DE1643031A1 - Neue anabol Wirksame Steroide - Google Patents

Description

Neue anabol wirksame Steroide

Die Erfindung 'betrifft raceiidscvhc und optisch aktive

vate der allgemeinen Formel

worin R Y/asserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenv/asserfjtoffrest und K Waooerstoxf oder einen AcyIrent bedeuten. Außerdem betrifft die Erfindung ein Yerfahren aur Herstellung dieser neuen Verbindungen, dan dadurch golionnaeichaet ist» daß man entsprechende, J.m A-T?ing ganättiiSl-e 1 ₁ 2o;-I-Iethylen-5=lr.otO£5toroide in :m ;.;ich bolr-irmter V.'ö'ük; Va 4»5~t">tollung dchydriert und gewün-ohtenfalln anf.5ohl:i eijoai oiiie ±u Primärproduk 1; am/o £i end ο rroLe 17—. ΛΙ -Gruppe a«;/! i. ;· t't oder ο Ina 17~AcylOj-.yj".-;ruppa /crüoifb,

Alzj ιικ;ΐ~].ϊ·:ι?Λ·ο Ιζοίΐπ,ιοη alle die ini'ru^o, die fj ich von nolehon uliuvo.n able i. I; en, ii.Le in der fj to ro id chow Lo (;cbriiuch!.i c3ii!fv/f;:i

^m erlagen (Art..

BAD

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'•.'2^3 das Ändtrungse "

SCHERING AG ί Ζ χ

se für Veresterungen angewandt werden· Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren mit insbesondere 1-12 Kohlenstoffatomen. Selbstverständlich können

un ·

' die Säuren auch/gesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise» z. B. durch Ilydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatisch), gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestea R seien beispielsweise genannt? Essigsäure, Propionsäure, Önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trime-* thylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialky!aminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure tu Äo

Als gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest R kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Yfayl- und Äthiaylreat infrage» ' ' ■ ■ . '· . ."

Dia Dehydrierung der gesättigten Kohlenstoff"Kohlenstoffbindung in 4,5-Stellung des Ausgangssteroids erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroldchemie zur Einführung von _y Doppelbindungen bekanntermaßen angewandt werden« Eweckmäßigerwei-e e erfolgt "die Einführung der Δ^-Doppslbindung über 4-Halog@neterold@, die man &· B. rorsugsweise durch Bro-

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SCHERIttG- AG ' - 3 - 16 43UJ I

mierung von 3-Enolest.em erhalten kann, mittels Halogenwasserstoffabspaltung» Beispielsweise aufgeführt sei liier noch die Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, vorzugsweise 2,3-s-3)iehlpr-5, 6-dicyan-benzochinon«»

Die gewünschtenfalls anschließend durchzuführende e.sterungs- bzw. Verseifungsreaktion wird ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt.

Gegenüber den bekannten anabol wirksamen Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen neuen Verfahrens produkte durch ,überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wobei selbst Verfahrensprodukte mit R = H - also trotz der fehlenden 17-Alkylgruppe — auch nach oraler Applikation eine deutliche anabole Wirkung besitzen.

Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Wirkstoffe am Beispiel des optisch aktiven lTß-Acetoxy-18-methyl-Ia,2a-methylen-4-östren-3-ons (I) im Vergleich zur Standardsubstanz Testosteronpropionat (II) und zu dem bekannten Anabolikum 4-Chlortestosteronacetat (III).

Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an

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SGHERIFG AG- _ 4 _ 1 6 A 3 O 3

kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Levator ani/Samenblasön-Test ermittelt. Als Vergleichswert dient diejenige Dosis, mit der ein Levator ani-Gewicht von mindestens 40 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird; außerdem wird das zugehörige Samenblasengewicht pro 100 g Ratte (androgene Wirkung) angegeben.

Tabelle

Nr.	geprüfte Substanz	Dosis in mg	Lev* ani- Gew.in mg	Sameiiblasen- Gew. in mg
I	17ß-Acetoxy-18-methyl- la,2a-methylen-4-östren- 3-on	0,1	44	80 -
II	Testosteronpropionat	0,3	44	380
III	4-Chlor-testosteron- acetat	3,0	40	113

Man sieht, daß gegenüber der Standardsubstanz II und dem bekannten Anabolikum III nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der anabolen Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auftritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubstanzen zur Herstellung anabol \^irksamer, insbesondere subcutan, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund

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. ^Jtätätö -^ - BAD

SCHERING AG - 5 -

ihrer protränierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.

Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt; ·

I· rac » 17ß-Acetoxy-18-methyl-la,2g-7nethylen-5a-b*etran-5-o _i n 1») rac» 17ß~Aceto>:y-lB^methyl»5g~östran~5-on

15 g rac, 17ß-Hydroxy-18-methyl-4--östren-5-on (Experentia ^9/~63j7 394) werden in 3oo al Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühren zu 1,5 g lithium in flüssiges Ammoniak gegeben· Nach 1-2 Stunden gibt man portionsweise 5o g Ammoniumchlorid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen· Hierauf wird mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet· Nach Chromatographie an Silicagel erholt man 7,6 g rac· 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-östran-3-onj Schmelzpunkt 136,5-137° C (Essigester),die Ausbeute läßt sich noch um 10-1596 erhöhen, indem man das bei der Reduktion als Nebenprodukt erhaltene rac. 18-Methyi-5a-Öatran-3ß,17ß-diol (Schmelzpunkt 184-185° C, Essigeeter) sowie die bei der Chromatographie erhaltenen Gemische iron Bio! und Oxyketon mittels Chromsäure sum rac· 18-Iiothyl-5a-Ö8t£an-3»17-dion (Schmelzpunkt 138-139,5° C, Easigester/ Hoxan) oxydiert, dieses durch Behandlung mit Methanol

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In Gegenwart von p-Toluolsulfosäure in daa rac. 3,3-Dimethoxy-18-methyl-5a-Ö3traii-17-on (?. 156-157° C, !!ethanol) und letzteres nach Reduktion und Ketalspaltung in rac. 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-östran-3-on überführt·

Nach einstündiger Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin in der Marne erhält man in etwa 90#-iger Ausbeute rac. 17ß-Acetoxy-18-iaethyl-5a-Östran-3-on, Ρ, 15o-151,5° C (Essigeater). " . · ■

2, ) rac. 17ß-Acetoxy-18-iaethyl-^t5tt-öatr--l~en-5-on

15,9 g rac. 17ß-Acetoxy-18-nethyl-5a-östran-3-on wer den mit 17,2 g Dibrompyridin-hydrobromid in 16o ml Eisessig 3o Minuten "bei 60° behandelt und das erhaltene Bromierungsprodukt durch 3-sttindiges Erhitzen (125 ) mit 235 ml Dimethylfonaamid, 78 g Caleiumcarbonat und 4o g Llthiumbromid dehydrobromiert· Nach Chromatogra-

* phie an Silicagel erhält man 4o^ rac· 17ß-Acetoiy-18-

methyl-5a-östr-l-en-3-on (P. 161-162° C, Isopropyläther) 3·) Methylenierung;

4,33 g rac.

werden in loo ml Diiaethylsulfoxid mit 3,46 g Triraethylsulfoxoniumjodid und ο,35 g Natriumhydrid 5-6 Stunden

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4^U-- _{BAD 0R}|_G|NAL

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"bei Rau rater- ρ era tür umgesetzt, liach Chromatographie an Sillj cagel erhält man Aofi rac. 17ß-Acetoxy-18-niethyl-la,2a-methylcn-5a-öatran~3-on (P. 142-143° C, Isopropyläthor)·

II. 17fi~Acoto:-:y-18~r.etli.vl--lcx_<2a-»nethylen~^a~c>stran-3"On

Die nachfolgend aufgeführten Zwischenprodukte v/erden unter gleichen Reaktionsbedingungen wie die entsprechenden Racemate (s. o. I) hergestellt:

1.) 17S-Acetoxy-18-Tiethyl«-!3a-östran--3-on

Aus 15 g 17ß~lIyciroxy-18-inethyl-4-üstren-3-on (Chem. Soc. 1964t 4472) worden durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 5% 17ß-Kydroxy-18-methyl-5a-Östran-3-on/erhalten. Die Ausbeute kann um etwa lOjC erhöht werden durch Oxydation des als Hebenprodukt erhaltenen 18-Methyl-5a-östran-3ß»17ß-diols (P. 14o- i 142° C, Eseigester) zum 18-Methyl-5a-östran-3,17-dion (P. 149-15o^o C, Hethylenchlorid/kexan) — 3,3-Dimethoxy-18-methyl-östran-17-on (P. 17o-171,5° C, Methanol) — 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-ö*stran-3-on." Zur Acetylierung wird mit Acetanhydrid in Pyridin in der Wärme behandelt. Man erhält in quantitativer Ausbeute 17ß-Acetoxy-18-methyl~5a-b'stran-3-on (zähes Öl). /~(P. 144-145° C)

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"⁸"

j ■'a

ς, — O "-

Aus 15 g 17ß.~Ac6toxy~18-raothyl-5oc»-ÖPtran-3-on werden durch. Broraior-un«¹ und Dehydrobromierung nach Chromatographie an Silicagel 35^ lTß-Acetoxy-ie-methyl-fja-östrl-en-3-on, P. 120,5 - 122° 0 (Hexan), erhalten.

3.) Me thy 1 eni e τιιηχ

Aus 4,0 g _17ß~Acetoxy-18-inethyl-5a-östr-l-en-3-on werden durch Umsetzung mit Triiaethyloulfoxoniurajodid und ITatriujrihydrid in Dimethylsulfoxid 32?& 17ß-Acetoxy-18-methyl-la,2a-methylen-5a-östran-3-on erhalten, F. 149,5-150° C (Hexan).

4.) 17ß-Hydroxy-18«-methyl-la,2a-methylen-5a-östrän-3-on Aus 3 g Acetat (vgl. Ziffer 3) erhält man mit wässrigermethanolischer K₂ CO.,-Lösung in der Wärme 2,5 g 17ß~ Hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-5o:-östran-3-on, P. 216-218° C (Essigester).

5.) 17ß-Propionyloxy-18-methyl-la,2a-methylen-5g~östran-3-on Aus 2 g der unter Ziffer 4 beschriebenen 17ß-Hydroxyverbindung erhält man mit Propionsäureanhydrid in Pyridin (90 Minuten Dampfbad) 2,3 g Propionat vom Schmelzpunkt 151 - 152° G (Methylenchlorid/Hexan).

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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SCHERIlTG AG - 9 -

B ei s ρ ί ο 1 1;

5 g rac

werden in loo ml ab3. Iiensol in Gegenwart von 2o ml Isopropenylacetat und 6oo mg p-Toluolsulfosäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt, liach Abkühlung auf Rauatemperatur wird mit EsDigester verdünnt, und daa Gemisch nacheinander mit Bicarbonatlöaung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel chroraatographiert. ™ Man erhält 4,3 g rac. 3tl7ß-Diaceto:xy-18-methyl-la,2a-methylen-5a-östr-3-en vom Schmelzpunkt 121-123° C (Methylenchlorid/ Hexan)·

Zur Eromierung werden 1,9 g Enolacetat in 51 ml !Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von ο,25 ml Brom in 5,1 nl Tetrachlorkohlenstoff 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. ^f Dann wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Dehydrobromie- ( rung in 63 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 4,2 g Calciumcarbonat und 2,1 g Lithiurabromid 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Man saugt noch warm über eine Gla3sintezautsche ab, wäacht mit heißem Dimethylformamid, engt unter vermindertem Druck ein und fällt in Eiswasser. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert, man erhält in 73^-iger Ausbeute rac. lTß-Acetoxy-ie-methyl-la,2a-methylen-4-östren-3-on; P. 135-137° C (Essigester); UV: ε₂₄₁ = 13 800.

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BAD ORIQIWAL

SCHERING AG . - 10 -

Beispiel 2;

1,2 g rac» 17ß-Propionylaxy-18-Taethyl-la,2a~Eiethylen-5aöstran-2-on vokl Schmelzpunkt 131»5-132,5° C (analog hergestellt wie für das entsprechende 17ß-Aeetat unter I beochrie·* ben) werden analog Beispiel 1 in das 3-Enol-acetat-17-propionat überführt und dieses analog Beispiel 1 bromiert void, dehydro bromiert. Nach präparativer Dünnsehichtchromatographie erhält man o,8g rac· !Yß-Propionyloxy-ie-methyl-la^a-methylen-4-östron-3-on; P. 112 - 113,5° C (Hexan). Die gleiche Verbildung erhält man auch durch einstündige Behandlung von o,3 g rac. 17ß-Hydroxy-18-iaethyl-la,2<x-methylen-4-ö'stren-3-on (hergestellt nach Beispiel 3) mit 1 ml Propionsäureanhydrid und 1 ml Pyridin in der Wärme nach Zersetzung mit Wasser; P. 113-114° C (Hexan); UVj ^2M ^{β 14 lo0}'

Beispiel 3:

Eine Lösung von 685 mg rac lYß-Acetoxy-ie-methyl-la,2a-me- thylen-4östren-3-on in 4o ml Tetrahydrofuran wird auf -10 bis -20° C abgekühlt und dann mit 4 ml n/l-Hatriummethylatlösung (in Methanol) versetzt und 3o Minuten im Kältebad gerührt. Man läßt dann die Badtemperatur auf 0° C ansteigen, zersetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther· Die gewaschene und getrocknete A'therlösung wird eingedampft,

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BAD ORIGINAL

AG - 11 « 1 6 A 3 O 3

Man erhält n^cli präparativer

rac. 17ß-Hy droxy--18-rae fchyl-la, 2a»DG thylen—1-~öotr en- 3--Ausbeute 95*^; P· 205-209° C.

B e i s ρ ie 1 4:

2 'g lTß-Äcetoxy-ie-inethyl-la,2a~mothylen-5a-ö8tran-3-on werden analog Beispiel 1 in das Enolacetat (]?♦ 100-103 C) überführt und dieses analog bromicrt und dehydrobromiert. Nach präparativer DünnschichtChromatographie erhält man 1,2 g lTßAcetoxyieniethylla^amethylen^östren^on

P. 119-121° C (Äther-Hexan).

Beispiel 5:

1,57 g 17ß-Acetoxy~18-methyl~la,2a-methylen-4-östren-3-on werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 9,2 ml n/l Hatriummethylatlösung analog Beispiel 3 verseift. Man erhält nach präparativer Dünnschichtchromatographie 17ß-Hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-östren-3-on, P. 235-242⁰C. (Essigester), TJV: E₂^₂ = 13 900. .

Beispiel 6:

2,2 g 17ß-Propionyloxy-18-methyl-la,2a-methylen-5a-östran 3-on werden analog Beispiel 2 in das 3-Enolacetat-17-propionat, (i¹. 111-112° C) überführt, dieses analog Beispiel 1 bromiert und dehydrobromiert. Fach präparativer Dünn-

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8CHEKIiIG AG '- 12 -

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schicht Chromatographie erhält man 1,5 g ITiB-PrOiJionyloxy-18-methyl~la,2a~Taethylen-~4'-ästren-.3-on, F. 106-107,5° G' (Äther-Hexan), UV: E₃₄₀ = 14 100.

Die gleiche Verbindung erhält man aus der im Beispiel 5 beschriebenen 17-Hydroxyverbindung durch Umsetzung mit Prapionsäureanhyclrid in Pyridin.

E e i s "p 1 e 1 7:

1,3 g 17ß^HydrQxy-18-methyl-la,2a-methylen-4~östren-3-ön werden in einem G-emisch von 5*2 ml abs. Benzol und 1,3 ml Pyridin aufgenommen, mit 0,78 ml 2'-Phenyl-· propionsäurechlorid in 2,6 ml abs. Benzol bei 0-10° C versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden bei.Raumtemperatur gerührt. Man fällt dann in Eiswasser, äthert aus, wäscht die abgetrennte Ätherphase nacheinander mit n/l Salzsäure, Wasser, verdünnter BicarbonatlcTsung und wieder mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers wird der,ölig kristalline Rückstand umlcristallisiert aus Methylenchlorid-Hexan. Man erhält so 1,5 g 17ß-(2'-Phenylpropionyloxy)-18.-methyl-la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 119-121° C.

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9811/" !2-1

Claims (1)

1, Verfahren zur Herstellung raceraioclier "bzw. optisch, ak-

tiver 17ß-Hydroxy-18-Bietlijrl~4-östren-3-on~derivaten der allgemeinen Formel . '"·

.,R

.. worin R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigen Eohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen AcyIrest "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, im Α-Ring gesättigte l,2a-Methylen-5-&etosteroide in an sich bekannter Weise in 4»5-Stellung dehydriert und gewünsentenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-OII-Grruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift.

2· Verfahren, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man. die entsprechenden l,2a-Methylen-3-ketοsteroide mit Selendioxyd dehydriert.

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3, V.eriKhren gemäß Anspruch I, dadurch gokcrinaeiclmet, ci&k man die entsprechenden !,Se-Kethylcn-ö-ketoatcroldö mit Cliinonen, vcrzucawcise' 2,3-Oichlor-5 , ö-dicyanbensochinc"« _r dehydriert,

4« Verfahren geuäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man die entsprechenden 4-Halogensteroide dehydrohalogeniert,

5# Racemische und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen

Formel

worin Rund R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

6. lTß-Acetoxy-ie-methyl-la _f2a-methylen-4-ö8tren-3-on·

7. 17ß-Propionyloxy-18-methyl-la_f2a-methylen-4-östren-3-on. 8_# 17ß-Hydroxy-18-methyl-la,2a-Dlβthylen-4-östren-3-on.

9. 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-öotran-3-on.

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SCHERIHG AG· ' ~ 15 -

10. 18-Metnyl~5«-östran-3ß,17ß-diol

11. 18-Met3ayl-5a~östran-3,17-dion.

12. 3,3-

14. 17ß-Ace-6oxy-18~metliyl-5a-östr-l-en-3-on.

15. 17ß~Acetoxy-18-metliyl-la,2a-methylen-5a-östran-3-on.

16. 3,17ß-DiaGe-toxy-18-methyl-la,2a-methylen-5a-Östran-3-on.

17. l7ß-Propionyloxy-l8--metli3?'l-la,2a-methylen~5a--ös1;ran-3-on.

18. (2'-PIienyl-propionyloxy)-18-metliyl'-la,2a-methylen-4—östren-3-011.

19. Anabol v/irksame Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 5 - 8 und 18,

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