Hydroxy-3,17-dioxo-A5-östren-13-carbon-säure-3,17-diäthylen-ketal wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden 6 ml 1,5 m Methyl-lithium langsam bei dieser Temperatur zu der Lösung zugegeben und anschliessend die Lösung 1 h bei 0°C gerührt. Beim Ausgiessen in 200 ml Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand, aus dem durch Chromatographie über Silicagel (Toluol/Äthylacetat 1:1) 0,48 g llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal.

Fp. 175-178°C erhalten wurden.

Beispiel 5

10,2 g llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17,18-trion-3,17,-diäthylen-ketal wurden in 97 ml 100%igem Äthanol suspendiert und anschliessend 233 ml Diäthylenglykol, 97 ml Hydrazinhydrat und 20,4 g Hydrazin-dihydro-chlorid zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100°C gehalten und anschliessend 37 g pulverförmiges Kaliumhydroxid und 713 ml Diäthylenglykol zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde dann unter gleichzeitigem Abdestillieren der niedriger siedenden Fraktionen auf 180°C gebracht und 4,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 7 I Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 18%iger HCl neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70DC im Vakuum getrocknet. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 8,45 gli ß-Hydroxy-18-

methyl-As-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 176-179°C.

Auf ähnliche Weise wurden die anderen in Beispiel 3 erhaltenen 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-18-ketone zu den entsprechenden 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-Verbindungen reduziert.

Beispiel 6

a) 6,7 g llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylenketal wurden in 220 ml Toluol/Äthylacetat 1:1 gelöst und anschliessend 67 g Silicagel zu der Lösung zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Silicagel abfiltriert und gut mit Toluol/ Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt 6,1 g llß,18-Epoxy-18,18-methy-len-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 152-155°C.

b) 3,15 g llß,18-Epoxy-18,18-methylen-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 30 ml 100%igem Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 72 ml Diäthylenglykol, 29 ml Hydrazinhydrat und 6,3 g Hydrazin-dihydro-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100°C gehalten und anschliessend 11,4 g pulverförmiges Kaliumhydroxid und 220 ml Diäthylenglykol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Abdestillieren niedriger siedender Fraktionen auf 200°C gebracht und 1,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 18%iger HCl neutralisiert, 1 h gerührt, anschliessend die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man 1,1 g llß-Hydroxy-18-methyl-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Fp. 177-179,5°C.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 9,54 g Bleitetraacetat und 3,18 g Calciumcarbonat in 356 ml Cyclohexan wurden 1,95 g Jod gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluss erhitzt, zu dem siedenden Gemisch eine Suspension von 1,95 g 11 ß-Hydroxy-östran-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal und 0,174 g Azoisobutyrodinitril in 100 ml Cyclohexan zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min unter Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es über Filterhilfe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen Lösung (5 %) von Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen trockenen Rückstand von 3,7 g. Beim Chromatographieren über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 6:4 erhielt man 3,17-Dioxo-östran-18,llß-lacton-3,17-diäthylen-ketal.

6

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

B

Claims

616 944

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Hydroxy-18-alkylste-roiden der Östranreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 11 ß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung umsetzt mit einem Überschuss eines Acylhypojodites und das so erhaltene Östran-18,11 ß-lacton umsetzt mit einer Verbindung RX, in welcher R eine Alkylgruppe und X MgBr oder Li ist, oder zunächst hydrolysiert zu der 11 ß-Hydroxy-13-carbonsäurever-bindung und diese dann mit einer Alkyl-Lithium-Verbindung umsetzt, woraufhin man das so erhaltene 11 ß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton zu dem llß-Hydroxy-18-alkyl-steroid der Östranreihe reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Derivaten der llß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung der Formel

CH

HO

in welcher Ri = H2, H(OR3), O oder ketalisiertes O; R2 = O, ketalisiertes O, H(OR4) oder (a-Alkyl) (ßOR4) ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeuten und in 4,5- oder 5,6-Stel-lung eine Bindung vorhanden ist, ausgeht.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel Ri = H2, H(OAcetyl) oder Äthylendi-oxy; R2 = Äthylendioxy, aH (ßOAcetyl) oder (a-AIkyl 1-4C) (ßOAcetyl) ist und in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

4. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylhypojodit in situ aus Jod und einem Acylat eines Schwermetalles, z.B. Bleitetraacetat, gebildet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Steroid 1,5 bis 3,0 Mol Jod angewandt werden und mindestens eine äquivalente Menge des Acylates.

6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Jod 1,5 bis 5 Mol Bleitetraacylat angewandt werden.

7. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der ersten Stufe die Reaktion in Gegenwart eines radikalischen Initiators durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Azoisobutyrodinitril als radikalischer Initiator verwendet wird.

9. Verfahren nach Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass 0,1 bis 0,25 Mol radikalischer Initiator pro Mol Steroid verwendet werden.

10. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung RX oder die Alkyl-Lithium-Verbindung in der Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

11. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des Östran-18,llß-lactons mit der Verbindung RX in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

12. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Alkyl-Lithium-Verbin-dung mit der llß-Hydroxy-13-carbonsäure in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt wird.

13. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die 18-Oxogruppe in dem llß-Hydroxy-18-alkyl-18-keton reduziert wird durch Umwandlung des 18-Ketons in das Hydrazon oder Semicarbazon und Zersetzung dieses Hydrazons oder Semicarbazons unter alkalischen Bedingungen.

14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in siedendem Diäthylenglykol durchgeführt wird und das entstehende Wasser bei der Reaktion abdestilliert wird.