DE1643005C3 - 15,16beta-Methylen-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel - Google Patents
15,16beta-Methylen-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende MittelInfo
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Description
a) das entsprechende 17-Ketosteroid — gewünschtenfalls
unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe — reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte
Ketogruppe in 3-SleIlung zurückoxydiert und, je nach dem letztlich gewünschten
Endprodukt, gegebenenfalls die I7ständige Hydroxypruppc
verestert oder
b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen
Tcilfonnel
65 XO
worm
eine I4- oder !'-Doppelbindung und X ein
Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, in 17-Stellung reduziert
und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw. Tetrahydropyranylrestes,
oxydiert und, gegebenenfalls vor Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestes oder nach Oxydation der 3-Hydroxygruppe,
die anwesende 17-Hydroxygruppe gewü.ischtenfalls
acyliert oder
c) ein entsprechendes 17-Ketosleroid mit der allgemeinen
Teilformel
worin Y=O,
oder
Je nach Art des angewandten Reduktionsmittels kann bei der Reduktion ein ungeschütztes 3-Keton
teilweise mitreduziert werden, das dann anschließend wieder zurückoxydiert werden muß. Es kann daher
zweckmäßig sein, die 3sta'ndige Ketogruppe vor der Reduktion beispielsweise durch Ketalisierung. EnaminEnoläther-
oder Enolesterbildung zu schützen.
Es ist natürlich auch möglich, die letztlich gewünschte iM-Ketogruppierung im Α-Ring erst nach
erfolgter Reduktion der 17ständigen Ketogruppe einzuführen.
So kann man beispielsweise nach Reduktion der 17-Ketogruppe im 15,16/i-Methylen- l5-androsten-.V-ol-17-on-J-tetrahydropyranyläther
die entstandene n/i-Hydroxygruppeverestern^enTetrahydropyranyläther
in 3-Stellung hydrolytisch spalten und den erhaltenen 15,16/i-Methylen- 15-androsten-3/i,17/f-diol-17-ester
in 3-Stellung nach Oppenauer oxydieren. Die Reakuonsfolge sei an Hand eines Reaktionsschemas
erläutert:
O—i
o—
35
XOR
und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach a) oder
b) umsetzt und eine ^-Doppelbindung einführt.
Zur Veresterung kommen alle in der Steroidchemie üblicherweise angewandten Säuren bzw. reaktionsfähigen
Derivate dieser Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen,
insbesondere niedere und mittlere alipha\ische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt,
verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxy-, Aminogruppen oder
Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatischaliphatische
und heterocyclische Säuren, die ebenfalls substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren
seien beispielsweise genannt". Essigsäure. Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäurc. Trimethylessigsäure,
Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure,
Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ä.,
ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie Phosphor- und Schwefelsäure.
Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion der 17ständigen Ketogruppe von 15,16/;-Methylen-17-ketosteroiden
(herstellbar gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 500) und gewünschtenfalls
nachträgliche Veresterung der erhaltenen 17-Olehergestellt.
Die Reduktion kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien
die Umsetzungen mit gemischten Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
und Natriumborhydrid.
Als Ausgangsverbindungen eignen sich beispielsweise 15,16//-Mcthylen-17-kclosteroide. die im A-Ring
bereits die gewünschte l*-3-Ketostruktur enthalten.
55 THPO
HO
OR
R = Acyl
THP = Tetrahydropyranyl
THP = Tetrahydropyranyl
Ein anderer Weg fuhrt vom 15,16/J-Methylen-5/<-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal
über du· Reduktion der 17-Ketogruppe, Spaltung des 3-Atnylenketals
wahlweise Veresterung der 17-Hydroxygruppe «nd Einführung einer !'-Doppelbindung zum
15,16/i-Methylentestosteron. Die Umsetzungen eriolgen
nach folgendem Schema:
R = H oder Acyl
Die Einführung der ^-Doppelbindung geschieht
in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch chemische oder mikrobiologische Dehydriei uns oder
durch Bromierung, gefolgt von einer Dehydrobromierung.
Die erfindungsgemäß herstehbaren verbindungen
sind durch eine überraschend hohe androgene Wirkung ausgezeichnet, die selbst noch die des Testosteronpropionats
übertrifft. Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse auch starke anabole Wirksamkeit.
.
Die Wirkstoffe können mit geeigneten Zusätzen beispielsweise zu intramuscular applizierbaren öligen
Injektionslösungen verarbeitet werden.
In der medizinischen Praxis sind die erfindungsgemäßen
Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten, die durch endogenen Androgenmaneel
bedingt sind, geeignet. Hauptanwendungssebiet des 15,16/i-MethyIentestosterons und seiner
Ester ist die Behandlung folgender Krankheiten:
Beim Mann: Hypogonadismus, Sterilität, Potenzstörungen, Klimakterium virile, Herzbeschwerden,
pektanginöse Störungen, depressive Zustände. Alterspruritus reduzierter Allgemeinzustand bei Eiweißverarmung,
Kachexie, zur Operationsvorbereitung und -nachbehandlung, Leberzirrhose, Osteoporose.
verzögerte Frakturheilung.
Bei der Frau: Mammakarzinom, Genitalkarzinom. Klimakterium, Mastopathia chronica cyslica. Frigidität.
Aus den Lösungen von 3 g 15,16/i-Mcthylen- !5-androsten-3/i-ol-17-on
(hergestellt aus I515-Androstadien-3/i-ol-17-on
durch Methylenierung mit Dimethylmethylensulfoniumoxidj
in 150 ml Benzol bzw. von
100 mc p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Die erkalteten
Lösungen werden vereinigt und nach Zugabe von 20 ml Dihydropyran 24 Stunden gerührt.
Dann neutralisiert man die p-Toluolsulfonsäure durch
Eintragen von Natriumbicarbonat, wäscht mit Wasser
neutral, trocknet und erhält nach dem Eindampfen
3,8 g 15,16/*- Methylen- 15-androsten-3/f-ol-17-on-
3-tetrahydropyranyläther.
3,7 g 15,16/i-Methylen-/l5-androsten-3/i-ol-17-on-
3-tetrahydropyranyläther löst man in 200 ml Tetrahydrofuran,
trägt unter Rühren 760 mg LiAlH4 ein und rührt 1 Stunde nach und zerstört überschüssiges
Reduktionsmittel durch Zugabe von Essigestcr. Dann wird mit Äther verdünnt, mehrmals mit Kalilauge
ausgeschüttelt, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält
3,6 g l5,l6/i-Methylen-,1s-androsten-3/i,l7/i-diol-3-tetrahydropyranyläther,
die man in einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid
löst und über Nacht stehenläßt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch, löst das erhaltene Rohprodukt
in 250 ml Äthanol und 10 ml Wasser und erwärmt nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Salzsäure
V2 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad. Durch
Eiswasserfällung isoliert man ein Rohprodukt, das
durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird.
Es werden 2,6 g 15,16/f-Methylen-,l5-androsten-3/l
17/y-diol-17-propionat erhalten.
2,6 g 15,16/ΐ- Methylen - I5 -androslen - 3/i. 17/i-diol-
17-propionat werden in 20 ml Toluol und 2,5 ml Cyclohexanon
gelöst. Dann werden 5 ml Toluol abdestilliert und 0.13 g Aluminiumisopropylat in 2 ml Toluol zuceceben.
Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, schüt-
elt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit
%iger Schwefelsäure und dann mit 0.5%iger Sodaösung aus und wäscht mit Wasser neutral. Den
lach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungs-•nittels
verbleibenden Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Man erhält 1.85 g
15,16f/ - Methylen - I4 - androsten - 17/,' - öl - 3 - on-17-propionat
vom Schmelzpunkt 132,5 bis 134 C.
12,5 g lS^ofy/
3-äthylenketal (hergestellt aus l15-5/*-Androsten-3, 17-dion-3-äthylenketal durch Methylenierung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid; F: 191 bis 193° C) werden in Tetrahydrofuranlösung mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid reduziert (1 Stunde bei Raumtemperatur). Das erhaltene Rohprodukt (12 g) wird in 160 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus Diisopropyläther um. Man erhält 9,52 g 15,16^-Methylen-5/i-androstan-17/i-ol-3-on vom Schmelzpunkt 129 bis 130,50C.
3-äthylenketal (hergestellt aus l15-5/*-Androsten-3, 17-dion-3-äthylenketal durch Methylenierung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid; F: 191 bis 193° C) werden in Tetrahydrofuranlösung mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid reduziert (1 Stunde bei Raumtemperatur). Das erhaltene Rohprodukt (12 g) wird in 160 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus Diisopropyläther um. Man erhält 9,52 g 15,16^-Methylen-5/i-androstan-17/i-ol-3-on vom Schmelzpunkt 129 bis 130,50C.
Zu 3,02 g lSJo/f-Methylen-S/i-androstan-n/i-ol-S-on
in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,78 g Pyridiniumbromid-perbromid
(92,5%ig) und rührt 15 Minuten nach. Das durch Eis wasserfäll ung isolierte
Rohprodukt wird sorgfältig getrocknet, dann in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe
von 5 g Lithiumcarbonat und 2,5 g Lithiumbromid 15 Stunden unter Stickstoff bei 1000C gerührt. Man
saugt dann die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt eine Eiswasserfällung durch.
Das isolierte Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,62 g
15,16/i-Methylen- I4-androsten-17//-ol-3-on vom
Schmelzpunkt 157 bis 158C C.
1 g 15.16/i-Methylen- l4-androsten-17//-ol-3-on
wird in 5 ml Pyridin und 2.5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Durch Eiswasserfällung isoliert man 1,1 g Rohprodukt, das man durch Umkristallisieren aus
Diisopropyläther reinigt. Man erhält 860 mg 15,16/i-Methylen
- I4 - androsten -17/i - öl - 3 - on - 17 - acetat
vom Schmelzpunkt 134 bis 1350C.
Ig 15,16/i-Methylen- I4-androsten-17/)'-öl-3-on
wird in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 2 ml Propionsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt
aus Diisopropyläther um. Man erhält 910 mg 15,16/ί - Methylen - . 1* - androsten - 17/f - öl - 3 - on-17-propionat
vom Schmelzpunkt 132 bis 133,5° C.
5 g 15,16/i-Methylen- r* - androsten-17/i-ol-3-on
werden in 20 ml absolutem Pyridin mit 10 ml önanthsäureanhydrid 2 Stunden auf 125° C erhitzt, dann werden
0,4 ml Wasser zugegeben, und es wird 1 Stunde lang auf 1000C erhitzt. Anschließend werden Pyridin
und überschüssiges önanthsäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird
mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 4,3 g 15,16/J-Methylen- l4-androsten-17/i-ol-3-on-17-önanthat
als öl; UV (Methanol) ?.max 239 ηΐμ; e = 17 200.
$09 621,
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung des 15.l6/<-Methylentestosterons und se;ner Ester der allgemeinen FormelwonnY-=worin Y=O,oderO
Ound R ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tclrahydropyranylrest bedeutcl, nach al oderb) umsetzt und eine ^-Doppelbindung einführt.2. 15,16/i-Meihylentestosterone der allgemeinen Formel QRO=*worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen Acylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) das entsprechende 17-Ketosteroid — gewünschtenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe — reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte Ketogruppe in 3-Stellung zurückoxydiert und, je nach dem letztlich gewünschten Endprodukt, gegebenenfalls die 17ständige Hydroxygruppe verestert odert>) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformelxo-worin R WasserstofT oder einen physiologisch verträglichen Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.
3.15,16/i-Methylen-4-androsten-l 7/i-oi-3-on.4. 15,16/)' - Methylen - 4 - androsten - 17// - ol-3-on-17-acetat.5. 15,16// - Methylen - 4 - androsten - 17,'/ - ol-3-on-17-propionat.6. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen FormelOR35 worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.eine I4- oder ^-Doppelbindung und X ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, in 17-SteIlung reduziert und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw. Tetrahydropyranylrestes, oxydiert und, gegebenenfalls vor Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestes oder nach Oxydation der 3-Hydroxygruppe, die anwesende 17-Hydroxygruppe gewünschtenfalls acyliert oder C) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen TeilformelDie Erfindung betrifft das 15,16//-Methylentestosteron und seine Ester der allgemeinen Formel5560 worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen Acylrest darstellt und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (3)
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|---|---|---|---|
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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