DE2538862A1

DE2538862A1 - Verfahren zur herstellung von 11beta-hydroxy-18-alkyl-steroiden der oestranreihe

Info

Publication number: DE2538862A1
Application number: DE19752538862
Authority: DE
Inventors: Cornelis Wilhelmus Va Bokhoven; Hendrik Paul De Jongh
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-09-01
Publication date: 1976-03-11
Also published as: GB1519826A; DK379775A; SU826957A3; DK138499C; DK138499B; CA1069117A; HU173555B; DD124880A5; CH616944A5; DE2538862C2; FR2283150B1; JPS5148647A; US4031074A; FR2283150A1; SE415021B; JPS6211000B2; SE7509674L

Description

Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hvdroxy-18-alkvl-steroiden

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy~18-alkyl-östran-Verbindungen durch umsetzung einer iiß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung mit ■ einem Überschuß eines Acylhypojodits unter Bildung eines Östran-ISjHß-lactons, Umsetzung dieser Verbindung mit einer G-rignard-Verbindung oder einer Alkyl-lithium-Verbindung, möglicherweise nach Hydrolyse des lactons^ und Reduktion des so erhaltenen 1iß-Ifydroxy-IS-alkyl-18-ketons zu der entsprechenden Hß-Hydroxy-18-alkyl-östran-Ver bindung sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Hß-Hydroxy-IS-alkyl-östran-Verbindungen und sowie neue Zwischenprodukte.

18-Alkyl-östran-Verbindungen sind pharmakologisch wichtige 19-Nor-steroide, Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Horgestrel (= 17^A^

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ü3tren-3-oß) _r das Anwendung findet als orales progestatives

und
Mittel u.a. als progestativer Bestandteil in Kontrazeptiva angewandt wird. In der Literatur sind viele 18-Alkyl-Ö3tran-Verbindungen mit verschiedenen horraonomimetischen Eigenschaften beschrieben. Diese Verbindungen besitzen im allgemeinen eine stärkere Aktivität als die entsprechenden 13-He thyl-Verbindungen·

Die natürlichen Steroidhormone besitzen eine Methylgruppe in 13-Stellung. Hur ausnahmsweise ist diese Methylgruppe substituiert, zum Beispiel in Aldosteron. Die meisten synthetischen 19-Kor-steroide, die therapeutische An.-/end u ng gefunden haben,

aussehend.

werden im industriellen Maßstab hergestellt von natürlichen Steroiden und Modifizierung und/oder Eliminierung der in dem Steroidsskelett vorhandenen Substituenten, Einführung von Substituenten in das Steroidmolekül und/oder Einführung oder Sättigung von Doppelbindungen. Bei diesen Reaktionen wird die 1 3-Methylgruppe nicht angegriffen.

Die 18-Alkyl-östran-V"erbindungen werden bis jetzt durch Totalsynthese erhalten, wobei das Steroidskelett aus kleineren Molekülen aufgebaut wird und die 18-Alkylgruppe durch entsprechende Auswahl der Ausgangssubstanzen eingebaut wird. Die Total— synthese ist ein langes und mühsames Verfahren, besonders aufgrund des Vorhandensοins der vielen asymmetrischen Kohlenstoffatome in dem Steroidskelett. Zwar sind viele Probleme im Zusammenhang mit der Synthese durch geeignete Auswahl der Ausgangssubstanzen und' Auffindung von stereospesifischen Reaktionen gelöst worden, aber es sind immer noch viele Isomeren-Tron— nungen und Reinigungsstufen erforderlich, durch die die Ausbeuten gering und dio Kosten verhältnismäßig hoch v/erden. Das kann auch ein Grund dafür sein, warum 18-Alkyl-östran-Verbindungen ungeachtet ihrer vielversprechenden Eigenschaften und starken Aktivitäten, die in der Literatur für diese Verbindungen angegeben sind, nur geringe Anwendung gefunden haben.

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Das neue Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy-18-alkylöstran-Verbindungen besteht darin, daß man von einer 11ß-Itydroxy-'ö-methyl-gonan-Verbindung ausgeht, die die in dem unten angegebenen Reaktionsschema gezeigte Teilformel I besitzt. Dieses Steroid wird umgesetzt mit einem Überschuß eines Acylhypo;jQdits. Das so erhaltene üstran-18,11ß-lacton(II) wird umgesetzt mit einer Verbindung VZZ, in der R eine Alkylgruppe und. X HgBr oder Li ist oder zu äoi? 11S-Hydroxy-13-carbonsäure-Verbindung (IV) hydrolysiert und dann mit einer Alkyllithium-Verbindung umgesetzt, woraufhin das so erhaltene 11ß-Hydroxy-18-alkyl~18-keton (III) zu der 11ß-Hydroxy-18-alkylöstran-Verbindung (VI) reduziert wird.

Reaktiοnsschema

C=O

Hydrolyse

III

Reduktion

VII

IV

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Auf diese V/eise können Hß-Hydroxy-IS-aLkyi-östran-Verbin- . düngen auf elegante und einfache lveise, ohne daß stereoisoraere Probleme auftreten und mit guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, die bisher nur auf die mühsame Art der Totalsynthese erhalten werden konnten, Wenn gewünscht, kann die "11 ß-Hydroxygruppe auch eliminiert werden, zum Beispiel durch Halogenierung oder SuIfonylierung der Hydroxylgruppe und anschließende reduktive Eliminierung der Halogenoder SuIfοnyloxygruppe oder durch Oxidation der Hydroxylgruppe und anschließende Reduktion der so erhaltenen 11-Oxο-Gruppe nach dem Triolff-Kishner-Verfahren. So kann zum Beispiel das 11ß-Hydroxy-^⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgewandelt werden in 11ß— Hydroxy-18-methyl- A^-östren-3,17-dion. Die wie oben angegebene Eliminierung der 11ß-Hydroxygruppe und Einführung einer" 17^-Athinyl~17ß-bydroxy-Gruppe durch die bekannte Reaktion der 17-Oxo-Gruppe mit Kalium-acetylid ergibt die wichtige "Totalsynthese"-Verbindung Horgestrel (=17cK. -iithinyl-^ß-bydroxy-18-methyl-Δ -östren-3-on), die eine wirksame, progestative Verbindung ist und deren Anwendung für orale Kontrazeptiva bekannt ist.

Die nach dem erfindungsgemäßeη Verfahren erhaltenen 11ß-Hydroxy-18-alky!-Verbindungen sind auch wichtig ale Ausgangssubstansen für pharraakologioch interessante in 11-Stellung substituierte IS-Alkj'l-Verbindungen, wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel die 11ß,18-Dimethyl-, 11ß-Halogen-18-methyl-, 11,1 i-I-lethylen-18-methyl- und Hß-Methoxy- ■ methyl~18-mettr7l-östran-Verbindungen (z.B.. ZA-PS 73/9161).

Die als Ausgangssubstanzen anzuwendenden 11ß-IIydroxy-13-methylgonan-Verbindungen können an anderen Stellen in dem Ringsystem Substituenten enthalten, wie Oxo-Gruppen (und vorzugsweise funktionelle Derivate davon) in 3 und/oder 17-Stellungj freie,

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γ: _ j

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veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1, 2, 'j>, 4» 5, 6, 7» 15 und/oder 16-Stellung, wobei die freien Hydroxygruppen während des erfindungsgemäßen Verfahrend vorzugsweise geschützt werden; Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl- oder Attryigruppen in 1, 6, 7, 9, lick,- und/oder 16-Stellung und/oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, iithyl-, Isopropyl-, Vinyl- oder Isopropenylgruppe in 17^ -Stellung in Nachbarschaft zu einer freien,veresterten oder veratherben Hydroxylgruppe in 17,3-Stellung. Unter funktionellen Derivaten von Oxo-Gruppen sind ketalisierte Oxo-Gruppen oder Oxo-Gruppen zu verstehen, die in Enol-Derivate umgewandelt sind, wie Enoläther oder Enolester. Außerdem können die Ausgangssubstanzen auch Doppelbindungen besitzen, zum Beispiel in 4,5-, 5,6- oder 5*10-Stellung.

Bevorzugte Ausgangssubstanzen sind 11ß-Hydroxy-13-inethylgonan-Verbindungen der Formel *

HO

in der R₁ = H₂J H(OR-), O oder ketalioiertes O; R₂ = O, ketaliniertes O, H(OR.) oder (cL-Alkyl)(BOR,)bedeuten, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenntoffatome besitzt, und R-, und 11. ,-jev/eils H oder eine SchutzgruiDpe wie eine Acyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgrup'pe bedeutet und in 4,5 oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

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Spezielle Beispiele für Ausgangssubstanzen Bind: 11 ß—Hydroxy A⁵-östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal, 11ß,-17ß-Dihydroxy-Δ -^?-ö3tren~3-on-5-äthylen~ketal-17-aeetat, 11 ß-Hydroxy-Δ ~ östren-17-on-17-äthylen-ketal,Δ ^-Öatren-11ß,17ß-<Hol-17-acetat, 11ß-Hydroxy-Δ -o'stren-3,17-dion, ;.iß, 11 ß-Dihydrox.y--Δ'³ -östren-17-on-3-acetat-17~ätlrylen-ketal, 11ß-Hydroxy- & -östren-n-oa-n-äthylen-ketal, Δ⁵ -üßtren-11ß, 17ß-dlol-17-acetat, 11ß, r/ß-Dihydroxy-17^ -methyl- ^^;)-östrea-3-on-3-äthylen-ketal-17-acetat und die. entsprechenden 17cL-Äthyl-Terbindung-en.

Bekannte Östran-Yerbindungen ohne 11ß-IIydroxygruppe können leicht in Ausgangsöubstanzen für dac erfindungsgemäße Verfahren umgewandelt werden, zum Beispiel durch Einführung einer 11cL-Hydroxylgruppe auf mikrobiologischem ^ege, zum Beispiel mit Hilfe des Mikroorganismus Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans oder Pestalotia royena und anschließende Oxidatipn der 11^-Hydroxylgruppe, zum Beispiel mit Chromsäure zu dem 11-Eeton, woraufhin das 11-Keton durch Reduktion, zum Beispiel mit EaBIL· in die 11ß-Hydroxy-östran-Yerbindung umgewandelt wird. So wird 19-For-testoßteron, zum Beispiel auf mikrobiologischem "Wege umgewandelt in 11ck, -Hydroxy-19-nor-testosteron und die zuletzt genannte Verbindung wird mit Jone3' Reagens zu dem entsprechenden 11,17-Diketon (^ -Östren-3,11,17—trion)umgewandelt, woraufhin dieses 3,11,17-Triketon nach Schutz der 3- und 17-Oxo-G-ruppe in Form eines Ketals durch Reduktion mit HaBIL· umgewam
3,17-diketal.

HaBIL· umgewandelt wird in das 11ß-Hydroxy-^Δ ~ö'stren-3,17-dion-

Die 11ß-Hydroxygruppe kann auch direkt mikrobiologisch eingeführt werden, zum Beispiel mit .Hilfe des Mikroorganismus Curvularia lunata.

Hach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine 11ß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung (I) umgesetzt mit einem Überschuß eines Acylhypojodits unter Bildung des Öntran-18,Hß-lactons(II) Das Acylhypojodit wird vorzugsweise in situ aus Jod und einem

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Acylat eines Scliv/ermetalls, v/ie den Acetaten, Propionaten oder Benzoaten der Metalle der ersten, zweiten und vierten Nebengruppe des Periodensystems, zum Beispiel Silber«? Quecksilber»-und Bleiacylaten gebildet. Vorzugsweise wird ein Bleitetraacylat, sum Beispiel Bleitetrc.eetat angewandt, das mit Jod ein Bleidiacylat und ein Acylhypojodit ergibt. Das Acylhypo3odit führt din Hß-Hydroxygruppc sunächst in die 11ß~Hypo;joditgruppe über, woraufhin die 11ß-Hydro:xy-13-;iodmethy!-Verbindung durch intramolekulare Umlagerung gebildet wird. Durch das überschüssige Acylhypojodit wird die 13-Substitution wiederholt, v/odurch vermutlich über die 18-<Jod-11ß, 18-epoxid-Verbindung oder möglicherweise über die 11ß-Hydroxy-ISjiS-diijod-Verbindung schließlich das Östran-18, 'liß-lacton(II) gebildet v;irä.

Die Herstellung des Östran~18,11ß~lactons wird beispielsweise durchgeführt durch Lösen oder Suspendieren der Ausgangssuh— ;;tanz in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten' Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff, v/ie Oyclohexan oder Methylcydohexan oder in einem chlorierten Eolilen— Wasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff Oder Hexachlorbutadien, Zugabe eines Bleitetraacylats, zum Beispiel Bleitetraacetat und Jod und gegebenenfalls einer schwachen Base, wie sum Beispiel Calciumcarbonat und Erhitzen des Reaktionsgemische β unter Rühren. Die Reaktion kann bei normalem oder erhöhten Druck durchgeführt v/erden und zum Beispiel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Rückfluß. Die Reaktionsdauer hängt unter anderem ab von der Temperatur und dem angewandten Lösungsmittel. V/enn Jod und Bleitetraacetat in Gyclohexan unter Rückfluß umgesetzt werden, int die Reaktion in der Regel innerhalb von 1 h vollständig abgelaufen· Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 50 und 150⁰O.

■Eine Beschleunigung der Reaktion kann erreicht werden durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht. Vorzugsweise v/ird jedoch ein radikalischer Initiator zu dem Reaktionsgemisch su diesem Zwecke zugesetzt. Zum Beispiel hat sich gezeigt, daß die Zugabe von Azoisobutyrodinitril die Reaktionsdauer günstig beeinflußt. Die Menge des

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radikaliscben Initiators ist nicht kritisch. Eine Menge von 0,1 bio 0,25 Mol/Hol Steroid ergibt ausgezeichnete Ergebnisse·

Um gute Ausbeuten zu erreichen, sollte die Menge an Jod in dem Realctiönsgemisch so gewählt v/erden, daß pro Mol Steroid mindestens 1,5 Mol Jp vorhanden ßind, jedoch üblicherweise nicht mehr als 3 Mol J₂/Mol Steroid, Die Menge an Bleitetraacylat, angegeben in Mol, sollte mindestens der Menge an Jp entsprechen, aber vorzugsweise größer sein, üblicherweise v/erden 1,5 bis 5 Mol Bleitetraacylat/Mol J₂ angewandt.

Die Reaktionszeit ist nicht sehr kritisch und kann von der angewandten Jodmenge abhängig sein. Die Reaktionszeit kann proportional zu einem größeren Überschuß an Jp verkürzt wer.den»

In siedendem Cyclohexan und in Gegenwart eines radikal is cheii Initiators liegt die Reaktionszeit im Falle einer Menge von 1,5 bis 2 Mol/Mol Steroid zwischen ungefähr 10 und 30 Minuten·

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Östran-18,11ßlacton (il) dann umgesetzt mit einer Verbindung RX, in der R einen Alkylrest und X MgBr oder Li ist. Die Alkylgruppe in der Verbindung RX ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Verbindungen RX sind Methylmagnesium-bromid, Äthyl-lithium, Äthylmagnesiura-bromid, Äthyllithium, Propylmagne3ium-bromid und Butyl-lithium.

Die Umsetzung des Üstran-18,11ß-lactons mit der Verbindung RX wird in einem indifferenten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, zum Beispiel in trockenem Äther oder trockenem Toluol oder einem Gemisch dieser Substanzen. Nach der Umsetzung wird das Reaktions gemisch leicht mit einem Protonendonator, wie Wasser, verdünnter Säure oder einer Lösung von 101,01 behandelt, v/obei Wasser bevorzugt ist und anschließend weiter aufgearbeitet. Auf diese l/ei;?e erhält man aus dem Östran-18,11 ß-lacton das 1iß-Hydroxy-18-alk:/l-18-keton (III).

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Ein alternatives Verfahren zur Umwandlung des üstran-18, 17ß-lactons (II) in die 1iß-IIydroxy-IS-alkyl-18-oxo-Verbindung (III) ist das Verfahren, bei dem das Lacton zunächst zu der Hß-IIydroxy-15-carbonsäure (IV) hydrolysiert wird, zum Beispiel durch leichtes Erhitzen des Lacto ns in einer verdünnten Lösung von lTatriumtn/droxid in Methanol, woraufhin die 11ß-Hydroxy-13-carbonsäure umgesetzt wird mit einei" Alkyl-lithium-Verbindung, wie zum Beispiel Methyl-lithium, Äthyl-lithium oder Butyl-lithium. Die Reaktion wird in einem indifferenten Löaungsmitte, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise bei niedriger Temperatur, zum Beispiel O⁰G durchgeführt» Auf diese v/eise erhält man eine gute Ausbeute an dem Hß-Hydroxy-IS-alkyl-IS-keton (III).

Schließlich wird das 11ß-Hydroxy-18-alkyl~18~keton (III) umgewandelt in die 11ß-Hydroxy-18-alky!-Verbindung (VI).■Die Reduktion der 18-Oxo-Gruppe wird günstigerweise nach dem Volff-ICLshner-Verfahren durchgeführt, wobei die Carbonylgruppe in das Hydrazon oder Semicarbazon umgev/cndelt wird und dieses Bydrazon oder Semicarbazon wird unter alkalischen Bedingungen zersetzt. Die alkalische Zersetzung wird mit Hilfe von Kaliumhydroxid oder mit einem Alkoxid, wie zum Beispiel ITatriumäthoxid durchgeführt. Voraugswei^e wird die Huang-Minlon-Modifizierung angewandt, wobei ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol angewandt wird und die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 100⁰C durchgeführt wird, vj
während der Reaktion abdestilliert.

oberhalb 100⁰C durchgeführt wird, wobei dan entstehende !nasser

Das 11ß-Hydroxy-i8-alkyl~18~keton (Hi) kann auch in Form des isomeren cyclischen Hemi-acetals (V) vorliegen. Es ist daher möglich, daß die Umsetzung des Östran-18,11ß-Lactons (II) mit der Verbindung RX über das cyclische Hemi-acetal (V) verläuft. Dieses cyclische Hemi-acetal (V) und damit das 11ß-Hydroxy-13-alkyl-18-keton (III) können leicht dehydratisiert werden, zum Beispiel mit Hilfe von Silicagel zu der 18,18-Alkyliden-11ß, 18-oxicP-Verbindung (VII). Diese zuletzt genannte Verbindung

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kann zu der 1 iß-IIydroxy-13-alkyl-Verbindung (VI) auf die gleiche vveiae reduziert werden, wie das 11ß-Hydroxy-13-alkyl-1S-keton. Die Reduktion des 11ß-Hydroxy-18-alkyl-18-ketons . (ill) zu der 1iß-Hydroxy-18-alkyl-Verbindung sollte daher als Äquivalent für die Dehydratisierung des 11ß-Il7/droxy-18-alkyl-18-ketons (III) angesehen werden_fund anschließend durch Reduktion der 13,18-Alkyliden-11ß,10-oxid₀Verbindungen (VII).

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden empfindliche Oxo- und/oder Ifydroxygruppen, die in dem Steroid vorhanden sind, vorzugsweise temporär geschützt. Eine Oxo gruppe, zum Beispiel in Form des Ketals und eine Hydroxygruppe in Form eines Äthers oder Esters, wobei der Schutz in Form eines Esters üblicherweise bevorzugt ist.

So wird zum Beisioiel, wenn man von 11ß-H7/droxy-£* -östren-3,17-dion ausgeht, dieses Dion zunächst in das 11 ß-Hydroxy⁴-Δ östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal umgewandelt, woraufhin dieses Diäthylen-ketal in einor ersten Reaktionsstufe mit einem Überschuß an Acylhypojodit in das 3,17-Dioxo--&-^;)-ö'stren-13,11ßlacton-3,17-diäthylen-ketal umgewandelt wird. Dieses Lacton wird dann umgewandelt in das 11ß-Hydroxy~18-methyl- ^-östren-3,17»18-trion-3,17-diäthylen-ketal, zum Beispiel mit MethyI-magnesium-bromid oder Methyl-lithium, und dieses Ketal wird dann nach dem V.olff-Kishner-Verfahren reduziert zu dem 11ß-Hydroxy-18-methyl- ^ -östren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal. Each Entfernung der schützenden Ketalgruppen durch Hydrolyse und Eliminierung der 11S-IIy dr oxy gruppe auf die oben beschriebene Weiae erhält man 18-Methyl-Δ^-östren-3,17-dion, das nach Äth inylierung der 17-Oxo-G-ruppo, zum Beispiel mit Kaliumacetylid, die bekannte Verbindung riorgestrel ( = 17ck-Ätb.inyl-17ß-hydroxy-18-methyl-A.^-östren-3-on) ergibt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte, das heißt die Östran-13,11ß-lactone und die 11ß-Hydroxy-18-alk3^l-18-ketone der Östranreiho sind neu. Die Er-

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findung besieht sich daher auch auf die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen IOrmel

in der R.. und Rp äie oben angegebene Bedeutung haben, R₁- eine freie, veresterte oder veretherte Hydroxylgruppe, Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R_r und Rg zusammen eine "Ep oxy gruppe bedeuten unrl in 4» 5- oder 5>6-Stellung eine Doppelbindung vorhanäen ist.

Eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe ist abgeleitet yon einer organischen Carbonsäure mit' 1 bis 18 Kohlenstoffatomen· Diese Estergruppe wird vorzugsweise nach Einführung der 18,1113-Lacton-G-ruppe oder der 18-Alkyl-IS-oxo-G-ruppe eingeführt. Eine gegebenenfalls vorhandene Äthergruppe kann zum Beispiel die^v Methyläther-, Äthyläther-, Tetralr dropyranyläther- oder Trimethylsilyläther-G-ruppe sein. Eine eventuell vorhandene Ketalgruppe kann zum Beispiel die Ithylen-ketal- oder Dimethylketal-Gruppe sein.

Diese neuen Zwischenprodukte sind nicht nur wichtig zur Herstellung der pharmakologisch wichtigen 18-Alkyl-östran-Yerbindungen, sondern besitzen auch interessante östrogene, progestative, οvulationshemmende und periphere fruchtbarkeits^- hemmende Eigenschaften·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

Ein 10 1 Dreihalskolben wurde nach und nach mit 4,2 1 Cyclohexan, 111,6 g Bleitetraacetat, 37,2 g Calciumcarbonat und 22,8 g Jod beschickt. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt. Zu dem siedenden Reakt ions gemisch wurde eine Suspension von 22,8 g Hß-Hydroxy-^-'-östreri-3,17-dioa~3,17-diäthylen-ketal und 2,04 g Azoisobutyrodinitril in 600 ml Cyclohexan so schnell wie möglich zugegeben. Dann wurde das Gemisch 25 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und der niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 2,5 1 V.^!aaser ge v/a sehen, inJaem 50 g ITatriumthiosulfat gelöst waren und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der schaumige Rückstand wurde über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 1:1 chromatographiert. Beim Umkristallisieren der exakten Fraktionen erhielt man 13,6 g 3,17- * Dio^o-£⁵~östren-18,11ß-lacton-3,17-diäthylen-ketal. Ep. 163-164,5⁰C

Auf ähnliche \veise wurden 11ß, 17ß-Dihydroxy- •A-⁾-östren-3-on'-

3-äthylen~ketal und 11ß, 17ß-Dihydro:r7-17<* methyl-Δ -östren-

3-on-3-äth3'-len-kctal-17-acetat umgewandelt in die entsprechenden 18, Hß-Lactone.

Beispiul 2

11,16 g Bleitetraacetat und 3,7 g Calciumcarbonat wurden in 420 ml trockenem Cyclohexan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 2,28 g Jod zugegeben.

ITach 10 Minuten langem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde eine Suspension von 1,9 g Δ't-Östren-i 1ß, 17ß-diol-17ßacetat und 0,2 g Azoisobutyrodinitril in 40 ml trockenem Hexan zugegeben und das Reaktions geminch weitere 35 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Pilterhilfe (Kyflo) filtriert. Das

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Filtrat wurde mit einer 5#igen Lösung von iTatriumthiosulfat und anschließend mit Viasser gewaschen. Hach dem Trocknen über natriumsulfat wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, v/o bei man 3,7 g eines öligen Rückütriids erhielt. Nach Chromatographie über üilicagel mit Toluol/Äthylacetat 9:1 und Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,95 g 17ß-Hydroxy-Ä^~östren-1G,11ß-laotoQ-17ßacetat. Pp. 157-159⁰C

Auf ähnliche "l/eise wurden A -Östren-Hß, 17ß~diol~17ß~acetat, 11 ß-Hydroxy- Δ ⁵ östre n-17-on-17-äthyIen-ke tal und 17 <k.-Äthyl- ^^-östren-11ß,17ß-diol-17ß-acetat umgewandelt in die entsprechenden IBjHß-Lactone.

Beispiel 3

3,8 g Magnesiumspäne wurden in 280 Eil Äther suspendiert.Dann

wurde Methylbromid sugegeben bis -das Magnesium gelöst war· ITach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 22,2 g 3,17-DiOXo-A⁵_östren-18,11ß-lacton-3,17-diäthylenketal in 420 ml trockenem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig mit 400 ml 0,4n II01 versetzt und in 2,8 1 V/asser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid erhielt man eine organische Schicht, die mit Viasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum sur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt 19,5 g 11ß-Hydroxy-18-methy'1-Δ -östren-3,17 ,IS-trion-5,17-diäthyle n-ke tal. Pp. 175-178⁰G.

Auf ähnliche Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Ketone in die entsprechenden 11ß-Hydroxy-13-methyl-18-ketone umgewandelt.

Bei Verwendung von Äthylmagnesium-bromid anstelle von Me thy1-magnesium-bromid erhielt man die entsprechenden 18-lthyl-13-ketone. Mit Butyl-lithium wurden die entsprechenden 18-Butyl-18-ketone erhalten.

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Beisp-iol 4

a) 7,5 g rohes 3,17-Dioxo-£ ~östren~18,1 iß-lacton-3,17-diäthyleii-ketal wurden ία 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 ml 1O',iige Hatriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 50⁰O gerührt. Anschließend wurde das Ge-

HCl misch in 750 ml "Wasser gegossen. Hit 2 n wurde das Gemisch neutralisiert (pH 7)· Beim Extrahieren, mit Äthylacetat, Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Aufzugs zur Trockne erhielt man 4,2 g 1iß-Hydroxy-3,17-dioico-Δ ^-östren-IS-carbonsäure-^, 17-diäthylen-ketal.

b) 1,21 g 11ß-Hj^rdraxy-3, ^-dioxo-^^-östren-^—cai'bonsäure-3,17-diäthylen-ketal wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen auf O⁰G wurden 6 ml 1,5 a Methyl-lithium langsam bei dieser Temperatur au der Lösung zugegeben und anschließend die Lösung 1 h bei O⁰O gerührt. Beim Ausgießen in 200 ml Eiswasser, Extrahieren mit Metb^lenchlorid, Trocknen, des Auszugs über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Auszugs im Vakuum erhielt man einen Rückstand, aus dem durch Chromatographie über Silicagel (Toluol/iittr lacetat 1:1) 0,40g

1iß-Hydroxy-18-methyl-£⁵-östren-3,17,1G-trion-3,1 7-diäthylen-ketal. iⁿp. 175-173⁰C erhalten wurden.

Beispiel 5

10,2 g 11 ß-H:/droxy-18-mothyl- A⁵~östren-3,17,18-trion-3,17-diäthylen-ketal wurden in 97 ml 100^igem Äthanol suspendiert und anschließend 233 ml Diäthylenglykol, 97 ml Hydrazinh3^rdrat und 20,4 g H;/drazin^fadihydro-chlorid zugegeben.

Das Heaktionsgeinisch wurde 7 h auf 100⁰C gehalten und anschließend 37 S pulverförmiges Kaliumhydroxid und 713 ml Diäthylenglykol zugegeben.·

Das Reaktion;;gemisch wurde dann unter gleichzeitigem Abdestillieren der niedriger siedenden Fraktionen auf 180⁰C gebracht und 4,5 h. auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 7 1 Eis-

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v/asser gegossen, Das Gemisch wurde mit 1Geiger HOl neutralisiert. Die Kristalle wurde abfiltriert, mit Y; ans or gewaschen und bei 70⁰G im Vakuum getrocknet. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert·

Auf diese \<ei;:;e erhielt man 8,45 g 11ß~Hydroxy~18-inethyl-A ■^>-ö;;tren-3,17~dion~3,17-diäth:/leii-ketal. If y. 176-179⁰G.

Auf ähnliche liveise wurden die anderen in Beispiel 3 erhaltenen Hß-Hydroxy-IS-alkyl-18-ketone zu den entsprechenden

11ß-Hydroxy-18-alkyl-• Verbindungen redusiert.

Beispiel 6

a) 6,7 g 11ß-Hydroxy-18~niethyl-A. ⁵-öotren-3,17,13~trion-3.,17-diäthylen-ketal wurden in 220 ml loluol/Äthylacetat 1:1 gelöst und anschließend 67 g ßilicagel zu der Lösung sugegeben. ITaöh 16Dtündigem Rühren bei Raumteurpcratur wurde das Silicagel abfiltriert und gut mit Soluol/Äthylacetat auogev/aschen. Das Eiltrat wurde sur Trockne eingedampft. Man erhielt 6,1 g 11ß,18-Epoxy-1S,iß-methylen-Δ -öötren-3,17-dion-3,17-diäthylen-ketal, IPp. 152-155°C.

b) 3,15 g 11ß,18-Bpoxy-18,18-me1;hylea-4?-öatrea-3,17-cLioQ.-3,17-diäthylen-ketal viurden in 30 ml 100/aigem Äthanol suspendiert. Zu der Suspension vmrden 72 ml Diäthylenglykol, 29 ml H3^rdrazinh;^rdrat und 6,3 g Hydrasin-dilr/dro-chlorid aur;egeben, Dan Reaktionsgemisch wurde 7 h auf 100⁰G gehalten und anschließend 11 »4 g pulverförmiges Kaiiumh.ydroxid und 22ü ml Diäthylenglykol sugegeben. Das Renktionsgemisch wurde unter Abdestillieren niedriger siedender Fraktionen auf 200⁰O gebracht und 1,5 h auf dieser !Temperatur gehalten. Das Reaktions gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 1 Nasser gegossen. Das Gemisch wurde mit lediger HCl neutralisiert, 1 h gerührt, anschließend die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt

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BAD ORIGINAL

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γ:

man ΐ,1 g 11ß~Hydroxy-18-methyl--A -oatren-o, 17-^.1011-3,17-diäthylon-kotal. Fp. 177-179,5⁰O.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 9,54 g Bleitetraacetat und 3,18 g Calciumcarbonat in 356 ml Cyclohexan v/urden 1,95 g Jod gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt, zu dem siedenden Gemisch eine Suspension von 1,95 g 11ß-Hydroxyöntran-3,17-dion~3,17-diäfhylen-ketal und 0,174 g Azoisobutyrodinitril in 100 ml Cyclohexan zugegeben und das Reaktionogemisch 30 min unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen des Reaktionsgeminches auf Raumtemperatur wurde es über Pilterbilfe (Hyflo) filtriert. Das Eiltrat wurde mit einer v/äsarigen Lösung (5 i°) von Hatriumthiosulfat "und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen trockenen Rückstand von 3,7 g. Beim Chromatographieren über: Silicagel mit Toluol/Athylacetat 6:4 erhielt man 3,17-Dioxo-östran-18,1iß-lacton-3,17-diäthylen-ketal.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxy- 18~.rolkylsteroiden der üstranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 11ß-Hydrox7-13~methyl~r;onan-Verbindung umsetzt mit einem Überschuß eines Ac3^rlhypojodits und das so erhaltenen Östran-18,11ß-Lacton umsetzt mit einer Verbindung RX, in der R eine Alkylgruppe und jl HgBr ode:.¹ Li int oder zunächst hydrolysiert zu der 11ß—Hydroxy—13—carbonsäure-Verbindunf? und diese dann mit einer Alkyl-lithium-Verbindung umsetzt, woraufhin man das so erhaltene 11ß-Hydroxy~18-allcyl-18-keton zu dem 11ß-Hydroxy-18-alkyl-3teroid der Östranreihe reduziert.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch

g e

kennzeich

net, daß man von einer 1iß-Hydroxy-13-methyl-gonan-Verbindung der Formel

HO

in der R₁ = H₂, H(OR₅), O oder ketalisiertes O;

R₂ = O, ketalisiertes O, H(OR₄) oder (cL-AlIsyl)(SOIt

die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und Ti₇ und

·,**wobei

jeweils ein \<asserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeuten und in A-, 5- oder 5,6-Stellung eine Bindung vorhanden ist, ausgeht.

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3. Verfahreα nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel R^ = Hp, H(OAcetyl) oder

Athylendioxy; R₉- = , Äthylendioxy, dLH(ßOAcetyl) oder (<L -Alkyl 1-4 C) (ßOAcety1 JYuHd in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß da3 Acylhypojodit in situ aus Jod und einem Acylat eines Scbv/ermetalls gebildet wird·

5. Verfahren nach Annoruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Schwermetall-acylat Bleitetraacetat verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4 bin 5, dadurch gekennzeichnet , daß pro Mol Steroid 1,5 bi··; 3,0' Hol Jod angewandt werden und mindestens eine äquivalente Menge Blcitetraacylat.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß pro Hol Jod 1,5-5 Mol Bleitetraac^/vLat angewandt v/erden.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch g e k e η η zeichnet, daß in der ersten Stufe ein c.yclischer Kohlenwasserstoff alrj lösungsmittel verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 0, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclohexan als Lösungsmittel verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch g e k e η η zeichnet, daß in der' ersten Stufe die Reaktion in Gegenwart eines radikalischen Initiators durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Azoisobutyrodinitril als radikalischer Initiator verwendet wird·

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12. Verfahren nach Anspruch 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 0,25 Hol radikalischer Initiator pro Mol Steroid verwendet werden.

15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung RX oder die Alkyl-lithium-Verbindung in der Alk^lgruppe 1 bin 4 Kohlenstoffatome enthalten.

14. Verfahren nach Anspruch 1 bir-i 15, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion den Östrsn-18,11ß-lactons mit der Verbindung RX in einem indifferenten Lösungsmittel unter v/asserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der AIIq/1-1 ithium-Verbindung mit der 11ß-Hydr oxy—13—car bon: ι äure in einem indifferenten Jiösungsuittel unter wasserfreien Bedingungen bei niedrigen^Temperaturen durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet , daß die 18-Oxo-Gruppe in dem 11ß-IIydroxy-10-alkyl-13-keton reduziert wird dux'ch Umwandlung des 18-Ketona in das Hydrason oder Seinicarbazon und Zersetzung dieses Hydrazone oder Semicarbazone unter alkalischen Bedingungen.

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in siedendem Diäthylenglj'kol durchgeführt wird und das entstehende Vt as α ex bei der Reaktion abdestilliert wird.

18. Verbindungen der Formel

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in der R., und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, Rreitie freiej veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, Rg eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Rj- und Rg zusammen eine Epoxygruppe bedeuten und in 4»5 oder 5»6-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist.

19, Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch g ο lc e η η zeichnet, daß il^ = il_o oder Athylendioxy; R₂ = Athylendioxy oder ckaCiSüAcetyl); IU = OH; R₆ = Methyl oder R₅ und R_ß

ea eine Epox3^Tgruppe bedeuten und in 4,3- oder 5,6-Ctollung eine Doppelbindung vorhanden int«

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