DE1643031B2 - 17beta-hydroxy-18-methyl-1alpha, 2alpha-methylen-4-oestren-3-on-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

CH

worin R Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R¹ Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit Ί bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, im Α-Ring gesättigte l,2u-Methylen-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise in 4,5-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine: im Primärprodukt anwesende freie 17-OH-Gruppe acyüert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift.

6. 17/< - Acetoxy -18 - methyl -1 «.2« - methylen-5«-östran-3-on.

7. 17/i-Propionyloxy-l 8-methyl-1 <i.2«-methylen-5« <-östran-3-on.

östren-3-on-derivaie der allgemeinen Formel

OR¹

Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive 17/i- Hydroxv - IH -methyl - l<i.2n-methylen-CH,

/ν

worin R Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyl-,

,5 Vinyl- oder Äthinylrest und R¹ Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entsprechende, im A-Ring gesättigte l,2u-Methyien-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise in 4,5-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-OH-Gruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift.

Die Acylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen leiten sich von solchen Säuren ab, die in der Sleroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren. Selbstverständlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, 2:. B. durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein.

Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R¹ seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure. Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure. Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ä.

Die Dehydrierung der gesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in 4,5-Stellung des Ausgangssteroids erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemie zur Einführung von Doppelbindungen bekanntermaßen angewandt werden. Zweckmäßiger-

weise erfolgt die Einführung der ^-Doppelbindung über die 4-Halogensleroide, die man z. B. vorzugsweise durch Bromierung von 3-Enolestern erhalten kann, mittels Halogenwasserstoffabspallung. Beispielsweise aufgeführt sei hier noch die Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, vorzugsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon.

Die gewünschtenfalls anschließend durchzuführende Veresterungs- bzw. Verseifungsreaktion wird ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt.

Gegenüber den bekannten anabol wirksamen Verbindungen zeichnen sich die erfmdungsgemäßen neuen Verfahrensprodukte durch überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wobei selbst Verfahrensprodukte mit R = H also trotz der fehlenden 17-Alkylgruppe — auch nach oraler Applikation eine deutliche anabole Wirkung besitzen.

Die folgende Tabelle zeigt die überlegenheil der neuen Wirkstoffe am Beispiel des optisch aktiven 17/.'-Acetoxy -18 - methyl -1 _It,2<i - methylen -4 - östren-3-ons(I) im Vergleich zur Standardsubstanz Testosteionpropionat (II) und zu dem bekannten Anabolikum 4-Chlorlestosleronacetat (111).

Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Levator ani/Samenblasen-Test ermittelt. Als Vergleichswert dient diejenige Dosis, mit der ein Levator ani-Gcwicht von mindestens 40 mg pro 100 g Ratte (anabo'.e Wirkung) erzielt wird; außerdem wird das zugehörige Samenblasengewichl pro 100 g Ratte (androgene~Wirkung) angegeben.

Nr.	Geprüfle Substanz	Dosis	Lcvutor	Samen-
			.iiii-	bliiscn-
			Gesuchi	Gewicht
		(mg)	(mg)	(mg)
1	17/i-Acetoxy-	0.1	44	80
	18-methyI-
	I ii,2i/-methylen-
	4-östren-3-on
Il	Testosleron-	0.3	44	380
	propionat
Ul	4-Chlor-	3,0	40	113
	testosteron-
	acetat

Man sieht, daß gegenüber der Standarüsubstanz II und dem bekannten Anabolikum 111 nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der anabolen Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhäitnisses auftritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubslanzen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere subcutan. aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind auf Grund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.

Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:

1. rac. 17/i-Aceloxy-18-methyl-l<i,2(!-methylen-5a-östran-3-on

1. rac. 17/i-Acetoxy-18-pie'.hyl-5r(-östran-3-on

15 g rac. n/i-Hydroxy-lS-melhyM-östren-S-on (Experentia 19 [63], 394) weiden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu !,5 g Lithium in flüssiges Ammoniak gegeben. Nach 1 bis 2 Stunden gibt man portionsweise 50 g Ammoniumchlorid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen Hierauf wird mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 7,6 g rac. 17/f-Hydroxy-18-methyl-5«-östran-3-on: Schmelzpunkt 136,5 bis 137"C (Essigester), die Ausbeute läßt sich noch um 10 bis 15% erhöhen, indem man das bei der Reduktion als Nebenprodukt erhaltene rac. 18-Methyl-5ii-östran-3/.',17/J-diol (Schmelzpunkt 184 bis 185 C, Essigester) sowie die bei der Chromatographie erhaltenen Gemische von Diol und Oxyketon mittels Chromsäure zum rac. 18-Methyl-5a-östran-3,17-dion (Schmelzpunkt 138 bis 139,5 C, Essigester/ Hexan) oxydiert, dieses durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure in das rac. 3,3 - Dimethoxy -18 - methyl - 5α - östran -17 - on

ίο (F. 156 bis 157 C, Methanol) und letzteres nach Reduktion und Ketalspaltung in rac. 17/<-Hydro\y-18-methyl-5u-östran-3-on überführt.

Nach einstündiger Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin in der Wärme erhält man in etwa 90%iger Ausbeule rac. 17,(-Acetoxy-18-methyl-5a-östran-3-on, F. 150 bis 151,5 C (Essigester).

2. rac. n/Z-Acetoxy-lS-methyl-Su-östr-l -en-3-on

15,9 g rac. n/i-Acetoxy-lS-methyl-Sa-östran-S-on werden mit 17.2 g Dibrompyridin-hydrobromid in 160 ml Eisessig 30 Minuten bei 60 C behandelt und das erhaltene Bromierungsprodukt durch 3stündiges Erhitzen (125 C) mit 235 ml Dimethylformamid, 78 g Calciumcarbonat und 40 g Lithiumbromid dehydrobromiert. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 40% rac. np-Acetoxy-lS-methyl-Sri-östr-l -en-3-on (F. 161 bis 162 C, lsopropyläther).

3. Methylenierung

4,33 grac. n/i-Acetoxy-lS-methyl-S'z-östr-l -en-3-on werden in 100 ml Dimethylsulfoxid mit 3,46 g Trimclhylsulfoxoniumjodid und 0,35 g Natriumhydrid 5 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 40%

3-on (F. 142 bis 143 C. lsopropyläther).

II. 17,i-Acetoxy-18-methyl-l(i,2«-methylen-5«-östran-3-on

Die nachfolgend aufgeführten Zwischenprodukte werden unter gleichen Reaktionsbedingungen wie die entsprechenden Racemate (s. o. I) hergestellt:

1. 17,i-Acetoxy-18-methyl-5fi-östran-3-on

Aus 15 g 17/i-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3-uu (Chem. Soc. 1964, 4472) werden durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 53% 17//-Hydroxy-lS-methyl-Su-östran-S-on (F. 144 bis 145 C) erhallen. Die Ausbeule kann um etwa 10% erhöhl werden durch Oxydation des als Nebenprodukt erhaltenen 18-Methyl-5<»-östran-3/i,17/)'-diols (F. 140 bis 142 C, Essigester) zum 18-Methyl-5«-öslran-3,17-dion (F. 149 bis 150 C, Methylenchlorid/HexanI — 3,3-Dimethoxy-18-methyl-östran-17-on (F. 170 bis 171,5 C, Methanol) ·-- 17/i-Hydroxy- 18-methyl-5u-östran-3-on. Zur Acetylierung wird mit Acetanhydrid in Pyridin in der Wärme behandelt. Man erhält in quantitativer Ausbeute l7/i-Acetoxy-18-methyl-5ii-östran-3-on (zähes öl).

2. 17/;-Acetoxy-18-methyl-fv<-östr-1 -en-3-on

Aus 15 g 17,i-Acctoxy-18-methyl-5(/-östran-3-on weiden durch Bromierung und Dehydrobromierung nach Chromatographie an Silicapel 35% 17/(-Acetoxy-18-methyl-5«-östr-l-en-3-on, F. 120,5 bis 122 C (Hexan), erhalten.

Methylenierung

Aus 4,0 g 17//-Acetoxy-18-methyl-5'i-östr-l-en-3-on werden durch Umsetzung mil Tiinulhylsulfcxoniurnjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid 32% 17//-Aceloxy -18 - methyl -1 n,2.i - methvlen - 5-/- östran-3-on erhalten, F. 149,5 bis 150 C (Hexan).

4. 17fi-Hydroxy-18-methyl-! f(,2(i-methylen-

5<t-östran-3-on

Aus 3 g Acetat (vgl. Ziffer 3) erhält man mit wäßriger methanolischer K₂CÜ₃-Lösung in der Wärme 2,5 g 17p'-Hydroxy-18-methyl-1 ü,2u-methylen-5u-östran-3-on, F. 216 bis 218 C (Essigester).

5. 17,/-Propionyloxy-18-methyl-lfj,2«-meth\ien-5«-östran-3-on

Aus 2 g der unter Ziffer 4 beschriebenen 17,/-Hydroxyverbindung erhält man mit Propionsäureanhydrid in Pyridin (90 Minuten Dampfbad) 2,3 g Propionat vom Schmelzpunkt 151 bis 152 C (Melhylenchlorid/Hexan).

Dienachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1 ²S

5 g rac. 17//-Acetoxy-18-methyl-l«,2<i-methylen-5t <-östran-3-on werden in 100 ml abs. Benzol in Gegenwart von 20 ml Isopropenylacetat und 600 mg p-Toluolsulfosäure 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und das Gemisch nacheinander mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Man erhält 4,3 g rac. 3,17Zi-DJaCCtOXy-18-methyl-1 <i,2n-methylen-5n-östr-2-en vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C (Methylenchlorid/Hexan).

Zur Bromierung werden 1,9 g Enolacetat in 51 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0,25 ml Brom in 5,1 ml Tetrachlorkohlenstoffs Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrockneie Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Dehydrobromierung in 63 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 4,2 g Calciumcarbonat und 2,1 g Lithiumbromid 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Man saugt noch warm über eine Glassinternutsche ab, wäscht mit heißem Dimethylformamid, engt unter vermindertem Druck ein und fällt in Eiswasser. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert, man erhält in 73%iger Ausbeute rac. 17/i-Acetoxy-18-methyl-1 «,2a-methylen-4-östren-3-on:F. 135 bis 137° C (Essigester); UV: _f-₂₄₁ = 13800.

Beispiel 2

1,2 g rac. 17/i-Propionyloxy-18-methyl-la.2(/-methylen-5a-östran-3-on vom Schmelzpunkt 131,5 bis 132,5 C (analog hergestellt wie für das entsprechende 17//-Acetat unter I beschrieben) werden analog Beispiel 1 in das 3-Enol-acetal-17-propionat übergeführt und dieses analog Beispiel 1 bromiert und dehydrobromiert. Nach präparativer Dünnschichtchromatographic erhält man 0,8 g rac. 17//-Propionyloxy-18-methyl-l(i,2n-methylen-4-östren-3-on; F. 112 bis Π3.5 C (Hexan).

Die gleiche Verbindung erhält man auch durch einstündige Behandlung von 0,3 g rac. i7,;-Hydioxy-18-methyl-1 n,2«-melhylen-4-öslren-3-on (hergestellt nach Beispiel 3) mit 1 ml Propionsäureanhydrid und 1 ml Pyridin in der Wärme nach Zersetzung mil Wasser: F. 113 bis 114 C (Hexan): UV: ,₂₄₁ = \4 100.

Beispiel 3

Eine Lösung von 685 mg rac. 17/i'-Acetoxy-l8-methyll <£,2i/-methylen-4-östren-3-on in 40 mi Tetrahydrofuran wird auf —10 bis —20 C abgekühlt und dann mit 4 ml n/l-Nalriummethylatlösung (in Methanol) versetzt und 30 Minuten im Kähebad gerührt. Man läßt dann die Badtemperalur auf 0 C ansteigen, zersetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft.

Man erhält nach präparativer Dünnschichtchromatonraphie rac. 17/)'-Hydroxy-l8-methyl-Iu.2.«-methylen-4-östren-3-on:Ausbeute95%:F. 205bis209 C

Beispiel 4

2 g 17,»' - Acetoxy - 18 - methyl - l.<,2« - methylen-5( <-östran-3-on werden analog Beispiel 1 in das Enolacetal (F. 100 bis 103 C) übergeführt und dieses analog bromiert und dehydrobromiert. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie erhält man 1.2 g 17,/-Acetoxy-18-methyl-l-i,2(i-methylen-4-östren-3-on. F. 119 bis Γ2Γ C (Äther -Hexan).

Beispiel 5

1,57 g 17,/-Acetoxy- 18-methyl- l>/.2<i-melhylen-4-östren-3-on werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 9.2 ml n/l Natriummelhylatlösung analog Beispiel 3 verseift. Man erhält nach präparativer Dünnschichtchromatographie 17/i-Hydroxy-18-methyl-1 n,2«-mcthylen-4-östren-3-on. F. 235 bis 242 C. (Essigester), UV: >₂₄₂ = 13900.

Beispiel 6

2.2 g 17,-/-Propionyloxy-18-methyl-ln,2«-inelhylen-5ii-östran-3-on werden analog Beispiel 2 in das 3-Enolacetat-17-propionat (F. 111 bis 112 C) übergeführt, dieses analog Beispiel 1 bromiert und dehydrobromiert. Nach präparativer Dünnschichlchromatographie erhält man 1,5 g n/i-Propionyloxy-lS-methyl-la^a-methylen-4-östren-3-on, F. 106 bis 1O7,5"C (Äther-Hexan), UV: ,₂₄₀ = 14100.

Die gleiche Verbindung erhält man aus der im Beispiel 5 beschriebenen 17-Hydroxyverbindung durch Umsetzung mit Propionsäureanhydrid in Pyridin.

Beispiel 7

1.3 g lift-Hydroxy-18-methyl-la^a-methylen-4-östren-3-on werden in einem Gemisch von 5,2 ml abs. Benzol und 1,3 ml Pyridin aufgenommen, mit 0,78 ml 2'-Phenylpropionsäurechlorid in 2,6 ml abs. Benzol bei 0 bis 1O⁰C versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fällt dann in Eiswasser, äthert aus, wäscht die abgetrennte Ätherphase nacheinander mit n/l Salzsäure, Wasser, verdünnter Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers wird der ölig kristalline Rückstand umkristallisiert aus Methylenchlorid—Hexan. Man erhält so 1,5 g Π β - (2' - Phenylpropionyloxy) - 18 - methylla,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 119 bis 121°C.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Racemischc und optisch aktive 17/i-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3-onderivate der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R¹ Wasserstoff oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mil I bis ^Kohlenstoffatomen darstellt.

2. 17p' - Acetoxy -18 - methyl -1 «,2<i - methylen-4-östren-3-on.

3. 17/)'-Propio-iyloxy-18-:melhyl-ln,2u-methylen-4-östren-3-on.

4. Anabol wirksame Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung racemischer bzw. optisch aktiver n^-Hydroxy-lS-methyM-östren-3-on-derivate der allgemeinen Formel