DE963875C - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Brom-3-ketosteroiden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957

L 18685 IVb112

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Brom-3-ketosteroiden durch Bromierung eines 3-Ketosteroids oder gleichzeitige Bromierung und Oxydation eines entsprechenden 3-Oxysteroids mit einem N-Bromamid, einem N-Bromimid oder einem N-Bromhydantoin.

Viele der in der Therapie verwendeten Ketosteroide, z. B. Progesteron, Cortison, Desoxycorticosteron, Testosteron usw., weisen eine 3ständige Ketogruppe und eine Doppelbindung in α, ^-Stellung hierzu auf. Die Ausbildung dieser Gruppierung stellt im allgemeinen die letzte Stufe ihrer Synthese dar, weshalb die dabei erhaltenen Ausbeuten besonders wichtig sind.

Geht man bei dieser letzten Stufe beispielsweise von einem aus Cholesterin gewonnenen Zwischenprodukt aus, das bereits eine Doppelbindung in 5 (6)-Stellung und eine sekundäre alkoholische Gruppe in 3-Stellung trägt, z. B. 5-Pregnen-3 ß-o\- 20-on, S-Androsten-3/?, i7/?-diol-i7-acylate oder S-Pregnen-3/?, 2i-d'iol-20-on-2i-acetat, so· wird im allgemeinen die elegante Methode von Oppenauer (vgl. französische Patentschrift 827 623) zur Einführung der 3ständiigen Ketogruppe angewandt, wobei gleichzeitig die Doppelbindung aus der 5 (6)-Stellung in die 4 (5)-Stellung wandert.

Wenn jedoch dieses Zwischenprodukt aus Gallensäuren (Ringe A und B = cisständig) oder aus

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Verbindungen der Alloreahe, z. B. dem durch Hydrierung der Sterine gewonnenen (Ringe A und B = transständig), hergestellt wurde und gesättigt ist, erfolgt die Ausbildung der gewünschten Gruppierung in der Regel über die a-Brom-3-lcetone. Durch Bromwasserstoffabspaltung mittels einer tertiären Base oder über ein Hydrazon entsteht dann die gewünschte Doppelbindung in der Normalreihe in 4 (5)-Steilung, in der Alloreihe dagegen in 1 (2)-Stellung.

Um von· den Andsrogenen zu den Östrogenen zu gelangen, wird der Ring A unter gleichzeitiger Entfernung der Methylgruppe in io-Stellung aromatisiert. Zur Durchführung dieser Aromatisierung ist ein höherer Grad an Ungesättigtheit im Ring A erforderlich, der über die α, α'-Dibrom-3-ketosteroide unter Bildung der entsprechenden Dienone eingeführt wird.

Bis vor kurzem wurden diese Bromierungen so direkt mit Brom durchgeführt. Dabei liefern; die 3-Ketosteroide der Normalreihe überwiegend das 4-Bromderivat, das jedoch mit der 2-Bromverbin- * dung und wechselnden Mengen der 2, 4-Dibromverbindung verunreinigt ist. Im Gegensatz dazu bilden sich in der Alloreihe 2-Bromderivate und 2,2-Dibromderivate. Letztere werden in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure in 2,4-Dibromderivate umgelagert, was von Rosenkranz und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 4077) zur Ausbildung der Doppelbindung in 4 (5)-Stellung in der Alloreihe in folgender Weise nutzbar gemacht wurde: Durch Behandlung des 2,4-Dibromderivats mit Natriumjodid wird das 2ständige Bromatom durch Jod. ersetzt und dann mit CoMidin 1 Mol Bromwasserstoff entfernt; gleichzeitig wird das Jodatom durch ein Wasserstoffatom ersetzt und so das, in 4(5)-Stellung ungesättigte Keton gebildet.

Dieses Verfahren wird auch bei der technischen Östronsynthese nach Inhoffen aus Androstani7/S-ol-3-on angewandt. Hier gelangt .man zu dem gewünschten Grad von Ungesättigtheit durch Bromwasserstoffabspaltung aus einem Ester des 2, 4-Dibromandrostan-i7|iS-ol-3-ons, einer Verbindung, die bisher nur auf indirektem Weg zugänglich war (Umlagerung des entsprechenden 2, 2-Dibromderivats).

Die Einführung von Brom in die α-Stellung von Ketosteroiden ist auch bei der Synthese von Nebennierenrindenhormonen, wie Cortison, Corticosteron und 17-Oxycorticosteron, von großem Interesse. Diese Methode führt von der eine I2ständige Hydroxylgruppe tragenden Desoxycholsäure zu einer Säure oder einem entsprechenden Ester mit der für Cortison charakteristischen Ketogruppe in ι i-Steilung, aus der durch Reduktion die für Corticosteron und 17-Oxycorticosterqn charakteristische Hydroxylgruppe gebildet werden kann. Hierzu oxydiert man unter Schutz der 3ständigen Hydroxylgruppe die I2ständige sekundäre Alkoholgruppe zur Ketogruppe, bromiert in α-Stellung (ii-Stellung) und verseift das Halogen. Die gebildete Verbindung läßt sich leicht um ii-Keto-12-oxyderivat isomerisieren, dessen I2ständige Hydroxylgruppe entfernt wird.

Die Ausbeute» bei diesen direkten Halogenierungen mit Brom sind variabel und manchmal sogar gering. Je nach der Natur des verwendeten Ketosteroids können andere Stellungen reagieren. Auch Veränderung der angewandten Brommenge führt nicht immer zu besseren Ausbeuten. So haben Mattox und Kendall (vgl. Journ. Biol. Chem., Bd. 185, 1950, S. 598) bei der Bromierung von Pregnan-17a, 21-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat ein Gemisch der 4-Brom- und 2-Bromderivate im Verhältnis 3 : 1 erhalten.

In der Literaturstelle Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 3849ff., ist die gleichzeitige Oxydation und Bromierung einer speziellen· Verbindung, nämlich von Pregnan-3a, 17a, 21-triol-11, 2o-dion-2i-monoacetat mit N-Bromsuccindmid, beschrieben. Diese Umsetzung wird in einer Mischung aus trockenem tertiärem Butanol und Methylenohlorid durchgeführt. Die 4-Monobromverbindung wird neben der 21-Monobromverbindung in einem Verhältnis von etwa 4:1 in einer etwa 47% betragenden Ausbeute erhalten. In der dieser Literaturstelle entsprechenden USA.-Patentschrift 2 684 376 wird jedoch ausdrücklich betont, daß es bei der gleichzeitigen Oxydation und Bromierung von Pregnan-3a, 17a, 21-triol-ii, 20-dion-21-monoaoetat notwendig ist, in. Abwesenheit eines oxydierbaren Alkohols zu arbeiten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, die Einführung von Brom in die α-Stellung von 3-Ketosteroiden- oder die gleichzeitige Bromierung und Oxydation von entsprechenden Oxysteroiden mit einem N-B romamid, N-Bromimid oder N-Bromhydantoin zu einer allgemein anwendbaren Reaktion zu machen, wenn man in Gegenwart eines oxydierbaren Alkohols arbeitet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch große Einfachheit in der Durchführung und einen raschen Ablauf aus. Es kann sowohl zur Herstellung der 4-Monobrom- und 2,4-Dibromderivate der Normalreihe als auch zur Herstellung von 2, 4-Dibromderivaten der Alloreihe ohne Abänderung der Verfahrensmaßnahmen angewandt werden. Die dabei erhaltenen Ausbeuten sind durchweg wesentlich höher als die bisher in der Literatur für Verbindungen dieser Klasse angegebenen.

Als Bromierungs- bzw. Bromierungs- und Oxydationsmittel wird bei dem erfindüngsgemäßen Verfahren vorzugsweise N-Bromsuccinimid verwendet. Man setzt etwa 2 Mol N-Bromsuccinimid und ι Mol oxydierbaren Alkohol je einzuführendes Bromatom ein, wobei ein geringer Überschuß jedes dieser Reagenzien, der bis zu 15%· gehen kann, ulässig ist.

Die Reaktion erfolgt nach folgendem Schema, in dem der Buchstabe S den Rest CH₂—CO—

bedeutet.

CH₂-CO- ^la5

A. Oxydationsreaktion

2 SNBr+ R"—CHOH-R'"-Oxydierbarer Alkohol

2 SNH + R"—CO—R'" + Br₂

(R" = Alkyl oder Aralkyl
R"' = H oder Alkyl)

Diese Gesamtreaktion setzt sich wahrscheinlich aus folgenden! Teilen zusammen:

2 S NBr+ 2 H₂O

BrOH + R"—CHOH-R'"

BrOH+ BrH

B. Bromierungsreaktion

R—C H₂-C 0—R' +Br₂-Ketosteroid

2 SNH + 2 BrOH

R"—CO—R'"+ BrH+ H₂O

Br₂+ H₂O ■

R—CH- CO—R'+ BrH

Br
bromiertes Ketosteroid

(1) (2)
(3)

Wie ersichtlich, wird das Bromsuccinimid unter den erfindungsgemäßen Bedingungen hydrolysiert unter Freisetzung von 2 Mol BrOH, wovon eines den Alkohol unter Freisetzung von Bromwasserstoff oxydiert, während das andere mit dem gebildeten Bromwasserstoff unter Bildung von Brom reagiert. Das so freigesetzte Brom reagiert unter Bedingungen, die von denjenigen verschieden sind, welche bei der direkten Zugabe von Brom zu dem Reaktionsmedium vorliegen.

Die Tatsache, daß die Reaktion mit einer Hydrolyse beginnt, kann dadurch bewiesen werden, daß jegliche Reaktion durch Einführung von etwas Essigsäureanhydrid in das Reaktionsmedium gehemmt wird. Bei der praktischen Durchführung ist es zweckmäßig, dem Reaktionsmedium immer eine kleine Menge Wasser zuzusetzen.

Andererseits wird durch die Reaktion- (3), bei der das Brom gebildet wird, die Rolle des durch die Reaktion (2) gebildeten Bromwasserstoffs ersichtlich. Diese Reaktion (2) ist die eigentliche Oxydation. Es scheint also, daß die Bromierung nur stattfinden kann, wenn vorher eine Oxydation erfolgt oder wenn man. künstlich Bromwasserstoff, der normalerweise durch diese Oxydation freigesetzt wird, liefert.

Die Bromierung des Ketosteroids erfolgt vorzugsweise zwischen 50 und 70⁰, insbesondere bei etwa 6o°. Bei diesen Temperaturen erhält man die besten Ausbeuten. Die Reaktion erfolgt jedoch auch. bei niedrigeren oder höheren Temperaturen. Im Gegensatz zu den üblichen Bromierungen. mit N-Bromsuccinimid, bei denen man ein Interesse hat, das Reaktionsmedium stark zu belichten, kann man bei dem erfindungsgemäßen¹ Verfahren unter Ausschluß von Licht arbeiten.

Man arbeitet vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie vorzugsweise tertiärem Butylalkohol. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel anwenden, wie Chloroform, Methanol oder Essigsäure, die die Reaktionsmischung gut lösen, vorausgesetzt, daß sie durch das N-Bromsuccinimid nicht angegriffen werden. Die Zugabe einer kleinen Wassermenge zu dem Reaktionsgemisch begünstigt die Umsetzung.

Weiter oben wurden bereits die Mengenverhältmisse der zu verwendenden Reäktionsteilriehmer angegeben. Es sei erwähnt, daß man 4 Mol N-Bromsuccinimid und 2 Mol oxydierbaren Alkohol verwendet, wenn man eine Dibromierung wünscht. Der oxydierbare Alkohol kann jeder primäre oder sekundäre Alkohol sein, wie Isopropylalkohol oder Benzylalkohol, der leicht zum entsprechenden Aldehyd oder Keton oxydiert wird. Anstatt daß man den oxydierbaren Alkohol von außen zuführt,, kann man- das Molekül des Steroids selbst benutzen, wodurch die Einführung dieses Alkohols in Form eines sekundären Alkohols gesichert ist. Dieser wird vor der Bromierung oder gleichzeitig damit zum entsprechenden Keton oxydiert. Es ist jedoch vorteilhaft, die oxydierbare Gruppe wenigstens zum Teil von außen zuzuführen. Wenn es sich z. B. um die Bromierung eines Moleküls, das eine Hydroxylgruppe enthält, handelt, ist es vorteilhaft, eine bestimmte Menge eines Alkohols, der einen zusätzlichen Reäktionsteilnehmer bildet, zuzusetzen, um den Überschuß zu sichern, der entsprechend dem Überschuß an N-Bromimid erforderlich ist. Wenn, es sich um eine Dibromierung handelt, kann ein Hydroxysteroid mit 4 Mol N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines einzigen Mols eines einfachen Alkohols behandelt werden. Es bildet sich das Dibromderivat des Ketosteroids.

Vom industriellen Standpunkt aus zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch seine große Einfachheit aus. Es genügt nämlich, die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels und

von etwas Wasser zu vermischen, anschließend auf eine Temperatur vom etwa 6o° zu bringen und in Wasser zu gießen; das bromierte Produkt wird filtriert, getrocknet und durdh Umkristallisieren gereinigt.

Weiterhin zeichnet sich das neue Verfahren durch eine bessere Selektivität aus und gibt im allgemeinen Ausbeuten, weldtoe denjenigen, die in der Literatur für den Fall 'des. Broms angegeben ίο sind, überlegen sind. So sichert das erfindungsgemäße Verfahren· normalerweise die selektive Fixierung dies Broms in α-Stellung- zu einer vorher existierenden ßständdgen Keto- oder 3ständigen Hydroxylgruppe. Das Bregnan-17,2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat liefert das 4-Monobromderivat, das die vorletzte Stufe bei der Synthese des Cortisonacetats darstellt, in einer Ausbeute von 7obis75%; [a]_D = + 104⁰. Aus Pregnan^, 20-dion erhält man das 4-Brompregnan-3, 20-dion. ao In der Alloreihe erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren — dm Gegensatz zu allen bisher bekannten Verfahren — direkt das 2, 4-Dibromderivat, was den Übergang¹ von den Androgenen zu den Östrogene» wesentlich vereinfacht. Hierin besteht einer der wesentlichen technischen Fortschritte der vorliegenden Erfindung, da ein besserer Weg zur Erzeugung von synthetischem östron aus 17-Estern des Androstandiols ermöglicht wird, während man bisher nur das 2, 2-Dibromderivat des Androstanolons erhalten konnte, das man dann in das 2,4-Dibromderivat umwandeln mußte. Wenn man das N-Bromsuccinimid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Androstan-3jö-ol-i7-on umsetzt, so erhält man direkt das 2, 4-Dibromandrostan-3, 17-dion.

Nachstehend sind noch einige Verbindungen angeführt, die nach· dem erfindungsgemäßern Verfahren auf einfachere Weise und mit besseren Ausbeuten als nach den bekannten Verfahren erhalten werden.

So ist durdh das neue Verfahren die Herstellung von Verbindungen aus der Reihe des 2, 4-Difaromandrostan-3-ons durch Dibromierung der Androstan-3-one oder durch Dibromierung unter Oxydation der entsprechenden Androstan-3-ole möglich geworden. Die so erhaltenen Derivate des 2, 4-D1-bromandrostan-3-ons sind wichtige Zwischenprodukte bei der Umwandlung der Androgene in die Östrogene.

Ferner können nach dem erfindungsgemäßen. Verfahren entsprechende Verbindungen aus der Reihe des Allopregnans (Verbindungen der Alloreihe) durch Dibromierung der Allopregnan-3-one oder durch Dibromierung unter Oxydation der entsprechenden Hydroxylverbindungen hergestellt werden. Wie in der Androstanreihe kommt man direkt zu den 2, 4-Dibromverbindungen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Reaktionen sind in der Zeichnung schematisch wiedergegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Block Maquenne bestimmt und das Drehungsvermögen in i%iger Lösung in Aceton, falls nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Bromierung von* Pregnan-I7a, 21-diol-3, 11, 20-trion-2i-acetat (Fig. 1)

In einem 20-ccm-Kolben erwärmt man bei 6o°

während einer halben Stunde eine Mischung aus

oben angegebenem Trion 1,00 g

Bromsuccinimid °>979 S

(2,2 Mol)

Benzylalkohol 0,30 ecm

(1,12 Mol)

tert-Butylalkohol 10,00 ecm

Wasser 0,15 ecm

Nadh 30 Minuten ist die Reaktion mit feuchtem Jodstärkepapier negativ. Man gießt in 50 ecm So-Wasser und Eis, saugt ab· und wäscht mit Äther. Man erhält 1,03 g rohes 4-Brompregnan-17a, 2i-diol-3,11,20-trion-2i-acetat vom F. = 254°; Ausbeute= 86°/o. Nach der Reinigung aus wäßrigem Aceton (1 Volumen Aceton¹ je 1 Volumen Wasser) erhält man 0,875 S reines Produkt vom F. = 257⁰; Ausbeute = 73°/«»; [a]_D = + 104⁰.

Bei der Analyse findet man 16,8% Brom (berechnet: 16,5%). Durch Bromwasserstoffabspaltung liefert dieses Produkt das Cortisonacetat.

Beispiel 2 Bromierung von Pregnan-3, 20-dion (Fig. 2)

Man erwärmt auf 50⁰ unter mechanischem Rühren eine Mischung aus

Pregnandion, F. = 120⁰ 2,80 g

tert.-Butylalkohol 28,00 ecm

Benzylalkohol 1,05 g

(1,1 Mol)

destilliertem Wasser 0,50 ecm

N-Bromsuccinimid 3.47 g

(2,2 Mol)

Nach 5minütigem Erhitzen ist die Lösung intensiv rot gefärbt. Man setzt das Erhitzen fort, und kurze Zeit danach beginnt die Entfärbung, welche in 50 Minuten vollständig ist. Dann läßt man auf gewöhnliche Temperatur abkühlen und gießt in 140 ecm Wasser, das 3 ecm Bisulfitlösung von 35° Be enthält. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und mit 6o%igem Methanol und trocknet bei 6o°. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F. = 165⁰ beträgt 3,35 g (96%). Man digeriert in der Hitze in 3 Volumina Aceton, kühlt auf Eis, saugt ab und wäscht mit einer minimalen Menge eisgekühlten Acetons. Nadh dem Trocknen bei 6o° erhält man 1,92 g (etwa 55% einer ersten Ausbeute an 4-Brompregnan-3, 20-dion vom F. = 202 bis 204⁰; Wo = + ii6,6° ± 2° (i°/o in Chloroform).

Analyse für C₂₁H₃₁O₂Br:

Berechnet C 63,78, H 7,90, Br 20,21%;

gefunden 063,60, H 7,90, Br 20,30%;

064,00, H7,8o%.

Durch Bromwasserstoffabspaltung liefert dieses Produkt Progesteron.

Beispiel 3

Bromoxydation von Pregnan-3ct, 17 a-, 21-triol-11, 2O-dion-2i-acetat (Fig. 3)

Mau erhitzt auf 6o°

obiges Dion 50,0 g

N-Bromsuccinimid 96,3 g

(4,4 Mol)

Isopropylalkohol 9,5 ecm

(1 Mol)

Wasser 8,0 ecm

tert.-Butylalkohol 500,0 ecm

Nach 20 Minuten erhält man keine Reaktion mehr mit Jodstärkepapier. Man gießt in 2,5 1 Eiswasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 62,7 g Rohprodukt mit einem Bromgehalt von 19,8 bis 19,9% (der theoretische Gehalt beträgt 16,5 %, und der höhere Bromgehalt ist darauf zurückzuführen, daß sich neben dem 4-Bromderivat etwas 4, 21 -Dibromderivat gebildet hat). Uni das ganze Produkt in das 4-Bromderivat überzuführen, entfernt man das Brom in 21-Stellung mit Natriumjodid wie folgt:

5 g dieses Rohproduktes, die in 75 ecm Aceton gelöst sind, werden mit einer Lösung von 5 g Natriumjodid in 5 ecm Wasser versetzt. Nach ι stündigem Stehen bei 20⁰ gibt man 5 ecm reine Ameisensäure zu, läßt noch 1 Stunde bei 20⁰ stehen und gießt in 750 ecm Wasser und Eis, dem 5 ecm handelsübliche Natriumbis'ulfitlösung .zugesetzt sind¹. Man saugt ab, wäscht und trocknet. Gewicht: 4,6 g; 16,8% Brom (berechnet: 16,5%); Drehungsvermögen: [α] % = + 93.3°·

Nach der Reinigung aus wäßrigem Aceton erhält man ein Produkt, das mit demjenigen des Beispiels ι identisch ist. Ausbeute: 3,7 g = 75%, bezogen auf das Ausgangsprodukt. Das 4-Brompregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat hat einen Drehwert [a]_D = + 104⁰; es enthält 16,4 °/o Brom.

Beispiel 4

Dibromierung in 2, 4-Stellung unter Oxydation von Pregnan-3a, I7a-diol-n, 20-dion (Fig. 4)

Man erhitzt auf 6o°

obiges Dion 1,00 g

N-Bromsuccinimid ' 2,25 g

(4,4 Mol)

„. Benzylalkohol 0,33 ecm

(1,1 Mol)

Wasser 0,15 ecm

Eisessig 10,00 ecm

Nach .5ominütigem Erwärmen erhält man mit Jodstärkepapier keine Reaktion mehr. Man gießt in 50 ecm Wasser in Gegenwart von Natriumbisulfit, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität. Man erhält 1,29 g (89%) 2, 4-Dibrompregnan-17GC-0I-3, 11,20-trion vom F. = 231⁰; Brom

= 3i>i^fl/o. '

Nach dem Waschen'mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton mit 33 % Wasser erhält man das reine Produkt (0,775 g) vom F. = 244 bis 246⁰; [α]ο = + 62° ± 2° (c = 1<>/» in Aceton).

Analyse für C₂₁H₂₈O₄Br₂: .

Berechnet .. C 50,0, H 5,6, O 12,7, Br 31,7%; gefunden ... 049,8, H 5,6, O 12,7, Br3i,2°/o.

Diese Verbindung ist neu.

Wenn man dieses Produkt mit Zinkpulver und Essigsäure behandelt, wodurch die zwei Bromatome durch Wasserstoffatome ersetzt werden, so erhält man das Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion vom F. = 205 ° (nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton).

Berechnet ... C 72,80, H 8,73, Br 0%·;
gefunden ... 072,80, H 8,80⁰/», Br abwesend;

C 72,70, H 8,60%.
Analyse für C₂₁H₃₀O₄:

⁸5 Beispiel 5

Dibromierung in 2, 4-S teilung unter Oxydation von Androstan-3 ß, i7/?-diol-i7-benzoat (Fig. 5)

Man erwärmt in einem ioo-ccm-Kolben auf 6o°

obiges Diol 5,00 g

Essigsäure 50,00 ecm

Benzylalkohol 1,45 g

(1,1 Mol)

Wasser 0,75 ecm _gg

N-Bromsuccinimid 9,90 g

(4,4 Mol)

Nach 25 Minuten ist die Reaktion mit feuchtem Jodstärkepapier negativ. Man gießt in 250 ecm Eiswasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet. Man erhält 6 g Produkt, Ausbeute = 86%. Erster Schmelzpunkt = 192⁰; zweiter Schmelzpunkt = 207⁰; [α]/> = +45°. Man reinigt durch Digerieren in 12 ecm Methanol unter Rückfluß. Man erhält 5,55 g weißes umkristallisiertes Produkt, das bei 204⁰ und ein zweites Mal bei 215⁰ schmilzt. Mit einer authentischen Probe von 2, 4-Dibromandrostanolon-benzoat erhält man keine Schmelzpunkterniedrigung.

Durch Bromwasserstoffabspaltung mit Collidin und Verseifung erhält man i-Dehydrotestosteron vom F. = 170⁰; [a]_D = + 24⁰ ± 2⁰ (c = i«/o in Chloroform).
Analyse:

Berechnet C 79,68, H 9,15.%;

gefunden C 79,80, H 9,10%.

UV-Spektrum (Äthanol) ?. = 2450 bis 2470,

t-max = . 3 0OO

Smax = 14 75Ο _lao

ε = 2o6

Dieses Produkt ist ein Ausgangsmaterial für synthetisches östradiol.

Inhoffen (vgl. Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 76, 1943, S. 239) hatte dasselbe Produkt durch Bromierung in 2,2-Stellung und Umwandlung in das

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2, 4-Dibrotnderivat hergestellt, ohne eine Ausbeute anzugeben.

Beispiel 6

Dibromierung in 2, 4-Steilung unter Oxydation von Androstan-3 ^-ol-17-on (Fig. 6)

ρ Man erhitzt auf 60 °

Androstan-3 ß-ol-17-on (I'soandro-

steron) . 5,0 g

-Essigsäure mit 1,5°/» Wasser ...... 50,0 ecm

Benzylalkohol .' 1,9 ecm

(1,1 Mol)

N-Bromsuccinimid i3>5 g

(4,4 Mol)

Nach 30 Minuten ist die Reaktion mit feuchtem Jodstärkepapier negativ. Man gießt unter Rühren in 500 ecm Eiswasser, das 5 ecm Natriumbisulfit enthält. Man rührt 1 Stunde bei o°, saugt ab, wäscht, bis die Waschwässer neutral sind, und trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 8 g. Das Dibromderivat wird dann dreimal mit absolutem Methanol (je 10 ecm) und dreimal mit Ätiher (ebenfalls je 10 ecm) gewaschen. Man trocknet und erhält 5,3 g (69 %) 2, 4-Dibromandrostandion vom F. = 253⁰. Dieses Produkt ist von hinreichender Qualität für die Bromwasserstoffabspaltung zu i, 4-Androstadien-3, 17-dion. Hinsichtlich der in der Literatur beschriebenen Methoden wurde so ein Zeitgewinn und eine Einsparung an Zwischenstufen· für die Synthese des östrons erzielt. Dieses Beispiel erläutert besonders die Besonderheit und die Vorteile des erfmdungsgemäßen Verfahrens:

Durch Digerieren in Aceton erhält man 4,25 g analysenreines Produkt vom F. = 282⁰ (Block); Md = + 39.5° ± i.S° (c = 1 % in Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₆Br₂O₂:

Berechnet C 51,00, H 5,80, Br 35,5o«/o;

gefunden C 51,14, H 5,87, Br 35,820/0.

Beispiel 7

Dibromierung von Testan-3 α, i7/?-diol-i7-acetat in 2, 4-S teilung bei gleichzeitiger Oxydation

100 g Testan-3a, i7/3-diol-i7-acetat, 1000 ecm Essigsäure mit i5°/o Wasser, 34 ecm Benzylalkohol und 225 g N-Bromsuccinimid werden auf 6o° erhitzt. Nach etwa V2 Stunde ist die Reaktion beendet und das Dibromderivat auskristallisiert. Man gießt den Inhalt des Kolbens in eine Mischung aus Eis, Wasser und Natriumbisulfit, saugt ab, wäscht mit Wasser und reinigt das getrocknete Produkt durch Anrühren in Essigssäure. Man erhält 131 g des reinen 2,4-Dibromtestan-i7/?-ol-3-on-acetats; Ausbeute 90% der Theorie; F. = 255 bis 256⁰; Md=+ 9° (^{c = lO/o in} Chloroform).
'Analyse für C₂₁H₃₀O₃Br₂ = 490,30:

Berechnet 051,44, H 6,17, O 9,79, Br 32,60"/ο; gefunden 051,40, H 6,20, O 10,10, Br 32,30%.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von a-Brom-3-ketosteroiden durch Bromierung eines 3-Ketosteroids oder gleichzeitige Bromierung und Oxydation eines entsprechenden 3-Oxysteroid's mit einem N-Bromamid, einem Bromimid oder einem N-Bromhydantoin, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung oder die gleichzeitige Bromierung und Oxydation in Gegenwart eines oxydierbaren Alkohols durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -man etwa 2 Mol N-Bromsuccinimid und ι Mol oxydierbaren Alkohol für jedes zu bindende Bromatom verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch eine geringe Menge Wasser zusetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als oxydierbaren Alkohol Isopropylalkohol, Benzylalkohol oder zum Teil das Oxysteroid selbst verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch¹1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssteroid ein Pregnan-i7ot, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acylat, Pregnan-3, 20-dion, ein Pregnan-3 α, 17 α, 21 triol-ii, 20-dkm-21-acylat, Pregoan^a, 17adiol-ii, 20-dion, ein Androstan-3 ß, 17 /?-diol-17-acylat oder Androstan-3 ^-ol-17-on verwendet.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen.

® 609 709/412 11.56 (709 514/365 5.57)