DE2158260B2 - 11 -Alkoxysteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkalimetallamids unterzieht, so daß man ein Derivat der allgemeinen Formel

XO

YO

OM

C ΞΞΞ CM

erhält, worin M ein Alkalimetalküom bedeutet, man diese letztere Verbindung gemäß der Birch-Reaktion reduziert und das erhaltene Produkt sauer hydrolysiert.

7. Il -Alkoxy-gona-2,5(10)-diene der allgemeinen Formel

XO R OH

worin R, X und Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwassersloffrest mit 1 bis 6 KohlenstofTatomen und Y₁ und Y₂ ein Wassersloffatom oder einen Methylrest bedeuten.

8. 1 l-Alkoxy-gon-5-ene der allgemeinen Formel

XO

OH

worin K eine Ketalgruppe, R einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. X einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, Z einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenv isserstoffrest mil I bis 6 KohlenstofTatomen bedeutet und Y₁ und Y₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, worin die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-5(10)- oder -5(6)-Doppelbindung bedeutet.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel
XO R OH

worin R, X, Y₁ und Y₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide, die in 11-Stellung sauerstofThaltige Gruppen enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Sie betrifft insbesondere 11-Alkoxysteroide der allgemeinen Formel I

XO

OR,

Y,

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen, X einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Y₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Y₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie die Enolester dieser Verbindungen.

Der Substituent R bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butyl-Gruppe.

Der Substituent X bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppe.

.so Vorzugsweise bedeutet der Substituent R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest oder einen Halogenalkinylrest mit 2 bis 4 Kohlcnstoffatomen oder einen Phenylrest.

Der Substituent R₁ kann somit z. B. eine Methyl-. Äthyl- oder Propylgruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Vinylgruppe. eine Allylg:'uppe. eine 2'-Methylallylgruppc oder eine 2-Butenylg"lippe, einen Äthinylrest, einen 1-Propinylrcst, einen 2-Propinylrest, einen 2-Butinylrest oder einen Butadiinylrest oder einen Chloräthinylrest oder einen Trifliiorpropinylrest darstellen.

Wenn die Gruppe R₂ den Acylrest einer organischen

i>5 Carbonsäure darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den kesl einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure und insbesondere um den Rest einer Alkancarbonsäure.

wie ζ. B der Essigsäure, der Propionsäure, der Isobuttersäure oder der Undecylsäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder eine Cycloalkylaikancarbonsäure, wie z. B. den Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure oder der Cyclohexy'carbonsäure, den Rest der Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest der Benzoesäure oder den Rest einer Phenylalkancarbonsäure, wie den Phenylessigsäurerest oder den Phenylprorionsäurerest, den Rest einer Aminosäure, wie den Diäthylaminoessigsäure- oder den Asparaginsäurerest, oder den Rest der Ameisensäure.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:

3-Oxo-11 /i-methoxy-17«-äthinyl- '⁵

17//-hydroxyöstr-4-en,
3-Oxo-l l/i-äthoxy^a-äthinyl-n^-hydroxy-

östr-4-en,
3-Oxo-i 1 /i-methoxy-13tf-äthyl-l 7a-äthinyl-

17/i-hydroxygon-4-en,
3-Oxo-l 1/i-methoxy-17a-äthinyl-

17/y-butyryloxyöstr-4-en,
3-Oxo-l 1/i-methoxy-l 3/f-äthyl-l 7r<-vinyl-

17/y-hydroxygon-4-en,
3,17/f-Dibutyryloxy-l l/i-methoxy-17«-äthinyl-

östra-3,5-dien.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen antiandrogene und antiöstrogene Eigenschaften.

Es sind bereits 11-Alkoxygonane bekannt, die am Steroidkern zwei oder drei Doppelbindungen aufweisen.

So sind in der französischen Patentschrift 15 19 520 insbesondere 3-Oxo-l l-a!koxygona-4,9-diene beschrieben, die eine hypophyseninhibierende Wirkung und eine im Vergleich zu den entsprechenden 11-Hydroxyderivaten überlegene hypocholesterinämische Aktivität besitzen. Diese Verbindungen verdanken ihre Eigenschaften einer erheblichen östrogenen Wirkung.

In der französischen Arzneimittel-Patentschrift BSM 5519 M sind 1 l-Methoxyöstra-l,3,5(10)-triene, die in den Stellungen 3 und 17 sauerstoffhaltige Substituenten enthalten, beschrieben, die eine bedeutende östrogene Wirkung besitzen, während die entsprechenden i 1-Hydroxyderivate eine sehr geringe östrogene Wirkung zeigen.

Es scheint somit, daß die Einführung einer Alkoxygruppe in die 11-Stellung zu einer erheblichen Steigerung der östrogenen Eigenschaften führt.

Es sind ferner die 11-Hydroxyderivate von 17«-Methyl-oder 17u-Athyl-19-nor-testosteron bekannt. Diese Verbindungen wirken anabolisierend und androgen (vgl. B.J. Magerlein und J.A. H oog. Journal of American Chemical Society 80, 2222 [1958]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen in wesentlicher Weise dadurch, daß die Verätherung an der 11-Stellung die androgenen und anabolisicrenden Eigenschaften der Verbindungen der Reihe der 19-nor-Testosteronc verschwinden läßt, die östrogenen Eigenschaften der Gonadicnreihe oder aromatischen Reihe verschwinden laßt und antihormonalc Eigenschaften zum Vorschein treten.

Das Interesse an diesen Verbindungen beruht auf dem fast vollständigen Verschwinden der Peripherhormon-F.igenschaften. die bei der therapeutischen Verwendung der Verbindungen zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Gefäßstörungen, Gewichtszunahme, Blutungen, Chloasma, Haarausfall usw. führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Prostataadenomen, der Hyperandronenie, der Akne, Hirsutismus oder zur Behandlung von durch Hyperöstrogenie hervorgerufenen Störungen verwendet werden.

Sie können ferner dazu verwendet werden, die Eierstöcke durch Blockierung der Ovulation stillzulegen, z. B. bei der Behandlung der Sterilität, von Dysmenorrhöe oder von ovarielien Dystrophien.

Sie können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen, die als aktiven Wirkstoff eine oder mehrere dieser Verbindungen, gewünschtenfalls zusammen mit einem östrogen, wie z. B. Äthinylöstradiol, Mestranol oder 1 l/i-Methoxy-17«-äthinyI-östradiol, enthalten. Diese Assoziation mit östrogenen wird in östroprogestativen Formulierungen mit empfängnisverhütender Wirkung verwendet.

Diese Zusammensetzungen liegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosisfläschchen konditioniert sind, in Form von Implantaten, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder Lotionen vor. Diese pharmazeutischen Formen werden in üblicher Weise hergestellt.

Diese Zusammensetzungen werden auf bukkalem. perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege oder lokal durch topische Auftragung verabreicht.

Die Dosierung erstreckt sich im allgemeinen täglich zwischen 500 γ und 50 mg des aktiven Wirkstoffs für Erwachsene in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren lindestem ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11-Alkoxygona-1.3,5(10)-trien der allgemeinen Formel

XO

YO

worin hier und im folgenden R. X. Y₁ und Y₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-OY-Gona-2.5(IO)-dien der allgemeinen Formel

XO

OH

YO

Y,

mit einem Keialisicrun.tismiiiel behandelt, man das

erhaltene 3-Ketal-gonen der allgemeinen Formel
XO

worin K eine Ketalgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das gebildete 3-Ketal-17-oxo-gonen der allgemeinen Formel

XO

mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, behandelt, man das erhaltene 3-Ketal- 17/<-hydroxy-17rz-R,-gonert der allgemeinen Formel

Es sei festgestellt, daß die Ketalisierungsreaktion im allgemeinen zu einer Mischung der 3-Ketall⁵⁽¹⁰⁾- und 3-Ketal- 1⁵⁽⁶⁾-Derivate führt. Man kann die Synthese entweder mit dem leicht abtrennbaren vorwiegenden I^5tl0)-Isomeren oder mit der Isomerenmischung fortführen.

Man kann die 1 l-Alkoxy-3-oxo-gon-4-ene der allgemeinen Formel 1 auch durch ein Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ίο ll-Alkoxy-gona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel

XO

OH

YO i ^! i

worin Y einen Alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X, R, Y₁ und Y₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-YO-Gona-2,5(10)-dien der alleemeinen Formel

einer sauren Hydrolyse unterwirft, so daß man ein 3-Oxo-11 //- alkoxy- 17/ί- hydroxy- 17«-R,-gon-4-en der allgemeinen Formel

XO

! r

OH

R₁

Y,

erhält, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure oder eines funktioneilen Derivats dieser Verbindung verestert und man die gewünschte Verbindung isoliert.

Bei einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die überführung des 3-OY-Gona-2,5( 10)-diens in das 3-Ketalgon-5{10)-en in zwei Stufen erfolgen, indem man das 3-OY-Gona-2,5(10)-dien sauer hydrolysiert und dann das erhaltene 3-Oxogonen der allgemeinen Formel

XO

OH

Y,

XO

OH

35 YO

Y₁

mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man ein 3-OY-17-oxo-gonadien der allgemeinen Formel

XO R O

45

YO

erhält, man diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R₁ einen Kohlenwasserstoffrest mil I bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, man das erhaltene 3-OY-17/)'-hydroxy-17fi-R|-gonadien der allgemeinen Formel

XO

YO

OH

mit einem Ketalisicrungsmittcl behandelt.

sauer hydrolysiert, so daß man ein 1 l-/\lkoxy-3-oxo-

509 548/402

con-4-en der allgemeinen Formel

XO R OH

erhält, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure R₂OH oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung, worin R₂ einen Acylrest der oben definierten Art bedeutet, verestert. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen

^F0rmel XO R

organischen Carbonsäure der Formel R₂OH oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung, worin R₂ einen Acylrest der oben definierten Art bedeutet, verestert.

Man kann die Birch-Rcduktion auch auf ein 1 l-Alkoxy-17«-äthinyl-gona-l,3,5(10)-lrien gemäßdem Verfahren von Ruggieri (Anali di Chimica 48, 1042 [1958]) anwenden, das darin besteht, daß man diese Verbindung zunächst der Einwirkung eines

ίο Alkalimetallamids (Lithium, Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak) unterwirft, um das

worin R, R₂, X, Yi und Y₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₃ einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es feiner möglich, als Ausgangsprodukt ein 1 l-Alkoxy-gona-l,3,5(10)-trien, das bereits in der 17«-Stellung durch den gesättigten Substituenten R,, der durch die Elirch-Reduktion nicht beeinflußt wird, substituiert ist, zu verwenden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11-Alkoxy-gonal,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel

XO

OH

worin Y einer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Reakiion reduziert, man das erhaltene 3-OY-Gona-2.5(10)-dien der allgemeinen Formel

XO R OH

YO

sauer hydrolysiert, so daß man ein 1 l-Alkoxy-3-oxogon-4-en der allgemeinen Formel

XO

OH

OM

17

-Derivat

C=. CM

worin M ein Alkalimetall bedeutet, zu bilden, wodurch es möglich wird, die Hydrogenolyse der Hydroxygruppe in der 17-Stellung zu vermeiden.

Gemäß diesem letzteren Verfahren stellt man ein 11 -Alkoxy-3-oxo-17u-vinyl-17/i-hydroxy-13/i-alkylgon-4-en der allgemeinen Formel

worin R. X. Y₁ und Y₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß einem Verfahren her. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein 11-Alkoxy-17ri-äthinyll7/,'-hydroxy-13/,'-alkyl-gona- !.3.5(1O)-tncn der folgenden allgemeinen Formel

XO R OH

YO

C = CH

worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, dei Einwirkung eines Alkalimetailamids unterwirft, se daß man ein Derivat der alicemeinen Formel

XO

OM

C = CM

erhält, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer YO

worin M ein Alkalimetall bedeutet, erhält, man diesi letztere Verbindung gemäß der Birch-Reaktion rcdu ziert und man das erhaltene Produkt sauer hydroly siert.

Die oben angegebenen Verfahren können vorteil hafterwcise wie folgt durchgeführt werden:

a) Die Reduktion gemäß der Birch-Reaktion erfolg

mit Hilfe eines Alkalimetalis in flüssigem Ammonia!

m Gegenwart eines Alkohols. Das Alkalimetall ist vor

zugsweisc Lithium oder Natrium oder Kalium. Mai

kann auch in Gegenwart eines anderen Lösunesmittel;

wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthyläther, arbeiten. Der Alkohol ist vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol.

b) Das Ketalisierungsmittel ist ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators.

Die Ketalisierung kann auch durch eine Austauschreaktion mit einem Dioxolan in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen. Das Dioxolan kann z. B. 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan, 2-Methyl-2-phenyldioxolan, 2 - Methyl - 4 - (4' - melhylbenzyl) - dioxolan, 2,2-Dimethyl-4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyl - dioxolan, 2fi - Chloräthyl - dioxolan oder 2-Methyl-2-isopropenyldioxolan sein.

Der saure Katalysator ist insbesondere eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Bortrifluorid.

c) Die Umwandlung der 17/i-Hydroxy-Verbindungen in die 17-Keton-Verbindungen erfolgt mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wobei in neutralem oder basischem Medium gearbeitet wird, um eine Abspaltung der Schutzgruppe des Ketons in der 3-Stellung (Ketal- oder Enoläther) zu vermeiden.

Das Oxydationsmittel ist insbesondere ein Metallderivat, das als Oxydationsmittel (insbesondere ein Metalloxyd) oder als Katalysator (im Fall der Oppenauer-Reaktion) dient, sein.

Die Oxydationsreaklion erfolgt vorzugsweise gemäß dem Oppenauer-Verfahren, das darin besteht, daß man die Oxydation mit Hilfe eines Ketons in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats durchführt. Das verwendete Keton ist insbesondere ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, oder ein Cycloalkanol wie Cyclohexanon.

Das Aluminiumalkoholat ist vorzugsweise ein AIuminiumtrialkanolat, das sich von einem niederen Alkanol ableitet, wie z. B. Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tcrt.-butylat.

Die Oxydationsreaktion kann auch mit Hilfe eines Metalloxyds erfolgen, wobei man insbesondere Chromsäurcanhydrid in Pyridin verwendet.

d) Die Einführung eines Kohlenwasserstoff-Substituenten in der 17«-Stellung erfolgt mit Hilfe eines metallorganischen Reagens mit einem organischen Rest R₁, wobei R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt. Man verwendet insbesondere entweder magnesiumorganische Halogenide der allgemeinen Formel R₁MgX, worin X ein Halogenatom und insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel R₁M, worin M ein Alkalimetallatom und insbesondere ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.

Die verwendeten metallorganischen Reagenzien werden im allgemeinen im Augenblick ihrer Verwendung hergestellt.

e) Die Hydrolyse der Ketale oder der Enoläther, die zur Ausbildung des Ketons in der 3-Stellung führt, wird mit Hilfe einer Säure durchgeführt, die gleichzeitig mit der Hydrolyse die Isomerisierung der Doppelbindung I^M1O) in die I⁴-Bindung bewirken kann. Man verwendet insbesondere eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in wäßrigem Medium oder eine Carbonsäure, wie Essigsäure, Ameisensäure. Citronensäure oder Trichloressigsäure, in wäßrigem Medium oder eine Mischung dieser Säuren.

0 Die funktionellen Derivate der organischen Carbonsäuren der Formel R₂OH, worin R₂ einen Acylrest der oben angegebenen Art darstellt, sind Anhydride oder Säurechloride.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die bei der Anwendung des oben angegebenen und in den folgenden Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens und deren Abänderungen erhaltenen Zwischenprodukte.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

3-Oxo-l lß-methoxy-na-äthinyl-n/i-hydroxyöstr-4-en

Stufe A
3-Oxo-l l/i-methoxy-nß-hydroxy-östr^-en

1. Birch-Reduktion

Man vermischt 10 g 3,1 l/i-Dimethoxy-17/i-hydroxyöstra-1,3,5(10) -trien, 72 ecm Tetrahydrofuran und 3,6 ecm Äthanol, kühlt auf -40° C ab, gibt 92 ecm flüssiges Ammoniak und dann unter Rühren 1,6 g Lithium hinzu. Man rührt während 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen —35 und — 40⁰C unter inerter Atmosphäre, bringt dann die Reaktionsmischung auf -4O⁰C, gibt 26 ecm Äthanol hinzu, verdampft das Ammoniak durch Erhitzen und gibt llOccm Wasser, ohne eine Temperatur von +15⁰C zu übersteigen, hinzu. Dann gießt man in eisgekühltes Wasser, rührt während einer Stunde bei +5⁰C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 10 g 3,11/i-Dimethoxy-17/i-hydroxy-östra-2,5(10)-dien in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol und Benzol löslich und ir Wasser unlöslich sind und bei 189° C schmelzen.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2. Saure Hydrolyse

Man erhitzt 10 g der oben erhaltenen Verbinduni mit 100 ecm Methanol und 10 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Stickstoff währenc einer Stunde am Rückfluß, bringt dann die Lösunj auf Raumtemperatur und gießt sie in eisgekühlte! Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht di< Methylenchloridphasen mit Wasser, ti ocknet übei Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zui Trockne ein. Man läßt dann den Rückstand über Nach in Gegenwart einer geringen Menge Äther bei 0°C stehen und trocknet. Man erhält 9,9 g 3-Oxo-l 1 />'-meth oxy-17/f-hydroxy-östr-4-cn. Man reinigt das Produk durch Umkristallisation aus Isopropyläther und er hält 6,42 g der gesuchten Verbindung, die in Form voi farblosen Nadeln, die in Äthanol und Benzol löslicl und in Wasser unlöslich sind und bei 114 C um schließlich bei 120¹ C schmelzen. Drehwert: [«] c = 0,6% Dioxan).

Analyse für C₁₉H₂₈O., = 304.41:

Berechnet ... C 74,96, H 9.27%;
gefunden .... C 74,8. H 9.0%.

UV-Spektrum—Äthanol:

Max. bei 242 bis 243 m μ, E]^₁ = 536, d.h. ι- = 16 300.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

3,3-Äthylendioxy-11 fi-methoxy-17/Miydroxyöstr-5(10)-en

Man löst unter Rühren 15 g 3-Oxo-ll/i-methoxy-17^-hydroxy-östr-4-en in 400 ecm Benzol, das 80 mg p-Toluolsulfonsäure und 80 ecm Äthylenglykol enthält, am Rückfluß. Man hält während 7 Stunden am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur und gibt 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht die wäßrige Phase mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch wasser, gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Benzol auf, verfestigt das Material durch Zugabe von Isopropyläther mit 1 % Triäthylamin, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, der 1% Triäthylamin enthält, und trocknet im Vakuum. Man erhält 13,10 g 3,3-Äthylendioxy-11/f-mcthoxy-17/i-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Aceton und Äthylacetat löslich, in Benzol und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 104 bis 106 C

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Durch Eindampfen der Mutterlaugen gewinnt man eine zweite Charge von 4,5 g der Verbindung (die eine Mischung der oben angegebenen Verbindung und des entsprechenden I^5(6l-Isomeren enthält), so daß man insgesamt 17,6 g des Produktes erhält, das man so. wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Soweit bekannt, ist das I⁵⁽ⁱ⁾'-Isomere in der Literatur licht beschrieben.

Stufe C
3.3-Äthylendioxy-11 fi-methoxy-17-oxo-östr-5( 10)-en

Man löst 17,7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 500 ecm Toluol und 200 ecm Cyclohexanon durch Erhitzen am Rückfluß unter inerter Atmosphäre. Man destilliert 100 ecm des Lösungsmittels ab. gibt 400 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol hinzu und behält das Lösungsmittelniveau durch Destillation bei und erhitzt während 15 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 100 g Kaliumnatriumtartrat in 1000 ecm Wasser hinzu, indem man das Lösungsmittelniveau beibehält, bringt dann auf Raumtemperatur, extrahiert mit Benzol und wäscht die Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographicrt den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2), die 1% Triäthylamin enthält, und erhält 3,56 g 3,3-Äthylendioxy-1 l,;-methoxy-17-oxo-östr-5(10)-en in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkoholen. Aceton. Benzol und Chloroform löslich, in

Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 118° C und dann 135 bis 140°C.

Man erhält diese Verbindung zusammen mit 6,44 g 3,3-Äthylen-dioxy-1 l/<-methoxy-17-oxo-östr-5-en, F. = 128° C.

Man verwendet die Mischung dieser beiden Verbindungen so wie sie ist in der folgenden Stufe.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D

3-Oxo-l 1 /i-methoxy-17«-äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en

1. Äthinylierung

Man leitet unter Rühren während 2 Stunden in 250 ecm einer Lösung von 2,76 g Natrium-tert.-amylat in 100 ecm Toluol einen AcetylensUom ein und gibt 40 ecm Toluol hinzu. Man gibt dann 10 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy- ll/i-methoxy-17-oxoöstr-5(10)-en und 3,3-Äthylendioxy-ll^-methoxy-17-oxo-östr-5-en und 25 ecm Tetrahydrofuran hinzu und leitet während weiterer 5 Stunden den Acetylenstrom ein. Man bringt dann die Reaktionsmischung unter eine inerte Atmosphäre und kühlt auf +10⁰C ab, gibt dann eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 150 ecm Wasser hinzu, rührt während 15 Minuten, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, wäscht die vereinigten Toluolphasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9.47 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy-ll/l-methoxy-17ri-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-5(10)-en und 3.3-Äthylendioxy-ll/i-methoxy-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-5-en.

2. Hydrolyse

Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten unter Stickstoff die Mischung der erhaltenen beiden Verbindungen in einer Lösung von 180 ecm Essigsäure, 6 ecm Chlorwasserstoffsäure und 14 ecm Wasser. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, rührt während 2 Stunden.

saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 5.91 g des rohen 3 - Oxo -11/ί- methoxy -1 la - äthinyl -17p' - hydroxyöstr-4-ens. Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen erhalt man eine zweite Charge von 1,3 g, so daß man insgesamt 7,21 g des Produktes erhält. Man chromatographiert die 7,21 g der erhaltenen Verbindung über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5), erhält 6.6 g des Produktes, das man in Benzol am Rückfluß anteigt und während 2 Stunden

bei 15°C auskristallisieren läßt. Dann saugt man ab. wäscht mit Benzol und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3-Oxo-l l/*-methoxy-17«-äthinyl-17^-hydroxy-östr-4-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Alkohol. Aceton. Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 212 bis 213°C.

Zur Analyse wird die Verbindung aus Äthylacetat umkristallisierl, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.

Analyse für C₂₁H₂₈O₃ = 328,44:

Berechnet ... C 76.79. H 8,59%:
gefunden C 77.0. H 8.6%.

UV-Spektrum — Äthanol:

Max. bei 242 bis 243 mu,
Ew. = 508, d.h. y = 16700.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das 3,11// - Dimethoxy - 17/i - hydroxy - östra-1,3,5(10) - trien sowie die anderen 11 - Alkoxy· 13/i-alkyl-gona-l,3,5(10)-triene erhält man gemäß den in den belgischen Patentschriften 6 99 393 und 6 99 394 beschriebenen Verfahren.

Beispiel 2

3-Oxo-11 /i-methoxy-17u-äthiny 1-17/i-buty ryloxyöstr-4-en

Man erhitzt eine Mischung aus 20 ecm Benzol, 90 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,8 ecm Buttersäureanhydrid und destilliert 2 ecm Benzol ab. Man bringt auf Raumtemperatur, gibt Ig 3-Oxo-l l/i-methoxy-17/Miydroxy-17ri-äthinyl-östr-4-en hinzu und rührt die Reaktionsmischung während 17 Stunden unter Stickstoff, kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0 und +5⁰C ab, gibt 1,8 ecm Triäthylamin und dann 1,8 ecm Methanol hinzu, rührt während 15 Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser und dann mehrfach mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur Einstellung eines neutralen pH-Wertes, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) und erhält 710 mg 3-Oxo-l 1/i-methoxy-l7<»-äthinyl-17/i-butyryloxy-östr-4-en in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkoholen, Äther, Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist.

UV-Spektrum — Äthanol:

Max. bei 241 πΐμ,

Ej* = 402, d.h./ = 16 000.

IR-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von C^C, Ester, C O — C und konjugiertem Keton.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Durch die Chromatographie wird es ferner möglich, ein zweites Produkt zu isolieren, dessen UV- und IR-Spektralanalyse zeigte, daß es sich um den 3-Enolester der obengenannten Verbindung oder um 3,17/i-Dibutyryloxy-11/i-methoxy-17a-äthinyl-östra-3,5-dien handelt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 3

3-Oxo-l 1,'i-äthoxy-l 7r₍-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en

Stufe A

3-Methoxy-l l/i-äthoxy-17/Miydroxyöstra-2,5(10)-dien

Man kühlt ""20 ecm Ammoniak auf - 70 C und gibt unter Rühren bei -33"C 8 g 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy-17//-hydroxy-östra-l,3,5(10)-lrien (erhallen gemäß dem

in der französischen Patentschrift 15 14 122 beschriebenen Verfahren) 160 ecm Tetrahydrofuran und 120 ecm tert.-Butylalkohol hinzu. Man gibt dann 13,5 g Natrium zu, rührt während einer Stunde und 45 Minuten bei -33⁰C und gibt erneut 1,5 g Natrium hinzu. Man vertreibt das Ammoniak mit Hilfe eines Stickstoffstroms, kühlt den Rückstand auf —30° C ab und gibt 500 ecm Wasser zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 6,8 g 3-Methoxy-l l[i-äthoxy-17/*-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, das man so, wie es ist. in der folgenden Stufe verwendet.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen, farblosen Produktes, das bei 130⁰C schmilzt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literais tür nicht beschrieben.

Stufe B

3.3-Äthylendioxy-11 /i-äthoxy-17/,'-hydroxyöstr-5(10)-en

Man löst die oben erhaltenen 6,8 g 3-Methoxy-1 l/i - äthoxj - 17/i - hydroxy - östrc - 2,5(10) - dien in 108 ecm Methyläthyldioxolan, dai 2% Glykol enthält, und gibt 136 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.

Man läßt die Lösung während 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (6/4), die 1 % Triäthylamin enthält. Man löst den Rückstand in 5 ecm Äther, filtriert, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 3 ecm Isopropyläther hinzu, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet. Man erhält 2,65 g 3,3-Äthylendioxy-l 1/i-äthoxy-17/Miydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 128" C.

IR-Spektrum — Chloroform:

Abwesenheit von Carbonylgruppen.
Anwesenheit von - OH- und Ketalgruppen.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

3,3-Älhylendioxy-l l/i-äthoxy-17-oxo-

östr-5(10)-en

Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g 3,3-Äthylendioxy - 1 l/i - äthoxy - 17/i - hydroxy - ösir - 5(10) - en, 73 ecm Toluol und 30 ecm Cyclohexanon, destilliert 15 ecm ab und gibt 58 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol zu, indem man zur Aufrechterhaltung des konstanten Volumens destilliert. Man gibt unter Beibehaltung eines konstanten Volumens 100 ecm Toluol hinzu, hält dann die Lösung unter Rühren während einer Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf +20 C ab. saugt ab, wäscht den Filter mit Methylenchlorid und engt die organische Phase im Vakuum ein. Man unterzieht das erhaltene öl während 4 Stunden einer Wasserdampfdestillation, extrahiert den öligen Rückstand mit Benzol, wäscht die Benzolphasc mit Wasser, trocknet über Ntriumsulfat und destilliert im Vakuum zur

Trockne. Man löst den Rückstand in 4 ecm Methylenchlorid, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 4 ecm lsopropyläther hinzu und engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält 1,365 g 3,3-Äthylendioxy-l l/i-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 130° C.

Durch Umkristallisation der Mutterlaugen erhält man 1,36 g des Produktes, das bei 125° C schmilzt und das man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und durch Elution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1), die 1% Triäthylamin enthält, reinigt.
Analyse für C₂₂H₃₂O₄ = 360,48:

Berechnet ... C 73,29, H 8,94%; gefunden .... C 73,3, H 9,2%.

IR-Spektrum — Chloroform:

Abwesenheit von — OH.

Anwesenheit von Cyclopentanon und Ketal.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D

3,3-Äthylendic xy-1 i /<-äthoxy-17<;-äthinyli7/i-hydrc'xy-östr-5(10)-en

Man vermischt 83 ecm Tetrahydrofuran, 38 ecm Hexamethylphosphortriamid und 4,72 g Kalium-tert.-butylai, bringt die Mischung auf 0^cC und leitet während einer Stunde und 30 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man gibt dann eine Lösung von 3,37 g 3,3-Äthylendioxy-ll/i-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-en in 5 ecm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei 0°C, indem man das Einleiten von Acetylen fortsetzt. Man vertreibt das überschüssige Acetylen durch einen Stickstoffstrom und gießt die !Suspension in 500 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zui Trockne. Man erhält 3,74 g 3,3-Äthylendioxy -11 β - äthoxy -1 la - äthinyl -17/i - hydroxy - östr-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

IR-Spektrum — Chloroform:

Abwesenheit von — C = O. Anwesenheit von — OH, — C = CH und Ketalgruppen.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E

3-Oxo-l 1/i-äthoxy-l 7_(I-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en

Man löst 3,7 g 3,3-Äthylendioxy-l 1/i-äthoxy-17n-äthinyl-17/i-hydiOxy-östr-5(10)-en in einer Mischung aus 61,2ccm Essigsäure, 2,04ccm Chlorwasserstoffsäure und 4,76 ecm Wasser. Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Lösung in eine Mischung aus Eis und Wasser Man rührt während 2 Stunden, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man eS 2 g des rohen Produktes, das bei 160^C schmilzt Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen

St man eine zweite Charge von 100 mg. die bei 166° C schmilzt. . .

Man löst die zwei vereinigten Chargen in 4 ecm Methylenchlorid. Chromatographie« die Lösung über Magnesiumsilicat, eluiert mit Methylenchlond und

eng! die erhaltene Lösung im Vakuum auf 2 ecm ein, «übt dann 10 ecm lsopropyläther hinzu, engt m der Wärme im Vakuum ein, kühlt während einer Stunde, sauet ab wäscht mit eisgekühltem Isopropylaiher und trocknet. Man erhält 1,6 g schwachgelber Kri-

,5 stalle, die bei 173°C schmelzen. Man lost die kristalle in der Wärme in 3 ecm Methanol, das 20/o Wasser enthält kühlt während einer Stunde mit Eis und saugt ab Man erhält in zwei Chargen 1,116 g 3-Oxo-11 ,i-äthoxy-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-ostr-4-en in Form

eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und m Wasser unlöslich ist und bei 174⁰C schmilzt. Setzt man die Kühlung der Methanollösung fort, so erhält man eine dritte Charge von 231 mg dieses Materials, das bei 170 C

schmilzt Man leitet die Mutterlaugen der Kristallisation zu denen man diese dritte Charge gegeben hat. über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol .Äthylacetat-Mischung (5/5) und kristallisiert aus eisgekühltem lsopropyläther um. Man erhält erneut 271 mg

der Verbindung, die bei 174° C schmilzt.

Analyse für C₂₂H₃₀O₃ = 342,46:

Berechnet ... C 77,1, H 8,8%; gefunden .... C 76,8, H 8.9%.

IR-Spektrum— Chloroform:

Anwesenheit von — OH bei 3595cm"¹, von -C = CH bei 3300cm"¹, von konjugiertem Keton bei 1662 cm"¹ und von C ■■=- C bei 1619cm"¹.

UV-Spektrum —Äthanol:

Max. bei 243 πΐμ, EJ* = 484,, = 16 600.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 4

17/i-hydroxy-gon-4-en

Unter Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens auf SJlß-Dimethoxy-lS/J-äthyl-n/Miydroxygona-l,3,5(10)-trien [erhalten durch Reduktion von

3 - Hydroxy -11 β - methoxy -13/ί - äthyl -17 - oxo - gonal,3,5(10)-trien (beschrieben in Stufe B des Beispiels 5) und anschließende Methylierung des gebildeten 3,17 - Dihydroxy - Π β - methoxy - 13/f - äthyl - gonal,3,5(10)-triens in der 3-Stellung] erhält man nacheinander:

3,11 /i-Dimethoxy-13/i-äthy 1-1 lß-hy droxy-gona-

2,5(10)-dien,

3- Oxo-11 /i-methoxy-13/i-äthyl-17/i-hydroxygon-4-en,

3,3-Äthylendioxy-l 1/i-methoxy-l 3/i-äthyl-17/i-hydroxy-gon-5(10)-en, begleitet von dem 1^5(6l-Isomeren,

3,3-Äthylendioxy-11 /i-methoxy-13/i-äthy 1-17-oxo-gon-5(10)-en, begleitet von dem
I^M6)-Isomeren,

3,3-Äthylendioxy-11 /i-methoxy-13/f-äthyl-17/Miydroxy-17a-äthiny l-gon-5( 10)-en,
begleitet von dem /1^5(6>-Isomeren, und

3-Oxo-l 1 /i-methoxy-l3/i-äthyl-l 7/?-hydroxy-17(;-äthinyl-gon-4-en.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 5

3-Oxo-ll/i-methoxy-13/i-äthyl-17<!-vinyl-17/i-hydroxy-gon-4-en

Stufe A
3,17-Dioxo-ll/?-methoxy-13/i-äthyl-gona-4,9-dien

Man löst 8,967 g 3,17-Dioxo-11 ^-hydroxy-13/V-äthylgona-4,9-dien (erhalten gemäß dem in der französischen Patentschrift 15 14088 beschriebenen Verfahren) in 448 ecm Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, gibt 0,88 ecm 70%ige Perchlorsäure hinzu und rührt während 10 Minuten. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von gleichen Teilen Wasser und wäßriger gesättigtei Natriumbitarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, saugt ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9,628 g 3,17 - Dioxo -11 β - methoxy -13ß - äthyl - gona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um. Man erhält das Material in Form von farblosen Kristallen, die in Benzol, Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 115°C, Dreh wert: [«]?" = -21.5° = 2,5 (c = 0,3%, Äthanol).

Analyse für C₂₀H₂₆O₃ = 314,41:

Berechnet ... C 76,40, H 8,34%; gefunden .... C 76,4, H 8,2%.

UV-Spektrum — Äthanol:

Max. bei 236 m^ EH= 147.

Max. bei 292 ηΐμ, Ei* = 639, d. h. , = 20 100.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stuf:: B

3-Hydroxy-l 1 /i-methoxy-13/*-äthy I-17-oxogona-l,3,5(10)-trien

Man löst 9,088 g 3,17 - Dioxo - 1 l/i - methoxy-13/< - äthyl-gona-4,9-dien in 475 ecm Methanol, gibt 5,63 g 13,6% Palladiumhydroxyd auf Magnesiumhydroxyd hinzu und bringt während 2 Stunden und 30 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren zum Rückflußsieden. Man saugt ab, wäscht den Filter mit siedendem Aceton und destilliert das Filtrat im Valcuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 30 Volumen Methanol am Rückfluß auf, engt auf 10 Volumen ein. kühlt ab, kühlt während 3 Stunden mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet. Man erhält 5,319 g 3-Hydroxy-11/i-methoxy-13/*-äthyl-17-oxo-gona-1,3,5(1 OHrien. F. = 226° C.

Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch erneute Umkristallisation, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.

Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen

Kristallen, die in Benzol, Chloroform und Äthanol

ίο löslich, in Methanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 226°C, [α]? = +129° ± 3^D (c = 0,45%. Äthanol).

Analyse für C₂₀H₂₆O₃ = 314,41:

Berechnet ... C 76.40, H 8,34%;
gefunden .... C 76,2, H 8,3%.

UV-Spektrum — Äthanol:

Infl. um 220 mu, Ej* = 234."
Infl. um 228 ηΐμ, Ej* = 177.

Max. bei 281 ΐημ, Ej* = 65, d. h. >■ = 2050.
Infl. um 286 πΐμ, Ej* = 59, d. h. ,· = 1860.

IR-Spektrum — Chloroform:

Anwesenheit von Aromaten bei 1611 und 158'/Cm"¹, von —OH bei 3588 cm"¹, von Cyclopentanon und von — C — O — C —.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

3,17/i-Dihydroxy-11 /i-methoxy-13/i-äthy 1-17«-äthiny 1-gona-1,3,5(1Ö)-trien

Man löst 10,65 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre in 213 ecm Tetrahydrofuran und leitet während 15 bis 20 Minuten einen Acetylenstrom in die Lösung ein. Man gibt dann 27 ecm Hexamethylphosphortriamid hinzu und setzt das Acetyleneinleiten während 15 Minuten fort. Man gibt dann 5,093 g 3-Hydroxy-ll/i-methoxy-l3/y-äthyl-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien hinzu, rührt unter Stickstoff und leitet während einer Stunde und 20 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen + 5 und + 10° C ab und gibt eine Lösung von 6,35 ecm Essigsäure und 77,5 ecm Wasser hinzu. Man rührt während 5 Minuten, verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, gibt 8 ecm Wasser hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 100 Volumen Äthanol am Rückfluß, engt ein, kühlt ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,8 g 3,17/i-Dihydroxy -11 β - methoxy -13/i - äthyl -17<i - äthinyl - gonal,3,5(10)-trien. F. = 305°C.

Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Methanol um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.

Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Alkoholen wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 305° C, [.<]? = +8° ± 2 (r = 0,6%, Pyridin).

Analyse für C₂₂H₂₈O₃ = 340,44:

Berechnet ... C 77.61, H 8,29%;
gefunden .... C 77,6, H 8,5%.

IR-Spektrum — Nujol:

Anwesenheit von — OH, C = CH bei 3535 und 3306cm"¹ und von Aromaten.

UV-Spektrum:
Infl. um 217 bis 218 πΐμ, Ε|* = 2! 1.

- ~ -*_A l-ifc. 1Λ1

iüfl. um 229 mi*, Eu= 150.

Max. bei 281 πΐμ, EJ* = 57. d. h. _f = 1950.

Max. bei 287 πΐμ, E^ = 52, d. h. ,■ = 1780.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Unterzieht man den 3-Methylather dieser Verbindung (erhalten durch Einwirkung von Dimethylsulfat) dei Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak zur Bildung des entsprechenden 17,21-Dilithiumderivates und unterwirft man das letztere einer Birch-Reduktion durch Zugabe von Lithium und Äthanol, so erhält man durch saure Hydrolyse des Reduktionsproduktes 3 - Oxo - Uß - methoxy - 13,·; - äthyl-17«-vinyi-17/*-hydroxy-gon-4-en.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Claims (6)

1. Patentansprüche:
   1. 11-Alkoxysteroide der allgemeinen Formel I

   XO R OR,

   R,

   (D

   "5

   worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Y₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Y₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie die Enolester dieser Verbindungen.
2. 2.3- Oxo -11/?- methoxy -1 Tu - äthinyl -1 l(i - hydroxyöstr-4-en.
3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine übliche Östrogen-Substanz enthalten.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der 11-Alkoxysteroide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ll-Alkoxygona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel

   40

   worin hier und im folgenden R, X, Y₁ und Y₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-OY-Gona-2,5(10-dien der allgemeinen Formel

   XO

   55

   60

   der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels unterzieht, man das erhaltene 3-Ketal-gonen der all

   gemeinen Formel

   XO

   OH

   V V

   worin K eine Ketalgruppe bedeutet, mil einem Oxydationsmittel behandelt, man das gebildete 3-KetaI-17-oxo-gonen der allgemeinen Formel

   XO

   mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, man das gebildete 3-Ketal-17,;-hydroxy-17a-R]-gonen der allgemeinen Formel

   OH

   sauer hydrolysiert, so daß man ein 3-Oxo-ll/ialkoxy-17/J-hydroxy-17a-R,-gon-4-en der allgemeinen Formel

   XO R OH

   erhalt, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure verestert und man die gewünschte Verbindung isoliert.
6. 6. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von ll-Alkoxy-3-oxo-17ii-vinyl-17ff-hydroxy-gon-4-enen der allgemeinen Formel II

   XO R

   i )

   OH

   CH=CH,

   (H)

   worin R. X. Y, und Y₂ die im Anspruch I an-

   gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 l-Alkoxy-17a-äthinyl-17/(-hydroxy-gona-l,3,5(10Hrien der allgemeinen Formel

   XO R OH

   YO