DE2109555A1

DE2109555A1 - Neue 15 alpha, 16 alpha-Methylensteroide

Info

Publication number: DE2109555A1
Application number: DE19712109555
Authority: DE
Inventors: H Steinbeck; R Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-02-24
Filing date: 1971-02-24
Publication date: 1972-09-07
Also published as: CH581149A5; NO135527B; DD96065A5; FI49029B; ES400056A1; AU3923372A; FR2126334A1; IE36121B1; FR2126334B1; GB1383334A; ZA721052B; AT315393B; NO135527C; IE36121L; CS167346B2; CA963000A; HU162901B; AT323349B; IL38828A; IL38828A0

Description

SCHERIITG AG Berlin, den. 22. Februar 1971

Patentabteilung . · λ -ι η nc dc

I.

Neue 13α^16α-Methylensteroide

Die Erfindung betrifft neue 15a,16a-Methylensteroide der allgemeinen "Formel I

(D,

worin E-, ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, niederen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Acy!gruppe bedeuten.

Unter niederem Alkylrest R₁ sollen vorzugsweise solche Alkylreste verstanden werden, die ein bis vier Kohlenstoffatome besitzen. Als niedere Alkylreste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest.

Unter Acylgruppe R₂ sollen solche Acylreste verstanden werden, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu fünfzehn Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher V/eise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Amxnogruppen oder Halogen-

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SCHEHING AG - 2 -

atome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls -in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Buthylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopenty!propionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylanino-, Piperidino- und Morpholinoessigsaure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinöacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr gute anabole und androgene Wirksamkeit. Weiterhin zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie nur sehr geringe unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb können diese Verbindungen zur Behandlung folgender Erkrankungen oder Zustände verwendet werden:

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SCHERING AG

Leistungsminderungen des Mannes im mittleren und höheren Lebensalter, Herz- und Kreislaufbeschwerden; Potenzstörungen; Hypogonadismus; Rekonvaleszens;.allgemeine Erschöpfung; chronische Infektionskrankheiten wie z.B. Asthma; kachektische Zustände wie z. B. Tumorkachexie oder bei der Strahlungstherapie; Anaemien; Osteoporose; chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Muskeldystrophie u.a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und gegebenenfalls Geschmackskorregentien in die gewünschte Applikationsform wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen etc. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig.

Die Herstellung der neuen 15ct,16a-Methylensteroide der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise nach einem Herstellungsverfahren, Vielehes dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II

OR.

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worin R, und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel' I besitzen und C^,-- ~ C_L- - -rCL- die Gruppierungen

C^ C₁-=- C₆ oder C^ Ci- C^ darstellt,

oxydiert,

sowie gewünschtenfalls eine freie l'7ß-Hydroxygruppe verestert.

Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe zur 3-Ketogruppe erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Ausgangsverbindungen der Formel II mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart eines Ketons oxydieren. Für dieses Verfahren, welches unter dem Namen Oppenauer Oxydation bekannt ist, verwendet man vorzugsweise Aluminiumalkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, wie zum Beispiel: Aluminiumisopropylat, Aluminium-tertiär-butylat oder Aluminiumphenolat und niedere aliphatische oder isocyclische Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon. Bei der Oppenauer Oxydation wird eine im Ausgangsmaterial gegebenenfalls' vorhandene Δ -Doppelbindung in eine Δ -Doppelbindung umgelagert.. Andererseits kann man die Ausgangsverbindungen der Formel II auch mit Chromsäure oxydieren. Bei dieser Oxydation werden vorzugsweise niedere Carbonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure als Lösungsmittel verwendet.

Bei Ausgangsverbindungen, die bereits eine Δ^-Doppelbindung besitzen, können zur Oxydation der 3-Hydroxygruppe bekanntlich auch andere Oxydationsverfahren verwendet werden.

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SCHERING AG - 5'-

Solche Oxydationsverfahren sind zum Beispiel: Die Oxydation mit Mangan-(IV)-oxid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, die Oxydation mit N-Chlorsuccinimid in polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Dimethylformamid oder die Oxydation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon in Lösungsmitteln wie z. B. t-Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Weiterhin kann man die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Isomerisierung der A^-Doppelbindung auch mit Hilfe mikrobiologischer Verfahren oxydieren. Beispielsweise genannt sei die Oxydation durch Fermentation der Ausgangssubstanzen mit Flavobacterium dehydrogenans unter den üblichen Fermentationsbedingungen.

Die Veresterung der 17-Hydroxygruppe erfolgt ebenfalls nach den bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die 17-Hydroxygruppe beispielsweise mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart säurer oder basischer Veresterungskatalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Pyridin, Collidin oder Lutidin verestern-Diese Veresterung verläuft bekanntlich bereits bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen ab -20°C ab. Die Veresterung kann aber auch bei Raumtemperatur durchgeführt v/erden oder auch bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen bis 1OO^QC.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R-, einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest darstellt, lassen sich vorzugsweise durch Alkylierung eines 3ß-Acyloxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17-ons (dessen Acyloxyrest sich vorzugsweise von einer· niederen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet, z. B. von der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Benzoesäure) mit einer Magnesiumalkylverbindung herstellen. Unter Magnesiumalkylverbindung soll im allgemeinen eine Halogenmagnesiumalkylverbindung mit niederem, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest verstanden werden. Diese Alkylierung, allgemein bekannt unter dem Namen Grignard-Reaktion, wird bekanntlich in G-egenwart eines Äthers, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropylather, Di-n-butyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Ist die einzuführende ungesättigte Alkylgruppe eine Alk-l-inylgruppe, so kann die Metallalkylverbindung aber auch ein Alkaliacetylid wie zum Beispiel ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid, sein. Diese Athinylierung wird bekanntlich in Ammoniak oder

•7-

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SCHEHIIJG AG - 7 -

Aminen v/ie Athylendiamin durchgeführt oder erfolgt in der Weise, daß man die entsprechenden 17-Retoverbindungen in Gegemvart von Alkoholaten tertiärer Alkohole mit Acetylen umsetzt.

Die 17a-lthiny!verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch Hydrierung in die entsprechenden 17a-Vinyl- und l?a-Äthylsteroide der Formel II überführen. Diese Hydrierung wird bekanntlich vorzugsweise in der V/eise durchgeführt, daß man die 17a-Äthinylverbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxydkatalysatoren verwendet werden.

Bei der Alkylierung der 3ß-Acyloxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17-one wird der Alkylrest stereospezifisch in die gewünschte α-Position eingeführt. Dieser stereospezifische Verlauf der Reaktion ist überraschend, da die Alkylreste cis-ständig zum 15a,16<x-Methylenring eingeführt werden und man erwarten mußte, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderung die Einführung der Alkylreste in die 17a-Position erschweren würde, wodurch die Bildung der isomeren 17ß-Alkylsteroide begünstigt würde.

Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges

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SCHERING AG

Verfahren zur Herstellung von 15a,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ia

(Ia) ,

worin R-/ einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R^ Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf ein 3ß-Acyloxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17~on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann, einwirken läßt,
gewünschtenfalls eine vorhandene 17a-Alkinylgruppe hydriert,

die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der · allgemeinen Formel Ha

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OH

(Ha),

in der R-/ die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia. besitzt

oxydiert,

sowie gewünschtenfalls eine freie 17 ex-Hydroxy gruppe verestert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen der Substituent R-, ein Vasserstoffatom bedeutet, können durch Reduktion von 15a,16oc-Methylen-4~androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden hergestellt werden. Als komplexe Metallhydride für die Reduktion eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tertiär-butoxyaluminiumhydrid.

Bei der Reduktion von l^ajloa-Methylen-^-androsten-3,17-dion

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mit komplexen Metallhydriden wird stereospezifisch die 17ß-Hydroxyverbindung gebildet. Dieser Ablauf der Reduktion ist überraschend, da das eingeführte Wasserstoffatom cis-ständig zur 15a,16a-Methylengruppe eintritt und man erwarten mußte, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderung die Einführung eines 17a-ständigen Wasserstoffatoms erschweren würde.

Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 15a,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ib

worin R₀' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 15a,16a-Methylen~ 4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindung der allgmeinen Formel Hb

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SGHEHIJaG AG

OH

(lib),

oxydiert,

sowie gevjünschtenfalls die freie 17ß-Hydroxygruppe

verestert.

Die bisher noch nicht beschriebenen 3ß-Acyloxy-15tt,16a-methylen-5-androsten-17-one und das 15a,16a-Methylen-4~ androsten-3>17-dion, welche als Ausgangsverbindungen für die obengenannten mehrstufigen Synthesen dienen, können beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden:

-12-

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8,0 g 17a-Hydroxy-3ß-acetoxy-5,15-pregnadien-20-on werden mit 160 ml Tetrahydrofuran und 16 g Lithium-tritertiär-butoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerühru Dann gießt man die Reaktionsmischung in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 6,2 g 3ß-Acetoxy-5_i15-pi^>esnadien-17a,20^ -diol vom Schmelzpunkt 168,5 - 170°C.

6,0 g 5ß-Acetoxy-5₅15-pregnadien-17a,20^ -diol werden in 120 ml absolutem Äther und 120 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther mit 9,7 ml Methylenjodid und 12 g Zink-Kupfer vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man vom anorganischen Material ab und wäscht dieses mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 4,6 g 3ß-Acetoxy~15a-,16<xmethylen-5-pregnen-17a,2O^-diol vom Schmelzpunkt 182 - 202°C. ·

3,0 g 3ß-Acetoxy-15a,16a-methylen-5-pregnen~17a₎20£ -diol werden in I50 ml Aceton und 3,75 ml Chromschwefelsäure

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(hergestellt aus 26,7 S Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und mit Wasser vedünnt auf 100 ml) versetzt und fünfzehn Minuten lang bei O⁰C gerührt. Dann trägt man das Reaktionsgeniisch in Eiswasser ein, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 1,2 g 3ß-Acetoxy-15a:,16a-methylen-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 153 - ⁰

1,1 .g 3ß-Acetoxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17-on werden mit 22 ml Methanol, 2,2 ml Wasser und 1,1 g Kaliumcarbonat versetzt und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, trägt sie in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 980 mg 3ß-Hydroxy~15a,16a-methylen-5-androsten-17-on als Rohprodukt.

900 mg 3ß-Hydroxy-15cc,16a-methylen-5-androsten-17-on Rohprodukt werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und die Reaktionsmischung fünfundvierzig Minuten lang erhitzt, so'daß sie langsam abdestilliert. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organische Phase mit verdünnter

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Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 720 mg 15α,lGa-Methylen-4-androsten-^iy-dion ^vom Schmelzpunkt 191 - ⁰

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

-15-

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Beispiel 1:

700 mg 15a,16a-Methylen-4-androsten-3}17-dion werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 2,75 &g Lithium-tri-tertiärbutoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert mit- Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält 690 mg 15a,16oc-Methylen-4-androsten-3f ,17ß-diol als Rohprodukt.

690 mg 15oc,16a-Methylen-4-androsten-3^ ,17ß~diol werden mit 35 nil absolutem Dioxan und 690 mg Dichlor-dicyanobenzochinon versetzt und sechzehn Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, engt sie ein und erhält das 17ß-Hydroxy-15a,16a-methylen-4~androsten-3-on als Rohprodukt. Schmelzpunkt 198,5°- 202⁰C (aus Diisopropyläther).

500 mg 17ß-Hydroxy-15a, 16a-methylen-4~-androsten-3-on werden mit 2 ml absolutem Pyridin und.l ml Essigsäureanhydrid versetzt und achtzehn Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Diisopropyläther um. Man erhält 360 mg 17ß-Acetoxy-15a,16α-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 180,5 - 182°C.

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Beispiel 2:

•350 mg 17ß-Hydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten--3--on werden mit 1,4 ml absolutem Pyridin und 0,7 ml Propionsäureanhydrid versetzt und zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemische in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 370 mg 17ß-Propionyloxy-15a,16a-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 121 - 122°C (aus Hexan).

Beispiel 3-

470 mg 17ß~Hydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten-3-on werden mit 2 ml absolutem Pyridin und 1 ml Önanthsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten lang auf 125°C erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und entfernt das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Dann extrahiert man die wässrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die Methylen-chloridphase, engt sie -im Vakuum ein und erhält 510 mg 17ß-Heptanoyloxy~15a,16a-methylen-4-androsten-3-on als öl·.

Beispiel 4:

400 mg 17ß-Hydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten~3-on werden in 2 ml absolutem Pyridin,· 1 ml Caprinsäurechlorid und 2 ml absolutem Benzol gelöst und zwanzig Stunden lang bei

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5°C aufbewahrt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 450 mg 17ß-Decanoyloxy-15a,16a-methylen~^zl—androsten-3-on als Öl.

Beispiel 5:

3OO mg lyß-Hydroxy-l^oc^öa-methylen-^l—androsten-3-on werden mit 1,5 ml absolutem Pyridin und 0,75 ml Cyclopenty!propionsäure anhydr id versetzt und drei Stunden lang auf 125°C erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 320 mg 17ß-(3-Cyclopentylpropionyloxy)-15a,16a-methylen-4-androsten-3-on.

Beispiel 6:

1,0 g 3ß-Acetoxy-15a,16cc-methylen-5-androsten-17-on werden in 60 ml absolutem Benzol gelöst und in eine Grignard-Lösung .(hergestellt aus 1 g Magnesiumspänen, 2,97 ml Methyljodid und 40 ml absolutem Äther) eingetragen und vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung trennt die wässrige Phase ab und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser ge-, waschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 950 mg 17a-Methyl-15a,16a-methylen~5-androsten-3ß,

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SCHERING AG - 18 -

900 mg 17a-riethyl-15a,16a-methylen-5-androsten-3ß,17ß-diol werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und fünfundvierzig Minuten lang erhitzt, so daß das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organischen Phasen mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Dann saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit V/asser, trocknet ihn und erhält 800 mg 17ß-Hydroxy-17a-methyl-15a,16a-methylen-^/l—androsten-3-on. Schmelzpunkt 169 - 171°C (aus Diisopropyläther).

Beispiel 7·

In eine auf O⁰C gekühlte- Grignard-Lösung (hergestellt aus 1,0 g Magnesiumspänen, 3»25 ml Äthylbromid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) wird Acetylen eingeleitet. Dann versetzt man diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 2 g Jß-Acetoxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch anschließend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6

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SCHERING AG- - lg -

beschrieben, erhält man 1,9 B 17a-Äthinyl-15a,16amethylen-5-androsten-3ßyl7ß-diol.

9OO rag 17a-A^hinyl-15a,16a-methylen-5-androsten-3ß,17ß-diol verden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminium!sopropylat oxydiert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes über eine Kieselgelsäule erhält man 600 mg 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-15a,lea-methylen-^—androsten-J-on. Schmelzpunkt 214,5 - 216,5°C (aus Diisopropyläther).

Beispiel 8:

900 mg 17a-Äthinyl-15ct,16a-methylen-5-aⁿcl^rosten-3ß,17ß-diol werden mit 15O ml thiophenfreiem Benzol und 900 mg Palladium-Katalysator nach Lindlar mit 2-Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung zur Trockne ein und erhält das

,16a-methylen-5-androsten-3ß >17ß-diol.

Das erhaltene i7a-Ä%hyl-15a,16a-methylen-5-androsten-3ß,17ß-diol v/ird, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat oxydiert.. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie des erhaltenen Roh-

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SCHEHIIiG AG - 20 -

Produktes über eine Kieselgelsäule erhält man 520 mg 17ß-Hydroxy-17a- äthyl-l^lSa-methylen-·· 4~androsten-3-on. Schmelzpunkt. 186,5 - 188⁰C (aus Diisopropylather).

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Claims

SCHEHING AG

Patentansprüche :

1.) 15α,IGa-Methylsteroide der-allgemeinen Formel I

(D,

. worin R-^ ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigtenj niederen Alkylrest und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.

2.) 17ß-Hydroxy—17a-äthinyl-15a,16a-methylen-4-andrο sten-5-on.

3.) 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-15ec, 16a-methylen-4-androsten 3-on»

4.) 17ß-Hydroxy-17tt-methyl-15oc ₁16a-methylen-4-androsten-3~on.

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SCHERING AG -22-

5.) 17ß-Hydroxy-15cc_T16a-methylen-4-3ndrosten-5-on. 6. ) 17ß-Acetoxy-15ct,lGa-methylen-^-androsten-J-oii.

7. ) 17ß-PiOpionyloxy-15a jlöa-metliylen— ^L\~androsten-3-on

8. ) 17ß-Heptanoyloxy-15ailoa-iaeiihylerL-^-androsten.-3-on 9.) 17ß-Deeanoyloxy-15a,16a~me"tliylen-4-androsten-3-on

10. ) 17ß-(3' -Cyclopentylpropionyloxy)-15a, 16a-methylen 4-~androsten-3-on.

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SCHERING AG -2z-

.) Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 bis 10.

.) Verwendung von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 bis IO zur Erzielung eines androgenen und anabolen Effekts.

1$ .) Verfahren zur Herstellung von 15oc,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel I

OR₂

(D,

worin R-, ein Wasserstoff atom oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R₀ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II .

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SCHERING AG

worin R-, und besitzen und

oder

die gleiche Bedeutung wie in Formel I c^^Ci: die Gruppierungen C^Tr-C,- C₆ darstellt,

oxydiert,

sowie gewünschtenfalls eine freie 17ß-Hydroxygruppe

verestert.

Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß

man die 3-Hydroxygruppe mit Aluminiumalkoho lat en in Gegenwart eines Ketons oxydiert.

¹^.) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxygruppe mit Dichlordicyanobenzochinon oxydiert.

*) Verfahren zur Herstellung von 15a,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ia

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SCHERIlTG AG

(Ia),

worin E-/ einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und Ep Wasserstoff oder einen Acylrest

bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein 3ß~Acyloxy-15a,16a~ me.thylen-4~androsten-17-on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann,

einwirken läßt,

gewünschtenfalls eine vorhandene 17a-Alkinylgruppe

hydriert,

die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der

allgemeinen Formel Ha

(Ha)

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in der R-/ die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia besitzt,

oxydiert,

sowie gewünsentenfalls eine freie 17a-Hydroxygruppe verestert.

17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxygruppe mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart eines Ketons oxydiert.

18.) Verfahren zur Herstellung von 15a,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ib

worin R2 ^e^-ⁿ Wasserstoff atom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 15a, 16a-Methylen-4— androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Hb

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SCHERING AG - 2? -

oxydiert _t sowie gei-mnschtenfalls die freie 17ß-Hydroxygruppe verestert.

·) Verfahren nach Anspruch 18 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Ketallhydrid Lithium-tri-tertiärbutoxyhydrid verwendet.

.) Verfahren nach Anspruch 18 , dadurch gekennzeichnet, daß man die 3ß-Hydroxygruppe mit Dichlor-dicyano-benzochinon oxydiert.

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