DE2035738A1 - Neue Androstandenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Description
DR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEII
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H-J. WOLFP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
«23 FRANKFURTAM MAIN-HDCHST
203571»
17. Juli 1970
Unsere Nr. 16394
The Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan) USA
Kalamazoo (Michigan) USA
Heue Androstanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung .betrifft neue 7a- und 7'ß-Methyl-3aj
Soc-oycloandrostane und deren 19-NOr-Analoga der
allgemeinen Formel
III
GH,
in der <^ eine allgemeine Bezeichnung für α- und/oder ß-Bindungen
ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe,
Z1 ein Wasseratoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-12
00 'H877204·
Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer Kohl enwasserstoff
carbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen und M eine
G s CA J und V C ■
bedeuten, worin A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder .Bromatom oder
eine Trifluormethylgruppe, R-, ein Wasserstoff atom, einen
Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder Älkenylrest mit
2-12 Kohlenstoffatomen und Z ein Vasserstoffatom öder den Äcylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen der For mel
III besitzen fruchtbarkeitshemmende, hypocholegterämisohe,
anabole, östrogene, antihormonale und das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung. Sie eignen sich daher '
zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, sowie von Vögeln in Fällen, in denen sie durch die obigen
Eigenschaften für die Human- und Tiermedizin brauchbar sind. Die Verbindungen.sind ferner nützlich als Zwischenprodukte
zur Herstellung der entsprechenden umgelagerten 3-Hydroxy- und 3-Acyloxy- Δ -7-methyl-steroide (z.B. Verbindungen der in der U.S.-Patentschrift 3 580886 besehriebenen
Art), wobei R-, und M die obige Bedeutung besitzen,
wie im Zusammenhang mit Formel III erwähnt. Die oben genannten Δ -Steroide sind hochwirksame Östrogene, Fruchtbark eitshemmer und den Gholesterinspiegel erniedrigende
Mi-ttel.
Das Verl'anren zur Herstellung der neuen Verbindung
wirci aur.'jn loi^endes. Reaktionsschema wiedergegeben:
Ch
:v'orin -j , R1, Z' und H die ooige Bsaeutung besitzen, wahrend
Ii2 einen ^lkylrest mit 1-12 Kbalerit-.toi'fatonen oa^r einen Aryl-
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rest mit 6-12 Kohlenstoffatomen bedeutet. .-.-",
In eier vorliegenden-Beschreibung wird unter dem Ausdruck
"Acyl" der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12
Kohlenstoffatomen verstanden; als Beispiele solcher Säuren seien gesättigte und ungesättigte aliphatische und aromatische
Säuren genannt wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, VaIeriansäure, Capronsäure, Gaprylsäure, Decancarbonsäure,Dodecancarbonsäure,
Triäthylessigsäure» Crotonsäure, Cyclopentylameisensäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Benzoesäure, To-Iylsaure, Naphthoesäure, Phenylessigsäure,
Zimtsäure, Bernsteinsäure, Dimethylglutarsäure und dgl.-. Unter dem Ausdruck "Alkyl" werden Alkylreste mit
vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen verstanden wie Methyl, jLthyl, Propyl, Butyl, P en tyl, Hexyl, Hep tyl", Oc tyl, Nonyl,
Decyl, Undecyl, Dodec.yl und isomere Formen davon. Der Ausdruck
"Alkenyl" bezeichnet Alkenylreste mit vorzugsweise 2-12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise die Reste Äthenyl,
Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyi, Heptenyl, Octenyl,
Nonenyl, Becenyl, Undecenyl und isomere Formen davon. Unter dem Ausdruck "Alkinyl" werden Alkinylreste mit vorzugsweise
2-5 Kohlenstoffatomen verstanden wie beispielsweise die
Reste Athinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und isomere Formen
davon. Unter "Halogenalkinylresten" werden Halogen alkinylreste
mit vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatomen ver - '
standen. Sie unterscheiden sich von den Alkinylresten dadurch, daß 1 oder menrere Wasserstoffatome durch Halogen
substituiert sind. Typische Haiogenalkinylreste sind die
Reste Chloräthinyl, Bromäthinyl, Trifluormethyläthinyl und
dgl.. Unter aem Ausdruck "Aryl" werden Arylreste mit 6-12 Kohlenstoffatomen verstanden wie der Phenyl-■, ToIyl-, Xylyl-,
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Naphthylrest, Alkylnaphthylreate, Diphenyl und dgl..
Die neuen Verbindungen der Formeln III'"bis'VI werden
aus bekannten 7 (α und ß)-Methyl-3ß-hydroxy-5-androsten-Ausgangsmaterialien
der Formel I hergestellt, welche letztere nach der Vorschrift der U.S. Patentschrift 3 380 868
synthetisiert werden. In der genannten Patentschrift wird die Herstellung sowohl der 7a- wie auch der 7ß-Methylisomeren
(in Spalte 7) und ein Verfahren zu ihrer Trennung (Beispiel 12) beschrieben. Die Trennmethode kann auch zur
Trennung der erfindungsgemäß erhältlichen 7a- und 7ß-Methylisomeren
angewandt werden.
In der ersten Stufe des neuen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I in 3-ütellung sulfonyliert, beispielsweise
durch Umsetzung in Pyridin mit einem organischen Sulfonylhalogenid unter Bildung eines 3-Aryl- oder 3-Alkylsulfonats
des 7-Methyl-5-androsten-3ß-ols (II). Mit Aus nähme der. Fälle, in denen M die Gruppe
E3
bedeutet, in der IU und Z Wasserstoff sind, wird mit über schlissigem
Sulfonylhalogenid gearbeitet. Im genannten Fall von M hingegen werden 1-1,2 Äquivalente Sulfonylhalogenid ■
eingesetzt.
In der nächsten Stufe wird eine Verbindung der Formel II der i-Steroid-Umlagerung unterworfen (Fieser und
Fieser, Steroids, S. 314 bis 316, Heinhold Publishing Corp.,
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, . ■ 2035731
York, N,Y.* 1959) unter Bildung einer Verbindung der
formel III. Nach dieser Methode wird ein 5-Aryl- odei■ 5-Alkyleulfonat
einer Verbindung der Formel II beim Erhitzen
in einem inerten oder reaktionsfähigen Lösungsmittel oder
in einem wässrigen Lösungsmittel wie z.B. wässrigem Ageton,
wässrigem Dioxan oder dgl., oder in einem alkoholischen
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol und dgl* mit einem JLl-,
kalimetallacylat, z.B. Kaliumacetat, Natrlumbenzoat, Ka liumphenylacetat
oder dgl« zum entsprechenden 7-Methyl-6-saueretoffhalt.-JafSa-oycloandrostan
der üOimel III umgesetzt. Die Verbindungen der Formel III, in denen Z' einen
niedrigen Aöylrest bedeutete werden hergestellt aus den Verbindungen II unter direkter Verschiebung in einem nicht —
wässrigen Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Salzes
(z.B. des Kaliumsalzes) von Essigsäure oder einer anderen
niederen Carbonsäure* Segebenenf alls kann man mit einem
inerten Verdünnungsmittel arbeiten« Die Verbindungen der
formel III, in denen Z* einen niedrigen Alkylrest bedeutet,
werden erhalten, wenn man das inerte Lösungsmittel durch ein Alkanol ersetzt, das die gewünschte Alkylgruppe
besitzt. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von
Methanol die 6-Methyläther» bei Verwendung von Ethanol die
6-Xthyläther und dgl*„ Auch hier kann ein inertes Ver dünnungsmittel
zugesetzt werden. Die Verbindungen'der Formel III, in denen Z1 Wasserstoff ist, werden hergestellt,
indem man das inerte Lösungsmittel durch ein wässriges Lösungsmittel wie wässriges Aceton, wässriges Dioxan, wässriges
Tetrahydrofuran, wässrige» t-Butylalkohol oder'dgl.
ersetzt. Die Verbindungen der Formel III, in denen Z1
Wasserstoff ist, können in an sich bekannter Weise acyliert
werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden
Carbonsäureanhydrid (oder -halogenid) in Gegenwart eines
Veresterungskatalysators, ^ie beispielsweise Pyridin, bei
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2035TI·
Temperaturen zwischenetwa O und 30 C. Ist M ein sekundärerAlkohol,
d.h. ftp und Z = Wasserstoffatom, so
wird Z auch acyliert.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III,
in denen Z und R_ von M Wasserstoff sind, können Verbin—
düngen der Formel III, in denen R, von M Wasserstoff ist
und Z einen Acylrest darstellt, als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, und die resultierenden Acylverbitidungen
der Formel III werden dann bei einem pH-Wert Von 7,8
oder darüber verseift. Auch können Verbindungen der Formel I, in aenen M eine Oarbonylgruppe ist, nach Umwandlung
in die Derivate II und III art der 17-Ketofunktion
reduziert -werden, z.B. mit Satriumborhydrid, wobei «an
Produkte der Formel III erhält, in denen M die Gruppierung ..'■■■■ . ■■-.■■·.- ; ; ,. ■■-■
G - - - - R, J ist, während R^ und Z aus Wasser-
Λ stoff bestehen.
Die 7-Methyl~6-sauerstoffhalt,-3(3ct5a-Qycloandrostane
der Formel III, in denen M eine Garbonylgruppe ist, können
nach den nachstehend beschriebenen, an sich bekannten
Methoden (1) und (2) in die entsprechenden 17a -Alkylverbindungen III überführt werden.
(1) Das 17-Keton III wird mit einem Lithiumalkyl
(z.B. Methyllithium, Ithyllithium, Propyllithium, Butyllithium
oder dgl.) behandelt lint er Bildung des ent sprechenden
7-Methyl-17a-alkvl-6-sauersto±fhalt.-3a.,5acycloandrostans
(III). Die Reaktion erfolgt zweckmäßig mi-„ einem Überschuß von vorzugsweise minaestens 1,5 Mol
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Lithiumalkyl pro Mol Ausgangsketon.
(2) Das 17-Keton der Formel III wird mit dem entsprechenden
Grignard-Reagens umgesetzt, d.h. einem Alkylmagnesiumhalogenid nie Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesium chlorld,
Propylmagnesiumjodid, Hexylmagnesiumbromid oder
dgl. in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äther, Tetra hydrofuran,
Benzol oder dgl., wobei man das entsprechende 7-Methyl-17a-alkyl-6-sauerstoffhait.-3<x,5a-cycloandrostan
(III) erhält. Vorzugsweise wird das Grignard-Reagens in einem Überschuß von 3-10 Mol pro Mol Ausgangsketon verwendet.
Die 7-Methyl-6-sauerstofihalt.-3a,5a-cycloandrostanverbindungen
der Formel III, in denen M eine Carbonyl gruppe ist, können ferner nach den an sich bekannten, nachstehend
beschriebenen Methoden (l) und (2) in die ent sprechenden
17a-Alki'nylverbindungen überführt werden*
(1) Das 17-Keton III wird mit einem Alkalimetaliderivat wie Lithiumacetylid, Natriumacetylid, Kalium aeetylid,
Lithiumme thylacetyli d, Natrium- oder Kalium methylacetylid,
Natrium- oder Kaliuinäthylacetylid, Natrium- oder Kaliumpropylacetylid, Natriumbutylacetylid oder dgl.
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd umgesetzt Unter Bildung des entsprechenden 7-Methyl-17clc-alkinyl-6-sauerstoi·fhalt.-3«fia-cycloandrostans
(III).
(2) Durch Behanaeln des 17-Ji.etons α er Formel III
mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid (hergestellt durch
langsames Einleiten eines Gases wie Acetylen, Methyl acetylen, Propylacetylen, Butylacetylen oder dgl. in eine
ätherische Lösung eines Alkylmagnesiumhalogenids wie
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Methylmagnesiumbromid) in einem ,Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Äther, Benzol oder dgl. erhält man das-.ent-. ■
sprechende 7-Methyl-17a-alkinyl-6-sauerstoffhalt.-3a,5aeycloandrostan
(III). Das G-rignard-Reagena wird vorzugsweise in einem Überschoß der Größenordnung von3-10Mol.
pro Mol Ausgangsketon eingesetzt.
Bei der Herstellung der 17a-Alkyl- und 17a-Alkinylverbindungen
III aus den 17-Ketoderivaten wird, falls Z1
eine Acylgruppe ist, diese durch Wasserstoff ersetzt. Das
entsprechende Produkt kann gegebenenfalls reacyliert werden.. .■"..'. ' ■-.- ; ; ;
Die nach den obigen Methoden (l) und (2) erhaltenen
7-Methyl-l7a-alkinyl-6-sauerstoffhalt.-3«,5a-oyclo androstane
(III) können hydriert werden, z.B. in Gegen wart
eines geeigneten Hydrierungskatalysators (wie Palladium auf Kohle), wobei man die entsprechenden 7-Methyl-17a-alkenyl
(oder alkyl)-6-sauerstoffhalt.-3aj5a-cycloandrostane
(III) erhalt. Werden die 17a-AlkinylverMn düngen
III mit 1 Mol-lquivalent Wasserstoff reduziert,
so erhält man die entsprechenden 17a-Alkenylderivate,
während bei Verwendung von 2 Mol-Äquivalent en die 17a-Alkylverbindungen
gebildet werden.
Die neuen 7-Methyl-6-sauerstoffhalt.-3a,5a-oyeloandrostane
der formel III. (mit sämtlichen Bedeutungen für M) können leicht zu den entsprechenden Λ -3ß-Hydroxy - I-verbindungen
der Formel I umgelagert werden. Beispielsweise erhält man beim Erhitzen einer Verbindung der For-'
mel III mit Zinkacetat in Eisessig das entsprechende
Δ ^-Hydroxy-^-acetat (I1 ) ; die Hydrolyse des so her-
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1 ' - 10 -
geatellten 3-Acetats (I1) mit Säure ode* Base (z.B. Natriumcarbonat in Methanol oder Wasser, oder Salzsäure
in Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) ergibt das entsprechende 3ß-Hydroxyderivat I.
Ist M säureempfindlich, z.B. ein Äthinylcarbinöl, so wird die Verseifung vorzugsweise durch basische Hydrolyse vorgenommen.
.
Die neuen 7-Methyl~6~sauerstoffhalt.-3a.5a-cycloandrostane
der Formel III (mit allen Bedeutungen für M, ausgenommen R, und Z gleichzeitig Wasserstoff) können in
6-Stellung oxydiert werden, beispielsweise indem man sie
bei niedriger Temperatur mit Jones-Reagens (8n-Chromtrioxyd
in konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser ver dünnt)
vermischt, wobei die entsprechenden 6-Ketoderivate
IV erhalten werden.
Die so erhältlichen 6*-Ket©verbindungen (IV), mit
allen Bedeutungen für M, ausgenommen Carbonyl, können in 6-Stellung reduziert werden, beispielsweise durch Reaktion mit Natriumborhydrids Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid,
LithiumalumiBiumhydrid und dgl. bei niedrigen Temperaturen bis Raumtemperatur unter.BiIdung der entsprechenden
6-Hydroxylverbindungen III. * Ist M in der Verbindung
IV eine Ketogruppe, so erhält man die entsprechende
6,17fl-Dihydroxyverbindungen III. Ble sterische Konfiguration
der 6-Hydroxylgruppe in diesen Verbindungen III
ist hauptsächlich cc.
J&e 6-Ketoverbindungen der Formel IV mit allen Bedeutungen
für M, ausgenommen Carbonyl, können in die entsprechenden ö-Hydroxy-ö-alkyl-T-methyl-?«, 5a-cycloandrostan-verbindungen
der Formel V überführt werden, beispiels-
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weise durch Erhitzen in einen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äther, mit einer Lösung eines Lithium alkyls
oder Alkylmagnesiumhalogenids (z.B. Methylmag nesiurabromid
oder Äthylmagnesiumjodid) in Tetrahydro furan-
oder Ätherlösung, wobei man die o-Kydroxy^-methyl-5a,5a-cycloandro8tane
der Formel V erhält. Wünscht man di" Herstellung eines Produkts V, in welchem M eine Carboxylgruppe
ist, so geht man von einem Ausgangsmaterial IV aus, in welchem Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe
ist, um Reaktionen am 17-Kohlenstoffatom auszuschließen;
das resultierende b-Alkyl-7-methyl-6,17ß-disauerstoff halt.-Ja.ija-cycloandrostan-iroduict
(V) wird dann oxydiert (z.H. mit Jones-Reagens) unter Bildung der gewünschten
6-Hydroxy-6-alicyl-7-methyl-3a, i>a-cycl oandrostan-17-ketoverbindune:
(V). Ist die 7-Methylgruppe der Verbindung IV ß-standig, so werden sowohl das 6a-Alkyl-bß-ol (V) wie
auch das epimere bß-Alkyl-ba-ol (V) erhalten. Ist die 7-Methylgruppe
in der Verbindung IV α-ständig, so erhält man eine relativ größere Menge an 6ß-Alkyl-6a-ol. Die Trennung
der Isomeren erfolgt durch Ghromatographieren oder andere
an sich beicannte Methoden.
Me neuen 6-Hydroxy-6-alkyI-7-methyl-3a,^a-cy
androstane der Formel V (mit «,ältlichen Bedeutungen für
Ih) können zu den entsprechenden Δ -"^ß-Hyaroxyverbi ndungen
der Formel VI umgelagert werden, z.Jb. unter Anwendung eier
in obigem Reakti ons schema angegebenen Umlagerung der Verbindungen
der Formel III Formel I' ■
Formel I (siene auch Beispiel 11), wobei man die Ausgangs materialien aer Formel V anstelle der Verbindungen III verwendet
(siehe Beispiel 16).
Sämtliche Verbindungen II bis VI können aus den
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- 12 - ■■"■■..--■.-
jeweiligen Reaktionsgemischen in konventioneller Welse
isoliert werden. Beispielsweise wird, bei Vorliegen eines
mit Wasser mischbaren Lösungsmittels das Reaktionsge —
misch in Wasser gegossen und der resultierende Nieder schlag abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Die weitere Reinigung
des Produkts kann ebenfalls in konventioneller Weise.erfolgen,
beispielsweise durch Eluierungschromatographie mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Äthyl acetat,
Skellysolve B (Hexane), Methylenchiοrid und Gemischen
davon. Ferner kann mit Lösungsmitteln, deren Zusammensetzung während der Eluierung verändert wird, gearbeitet
werden, beispielsweise mit geeigneten Gemischen aus Lösungsmitteln wie Methylenchlorid-Sicell.vsolve B>
Aceton-Skellysolve B und dgl..
Die Verbindungen der Formeln II bis VI besitzen
fruchtbarkeitshemmende, hypocholesterämische, anäbole,
östrogene» antihormonale und das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung. Durch diese Eigenschaften v?erden die
Verbindungen pharmakologisch wertvoll zur Behandlung von
Säugetieren einschließlich Menschen, sowie Vögeln.
Die obigen Verbindungen II bis. VI können in ver schiedenen oralen und parenteralen Dosierungsformen einzeln
oder im Gemisch mit anderen, damit zusammenwirkenden Verbindungen verabreicht werden. Sie können zusammen mit
festen oder flüssigen r.narmazeutisehen Trägern, wobei die
Verbindung in letzteren gelöst, disrergiert oder suspendiert sein kann, verabreicht werden.
Feste Formulierungen können die Foraa von Tabletten,
irulvern, Kapseln oder dgl. aufweisen,- vorzugsweise.mit
einer Einheitsdonis zur Vereinfachung der Verabreichung.
■
009887/2048 ώ OhKMNAL
Flüssige Formulierungen können in Form von Lösungen.,
Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen. ■■■■■ -. Λ ..-■■■" --..- - . ■ . ■ Y- ■./■■-■ ■■... ,
Beispiel 1; ·
Ta-Methyl-jiS-hydroxy-^-androsten-lT-on-'j-p-Toluolsul-
fonat (II). ; '...'.-.-■■■■=
Eine Lösung von 0,1 g 7a-Methyl-3i3-hydroxy-5-androsten-17-on
(I) (hergestellt wie in der U.S. Pateritschrift"-' 3 380 886 "beschrieben)-.und 0,1 gp-Toluol sulf onylchl orid
in 1 ml Pyridin wurde etwa 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurden weitere 50 mg p-Toluolsulfonyl-■
chlorid zugesetzt und nach etwa 4 Stunden erfolgte Zu— -.'■■
satz von Wasser, um das Produkt auszufällen. Der Nieder sehlag
wurde, gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B um - '
kristallisiert, wobei 0,11 g der Titelverbindung II vom
Schmelzpunkt 165-171°C erhalten wurden. Das IR-Spektrum
zeigte folgende Absorptionsbanden: 1740, 1600, 1325, 1170,
920, 865 und 690 cm"1. -
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des p-ToluolsulfonylChlorids durch ein
anderes organisches Sulfonylhalogenid wie z.B. Methan - .
sulfonyl chi orid, Benzolsulf onyl chi orid, Naphthylsulfonylbromid
und dgl.t so erhält man entsprechend das 3-Methansuifonat,
3-Benzolaulfonat, 3-Naphthylsulfonat und dgl.'
des 7α-Methyl-3ß-hydroxy-5-androsten-17-ons (II). !
Ferner erhält man nach der obigen Arbeitswelse bei !
Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechenden, '
009887/2048
-U -
gemäß U.S. Patentschrift 3 380 886 hergestellten Verbindungen I und die entsprechenden SuIfonylhalogenide,'
z.B.: ■
(1) 7cc-Methyl-5-androsten-3ß,17ß-diol 17-acetat und
Propansulfonylbromid,
(2) 7a-Methyl-17a-äthinyl-5-androsten-3ß»17ß-diol und
Methansulfonylchiorid,
(3) 7a-Methyl-19-nor-17a(l-propinyl)-5-androsten-3ßjl7ßdiol
und Benzolsulf onyl chlor! d,
■·■'·".".■ ι
(4) 7α-Methyl-19-nor-17(x-tΓifluormβthyläthinyl-5-androsten-
3ß,17ß-diol-17-propionat und Naphthyl sulfonyl bromid,
(5) 7a-Methyl-17a-chloräthinyl-5-.androsten-3ß,17ß-diol-17-butyrat
und Methansulfonylchlorid,
(6) 7a-Methyl-19-nor-l7a-(3»3,3-triflUorpropyl)-5-androeten-3ß»17ß-diöl
und Meth&ns^llonylbromid,
(7) 7α-Mθthyl-17α-bromäthinyl-5-andro8ten-3ß,17ß-diol-l7
cyclopentylpropionat und Benaolsulfonylbromid,-
■" . :- '- ■■■'■■■■
( (8) 7a,17a-^methyl-5-androsten-3ö»ltß*diol und p-Toluol
sulfonylohlorid, j
(9) 7«,17ot-iajflethyl-19-nor-5-androaten--3ßfi7ß-.diol
-15 - "V. ;■■; .-,■■ .
fiethansul f onyl ohlorid,
(10) 7ar17a-Mmethyl-19-nor-5-ancirosten-ii3,17--diol-17
acetat und p^Toluolsulfonylbromid,
7a-hethyl-19-nor-5-androsten-3ö,17ß-diol-17-aoetat
.und t ropanaul ί onyl chi orid,
(12) 7a-hethyl-19-norN-l7e-.äthinyl--5-anurosten-3ßt17ß--diol
und MethaneulfonylbroiBid und dgl.,
die Produlcte
.(.I)' 7a-l4ethyl-5-anfiro8ten-3ß ,17ß-diol~17-acetat-3-propansulfonat,
(2) 7a-Methyl-17a-äthinyl-5-androsten-3ß,l7ß-diol-3-Bie
thansul ι onat,
(3) 7a-i*ietnyl-19-nor-17a(l-uropinyl)-b-androsten-5ß,17ü>
aiül-5-benzolsulfonat, ·
(4) 7ä-Äethyl-19-nor-17a-triiluormethyl-äthinyl-l)-andro
sten-3ß,17ß-diol-17-propionat-3-naphthylsulfonate
(b) 7a-Methyl-17a-chloräthinyl-5-androsten-3ß,17ß-diclbutyrat-3-methansulfonat*
(b) 7α-ΗθτηΛΓΐ-ΐ9-ηοΓ-17α-(3}3, 3-triiluorpropvl)-5-an -
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drosten-3ß»17ß-diol-5-methansulfonat,
(7) 7a-Methyl-17a-bromäthinyl-5-androsteri-3ß,17ß-diol-17-cyclopentylpropionat-3-benzolsulfonat,
(8) 7a,17a-Dimethyl-5-androsten-3ß,17ß-dlol-3-p-tolubl
sulfonat, . - -
(9) 7a,l7a-Dim.ethyl-19-nor-5-androsten-3ß,
methansulfonat,
(10) 7at17a-Dimethyl-19-nor-5-androsten-3ß117ß-diO1-17-acetat-3-p-toluolsulfonat,
"".---
(11) 7a-Methyl-19-nor-5-androsten-3ß,17ß-diol-3-propansulfonat,
(12) 7a-Methyl-19-nor-17a-äthinyl-5-anürosten-3ß,17ß-diol-3-methansuli'onat
und dgl..
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch
unter Verwendung von 7a-Methyl-5*-androsten-3ßil7ß-diol
(I) oder degsen 19-Nor-derivat als Ausgangsmaterial und
mit etwa 1 bis 1,2 Äquivalenten p-Toluolsulfonylchiorid
oder Methansulfonylchlorid anstelle eines Sulfonylhalogenidüberschusses,
so erhält man das jeweilige 3-Alkyl- oder
Arylsulfonat des 7a-hethyl-5-androsten-3ß,17ß-4iols (I) bzw.
der entsprechenden 19-Wor-Verbindung. .
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Beispiel 2; Λ . .
yi^^ct^ j-jtt-cyQloandrostan-^-on (IEE,.)..
Eine Lösung von 0,3 g Kaliumacetät in 7 ml "liaaser'und ■
7 ml Aceton wurde mit Stickstoff durchspült, dann wurden 0,11 g 7üc-Methyl-3ß-'hydroxy-5-androsten-17-on-3-p-tolüOl-·
sülfonat (II) zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 6 Stunden
lang auf Mckf luß temperatur erhitzt, dann wurde- das Aceton;
mit einem starken Stickstoffstrom abgedunstet.-Das Produkt
der Poriael III kristallisierte nur schwer und wurde an Silikagel
(Kieselsäure) chromatographiert und ausAceton-Skellysolve
Bumkristallisiert, wobei 5,2 mg 7a-Methyl-6ß-hydroxy-5a,
5a-Gycloandrostan-l7-on (HI) vom Schmelzpunkt 150 bis 151 C erhalten wurden, IR-AbsοrptionsSpektrum
mit Banden bei 3800, 1740, 1380, 1040, 1025, 1030 und
920 cm."1. Das MR-Spektrum (CDOl3) -ergab: 0,1 bis 0,6 h
(m, 3, C3-H und O4-H2), 0,9 S (d, 3, J=7 cps., . C7-OH3), \
0,91J) (S, 3, C13-CK3), 1,08 ί>
(S. 3* O13-CH3), 1,08 h
(S. 3, C10-OH3), 3,12 ^ (d, 1, O6-H)/ ir- * .
"Anal, Ber. für C^H^^i Ot 79*42j Hi 10,0Oj j
gefundent Oi 79,04r H; 10,03v
2u 1 g des so erhal t en en 6ß -Hy dr öxy-la-me thyl- 3&»5ötcycloandrostan-17-öns
wurden 2 ml Pyildin und 1 ml Acetanhydrid zugegeben, Dann wurde das Reaktionsgemiach etwa
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und danach mit, ·
Wasser veraetzt, um das Produkt auszufällen und über schüssiges
Acetanhydrid zu zersetaen. Durch Umkristalll- ;
sieren aus Aceton und Skellysolva B erhielt man das 6ß- ■
009807/204·
-3a * 5a-cyöl öändrostan-17-on~6-*aeetat
Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch--unter Ersatz des Acetanhydrids (bei evtl. längerer Reaktionszeit
bei langsam reagierenden Anhydriden) dören anaere An «■
hydride oder Halogenide wie Benzaesäureanhydrid, Propionaäureanhydrid,
Valerylbromid, Butyrylchlorid, Undecyl anhydrid,
Dodeaanoylbromid und dgl., ao erhält man'ent^ -.--sprechend
die Verbindungen 7a-Methyl-6ß-hydrö3ty-5a»5acycloandro3tan-17-on-6-benzoat,
7a-Methyl-6i3-hydrpxy-|>a,
5α-cycloandro^tan-l7-on-6-propionat1 ya-Methyl-oß-hydroxy-3a,
5a-cycloandrostan-17-on-6-valerat, 6ß-Hydro3cy-*7a-meth-^l-3a,5a-oycloandrostan-17-on-6rbutyrat,
6ß-Hydroxy-7a^; methyl-3oc,5a-cyöloandroatan-17-on-6-undecanOat f 6ß-Hydroxy-7a-methyl-3a»5oc-cycloandrostan-17-on-6-dodecanroat
und dgl..
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2
bei Ersatz von Wasser und Aceton durch folgende Reagentien
(1) Methanol»
(2) Äthanol,
(3) Isüpropattöl, , ; ^ ,
(4) sek.-Butanol» -
(5) Höxanol,
(6) Octanol,
(7) Deeanol» .
(8) Dodeeanol oder dgl»*
die Verbindungen: ι ,. ".
I ■
(1) 6ß
(2) 6ß-A'
(3) 6fl
(4) 60-sek. Butoxy-7a-ttethyi»3öi>5flC'-'cydLoabdröe:tjan^i7^oki,
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(5) 6ß-Hexoxy-7a-methyl-3a, 5ct-cycloandrostan-17-on,
(6) 6ß~Octoxv-7a-methyl-3a,Sa-cycloandrostan-lT-on,
(7) 6fl-Decoxy-7a-methyl-3a,5a~cyeloandrostan-17-on,
(ö) 6ß-Dodecoxy-7ct-methyl-3a, 5«-cycloandrostan-17-on
oder dgl..
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Weglassen des Wassers und Ersatz des Kaliumacetate
durch eine der folgenden Verbindungen:
(1) Kaliumpropionat,
(2) Kaliuiüisobutyrat,
(3) Fatriumvalerat,
(4) Kaliumcyclopentylpropionat,
(b) Natriumbensoat,
(b) Kaiiumphenvlacetat,
(7) Kaliumunaecylat,
(8) Kaliujiicinnamat oder dgl.
die Produkte :
(1) 6ß-Hyaroxv-7a-inethyl-3a,5a-cycloandrostan-17-on-6-propionat,
(.2) -6-isobutyrat,
(3) -6-valerat,
(4) -b-cyclopentylpropionat,
(5) -b-benzoat,
(6) -6-phenylacetat,
(7) -6-undecylat»
(8) -6-cinnaraat oder dgl.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 7a-Methyl-;5ß-hydroxy-5-androsten-17-ons
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durch andere Verbindungen der Formel II wie z.B.
(1) 7a,17a-Mmethyl-19-nor-5-androsten-3ß,17ß-dipl-3-propansul
fonat,
(2) 7at17a-Dimethyl-5-androsten-3ßil7ß-dioi-17-acetat-3-p-toluolsulfonat,
(3) 7a,17a-mmethyl-19-nor-5-androsten-3ß ,
propionat-^-niethansulfonat,
" - Λ V, i Iv
(4) 7a-Methyl-17a-propyl-5-androsten-3ß,17ß-diol-17
acetat-3-benzol8Ulfonat,
(5) 7a-Methyl-17a-vinyl-5-androsten-3ß»17ß-diol-3-benzolsulfonat,
(6) 7a-Methyl-17a-äthinvl-5-androsten-3ß,17ß-diol-3-naphthylsulfonat,
(7.) 7a-Methyl-19-nor-l7a-chlorätninyl-5-androsten-3ß,17ß
diol-17-butyrat-3-niethansulfonat oder dgl«,
so erhält man die Verbindungen:
7a, 17a-Dimethyl-19-nor-3a, 5a-cycloandros'tan-6ß ,17ßdiol,
(2) 7α, 17α-Dimethyl— 3α, 5a-cycloandrestan--6ß ,17ß-diol-17-acetat,
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(3) 7a^l7a-I)iiae-thyl-19-noi>-3ai5a--cyöloandros-ban-6ß ,I7ß-
(4)^a-Methyl-^fl^-propyl^tti 5a-eyGloattdrostan-6J3Jll7ßdiol-17~acetat,
■ <
(5) 7«-Methyl-17a-vinyl-3ciJ5a-cyclpandrostan-6ßV17ß-dioli
7α-Meΐllyl-l·7α-äthinyl-3ά»5α-Gycίöaήdrostan^6ß,l
diol, ■■■.-.. ,-.-■■■■■- ■■""■ ν ■"'■'. -.■■' ' :--■:._: /■■
Beispiel 3? ' ; ."" ^. : -
Sine Lösung von 9»1 g 7a,i7a-Diaethyl-5-androsten-3ß,17ß-diol-3--p-toluolsuifona%
(II), 0,3 £ Sal
und 10 »Ι Methanol wird etwa 6 Stunden lang auf JE
temperatur erhitzt, dann werden Τφ ml Vfesaer zugesetzt und
das Methanol wird in einem Stickst off strom abgedunstet, Danach wird das Beaktionsgemisch mit Methylencnlorid und danach mit gesättigter wässriger IFatriumchlöridlösiing extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Silikagel
-gereinigt, wobei man das 7at17ä-llimethyl-6ß-methoxy-3a*5a-cycloandro3tan-17ß'-ol
(HI) erhält.
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- 22 - Γ"- -■■■.■' ^ ■ .; ';-.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Ausgahgsmaterials Il sowie des
Methanols durch andere Verbindungen der Formel II bzw» andere Alkanole wie z.B. :
(1) 7a-Methyl-5-androsten-3ß,■ITß-diol-^-äthansuifonat und
Äthanol,
(2) 7a-Methyl-19-nor-:5-androsten-30,17ß-diol-17-acei;at-3-benzolsulfonat
und Propanol, . ;
(3) 7a-Methyl-17a-äthinyl-5~androsten-3ß,17ß-diol-3-naphthylsulfonat
und Isobutanol,
(4) 7a-Methyl-17a(1-propinyl)-19-nor-5-androsten-3ß
diol-3-methansulfonat und Octanol oder dgl,,
so erhält man:
(1) 7a-Methyl-6ß-äthoxy-,3a>5a-eycloand.rostan-*17ß-ol,
( 2) 7a-Methyl-6ß^propoxy-19-nor-3a!, 5<Ä-cycl oandrostan-17ß
ol-17-acetat,
(3 ) 7a-Methyl-
androstan-O.7ß-ol #
(4) 7
cycloandrostan-17ß-ol oder dgl*.
Beispiel 4? -
7a--Methyl-3«» ^tt-Gyeloandroetan-fiß .17g-diol-.6>17-»diaee:tafr
(III>>
- 23 - - .' .■... ■■'.. ■■■'■.. '■■..
Zu einer Lösung von 1 g Ta
androstan-6ß,17ß-diol (III) (hergestellt wie in Beispiel beschrieben) in 10 ml Methylene hl ori α und 1 ml Pyridin vird 1 ml Acetylchiorid zugesetzt. Nach etwa 1-2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarboriatlösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert und aus Aoetqn-Skellysolve ß kristallisiert, wobei man das Ta-hethyl-ia.^a-cycloanarostan-bßVlTß-diol-ö,!?^ diacetat (III) erhält.
androstan-6ß,17ß-diol (III) (hergestellt wie in Beispiel beschrieben) in 10 ml Methylene hl ori α und 1 ml Pyridin vird 1 ml Acetylchiorid zugesetzt. Nach etwa 1-2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarboriatlösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert und aus Aoetqn-Skellysolve ß kristallisiert, wobei man das Ta-hethyl-ia.^a-cycloanarostan-bßVlTß-diol-ö,!?^ diacetat (III) erhält.
Nacft der Arbeitsweise von Beispiel 4 erhält man ferii.rr
bei Ersatz des Ausganftsmaterialβ durch 7a-Methyl-19-nor-jajSa-cyclüandroBtan-fcö.lTß-aiöl
die Verbindung 7ake tnvl-19-nor-3a, 5a-cyci oandroi? tan-bii, 173-di öl-6,17-diacetat.
Ferner \<eraen nach der Arbeitsweise von Beispiel 4
daps c, LZ-Dicvclor-entylpropiönHt, -formiat, -butyrat, isooutyrat,
-valsrat, -isovaierat, -hexanoat, -ootanoat,
-paenvlacetat und andere 6,17-Diester des 7a--Methvl-5ui,Sa*-e.vcloandrostan-6ö,17ü-diols
bzw. die 19-Hor-sAnaloga
durch Umsetzung der entsprechenden 63,17ß-Diole mit'den
,ia-weiligen Halogeniden oder Säureanhydriden erhalten.
Arbeitet man nach dem .Verfahren ν on Beispiel 4, ,1edoch
unter Ersatz des Ausgangssteroids 111 und des
Acetylcbloriaa aurch andere Verbindungen der formel III
bzw. entsprechende Säurehalogenide oder Säureanhydride wie
z.B.: . . ' -.-■■■■■ - - . ' ::
009887/2048
(1) 7α, 17a-Diiaeth.vl-5a, 5a-cycl oandros tan-6ß, 17ß-di ol-
und Propionylchlorid,
(2) 7oc-l»iethyl-iy-nor-17a-äthinyl-3oc, ba-oycl oandrostan-6ß,17ß-diol
und Buttersäureanhyarid,
(3) 7a-Methyl-17a(2-butinvl)-3a,5a-cycloandrostan-6ß,3 7
aiol und Isovaleriansäureanhydria,
(4 ) 7a,17a-Dimethyl-iy-nor-3at 5a-cycloandrostan-6f.S ,17ßuiol-17-acetat
unu Cyclopentylprocionvlchloriu. oder
dgl.,
so erhält man:
(1) 7a,17a-I)iiaethyl-3a,^tt-cyclofcinarostan-6ß,17ß-diol-6-propionat,
(2) 7a-Kethyl-19-nor-17a-ätftinyl-3a» ^a-cycloanürontanbii,17ß-aicl-b-üutyrat,
(3) 7a-i'ietnyl-17a( 2-outinyl)-3a,ba-cycloandrostan-6ß ,17(3-ai
ol-6-iscvalerat,
7a,17a-Dimethyl-iy-nor-3a,5u-cycloandrostan-6ß.17ßdiol-6-cyclopentylpropionat-17-acetat
und agl..
-3tti ^ct-cycl oandrostan-17a-äthinyi—6ß ^ 17ß-di ol
6,17~diacetat (III). ,
008887/2049
Ein 'Gemisch aus 1 ö- 7 α-Methyl L7vx-äthinyl-3^» 5acycloandrostan-6ß,17ß-diol
(hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) und 20 ml Acetanhydrid sowie 1 ml Pyridin wird
unter Rühren etwa 1 Stunde lang in Stickstof !'atmosphäre
auf..ca. 140°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatür abgekühlt und mit 100 ml Wasser etwa 2 Stunden
lang gerührt. Das sich abscheidende Produkt wird durch Extraktion isoliert, gewaschen, zur Trockene eingedampft,
in Methylenchlorid gelöst, an Florisil Chromatograph!ert
und mit Skellysolve B-Aceton eluiert; Das Eluat wird zur
Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man das reine 7a-lviethvl-17a-äthinyl-5a,
Sa-cycloandrostan-eß, 17ß-diol-6,17-diacetat
(III) «rhält.
Nach eier Arbeitsweise von Beispiel 5 erhält man bei
Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine andere Verbindung eier Formel III mit dem entsprechenden Säureanhydrid einer
Kohlenwasserstoffcarbonsäure wie z.ß.:
, (l) 7a,17a-Dimethyl-3a,5a-cycloandrostan-6'ß,17ß-diol (III)
und Propionsäureanhydrid,
(2) 7a-Methyl-17a!-äthinyl-3a, 5a-cycloandrostan-6ß ,17ß-diol-6-acetat
und Buttersäureanhydrid,
■'(3) 7a-Methyl-17a(l-butinyl)-19-nor-3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol
und Isovaleriansäureanhydrid oder dgl.
die Verbindungen:
(1) 7a,17a-Dimethyl-3a,5a-oycloandrostan-6ß,17ß-diol-6,J7-dipropionat,
0*91*7/2041
(2) 7a-Kethyl-17a-äthinyl-3«,5a-cycloandro?tan-oß,17ßdiol-6-acetat-lV-bu.tyrat,
(3) 7a-Methyl-17tt(l-butinyl )-19-nor-3oi, 5a-6ß,17ü-diol-6,17-(liisovalerat
und igl..
Beispiel 6;
7a-Methyl-3a>5a-cycloandro8tan-6ß,17ß-aiol
Zu einer Lösung von 100 mg 7a-iviethyl-3a,5a-cyclo androstan-6ß-nydroxy-l7-on
(III) in 5 ml Methanol werden 1 Tropfen Wasser und 40 mg Natriumborhydrid zugesetzt.
Nach etwa 15 Minuten wird eine weitere geringe Menge (20 mg)
Natriumborhydrid zugegeben. Nach mehreren Minuten wird
überschüssiges Natriumborhydrid durch Zusatz von wenigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Dann wird Wasser zugegeben
und die Lösung wird mit 2n-Salzsäure neutralisiert» Der
kristalline Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol umkriatalliaiert und getrocknet,
wobei man das 7a-Methyl-3oc95oi-cycloandrostan-6ßf17ßdiol
(III) erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch
unter Verwendung anderer Äusgangsmaterialien der
Formel III wie :
(1) 7a-Methyl-6ß-hydroxy-19-nor-3as Sa-cycloandrostan-l?-
on,
(2) 7a-Methyl-6ß-äthozy-3öti 5a-cycloandrostan-17-ons
(3) 7oc-Methyl-6ß-hydroxy-3a, 5«-oycloandroatan-17-on-6-valerat,
(4) 7a-kethyi-bß-nyuroxy-'3a,5tt-cycloanaroBtan-17-on-b
do-lecanoat oaer ügl.,
man:
(ι) 7a-i'iethvi-19-nor-5a,5a-cycloanarostan-bß,17ß-diol,
(c I 7a-i>*etayl-bii—äthc-xy-'5a» 5a-cycloandrostan-17ß-ol,
( 5) 7a-Ketnyl-5a1i>a-cvcloanJirostan-6ß ,17ß-diol-6-valerat,
(4) 7a-i'iethyl- m, ija-cvcloancirostan-öß t17ö-diol-6-dodecanoat
und dgl..
Jbeiayiel 7;
7a-Methyl-17tt-äthinyl-3ttt ^g-cycloandrostan-öS,17ß-diol
(III).
Eine Suspension von Natriumacetylid (2ü % in XvIöl)
wird zentrifugiert und der dick«? Schlamm wird in 10 ml
Dimetftylsulfoxya auf geschlämmt. Dann wird ein Gemisch aus
2 g 7a-Inethyl-6ß-hydroxy-3at><i-cycloan4rostan-17-on (hergestellt
gemäS Beisuiel 2) und 10 ml Dimethylaulfoxyd mit
dein Natriumaoetylia vermischt. Nach etwa 1/2-stündigem
Stohen bei Raumtemperatur wird das Gemisch ca. 16 Stunden
lang im Künlschrank stehen gelassen. Dann wird Wasser zugesetzt
und das Produkt wird extrahiert. Die Extrakte weraen mit verdünnter Säure» Natriuabicarbonatlösung und
Wasser gewaschen* dann wird das Lösungsmittel entfernt und
man erhält einen öligen Rückstand. Dieser wird zunächst an Plorisil una dann an neutraler Tonerde Woeln. chromatogra-
009887/2048
phiert. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes erhält man
die Titelverbindung in reiner Form.
Arbeitet man nach dem Verfahren von.Beispiel 7, ,jedoch
unter Ersatz des Ausgangsmaterials III durch andere Verbindungen der Formel III wie z.B.:
7a-iy'iethyl-6ß-hydroxy-19--nor-3a, 5a-cycloandrostan-17-on-6-acetat,
(2) 7a-iyiethyl-6ß-propoxy-3a,5a-cycloandrostan-17-on oder
dgl.,
so erhält man die Verbindungen:
(1) 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nor-3a, ^oc-cycloandrostan-6ß,17ß-diol,
(2) 7a-Methyl-17a-äthinyl-6ß-propoxy-3a, 5oc-cycloandrostan-17ß-ol
und dgl.. 2
Ferner erhält man nach d^r obigen Arbeitsweise bei Ersatz
des Natriumacetylias durch andere Acetylide wie:
(1) Natriummethylacetylid,
(2) Kaliumäthylacetylid,
(3) Natriuinchloracetylia,
(4) Lithiuxacetylid,
(5) Natriumtrifluormethylacetylii oder dgl,
die Verbindungens
2035731
-(I) 7a-Methyl-17a(l-propinyl)-3a,5a-Gycloandrogtan-6ß,I7ßdiol,
(2.) 7a-Methyl-17a(l-butinyl )-3a, 5a-cycloandrostan-6ß,17ßdiol,
(3) 7a-Methyl-17a-chlorätllinyl-19-nor-3a,5a-oycXoandrostan-6ß,17ß-diol,
(4) 7a-Methyl-17a-äthinyl-3a,5a-oycloandro8tan-6ß t17ß-diol
(.5) 7a-Metiiyl-l7a-trifluoimethyläthinyl-19-nor-3a* 5«-
cycloandrostan-6ß,17ß-diol und dgl..
BLe auf obige Weise hergestellten 6ß,17ß-Dihydroxy-17a-all£inylverbindungen
können gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 5 in die entsprechenden 6,17-JW.acylate überführt
werden. Will man die 6-Monoacylate herstellen, so
geht man aus von den 6ß,l7ß-Dihydroxy-17a-alkinylverbindungen
und arbeitet mit milderen Reaktionsbedingungen, z.B. bei Raumtemperatur unter Verwendung des entsprechenden Kohlenwasserstoff
carbonsäureanhydrids oder -halogenids in
Gegenwart eines Veresterungakatalysators wie Pyridin, nach
der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise.
a) 7a-Methyl-l7a-vinyl-3oc»5oc-cyoloandrostan-6ß.l7ß-diol
(III).
Ein Katalysator aus einer Suspension von 100 mg 1 %
Palladium/Kohle-Katalyaator in 30 ml Dioxan (vorgereinigt
009887/2048
I ί I
2035739
- 30 -
durch Durchleiten durch eine Säule mit neutraler Tonerde) wird bei Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Dann wird
eine Löeung von 0,4 g 7a-Meth.yl-17a-äthinyl-3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol
in 5 ml Dioxan durch den Gummi stopfen
in das den Katalysator enthaltende ReaktionsgetaÖ gesprüht. Die Hydrierung wird beendetf sobald 1 Mol Wasserstoff bei Normaldruck verbraucht ist. Der Katalysator wird
abfiltriert und das FiItrat wird auf einem Trommelver dämpfer
eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 125 g Florisil chromatographiert. Das eluierte Material wird aus
wässrigem Methanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die reine Titelverbindung,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 werden bei Ersatz
des Auegangsmaterials durch andere 17a-AIkinylverMndungen der Formel III wies
(1) 7a-Methyl-l7a(l-propinyl)-3a,5a-eycloandrostan-6ß,170-diol,
(2) 7a-Methyl-17a-3',V ,3'-trifluorpropinyl-19-nor-3a,5acycloandrostan-6ßt17ß-diol-6-propionat,
(3) 7a-Methyl-17a(l-butenyl )-3a»5a-cycloandrostan-6ß ,17ßdiol-6,17-diisovalerat
oder dgl.
die Verbindungen;
(1) 7a-Methyl-17a(l-propinyl)-3a,5a-cycloandrostan-6ßJ17ßdiol,
(2) 7a-Methyl-17a-3» »V ,3'-trifluorpropenyl-19-nor-3a,5acycloandrostan-6ßt17ß-diol-6-propionat,
009887/2048
3«» 5a-cycloandrostan-6ß t17ßdiol-6,17-dü8ovalerat
und dgl. erhalten.
(D) 7a-Kethvl-17a-äthyl-3a<
5a-oycloandrogtan-6ß,17B-diol (III).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 (a) erhält man bei Hydrierung bis zum Verbrauch von 2 Mol Wasserstoff anstelle
von 1 hol das 7a-Hethyl-17a-äthyl-3a,5cc-cyclo androstan-6ßf17ß-diol.
Ferner erhält man nach dem Verfahren 8 (b) bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere 17ot-Alkinylver binduiigen
III wie z.B.:
(l) 7α-Methyl-17α-äthinyl-19-nor-3α»5α-cycloandrostan-6ß,17ü-diol,
(■2) 7α-^ethyl-17α-trifluormethyläthinyl-3α.5α-cyclo androstan-6ß,17ß-diol,
(3) 7a-hethyl-17a(l-propinyl)-3a»5a-cycloandrostan-6ß,
17ß-diol-6-cyclopentylpropionat oder dgl.
die Verbindungen:
(1) 7a-i»iethyl -I7a-äthyl -l^-nor-^a, Ba-cycl oandrostan-6ß,17ß-diol,
(2) 7a-Methyl-17a-3· »3* »3'-1trii>luorpropyl-3a>5a-cyclo anarostan-6ß,17ß-diol,
(3) 7a-Methyl-17a-propyl-3a,5a-cycloandro8tan-6ß,17ßaiol-6-cyclopentylpropionat
und agl..
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203373?
" - 32 -
7a,17a-33imethyl-3a»5oc-cycloandrostan-6ß>17ß-diol (III).
In einen trockenen, mit Stickstoff gefüllten Kolben, der 300 mg 7a-Methyl-6ß-hydroxy-3a,5a-cycloandrostan-17-on-6-aeetat
(III) enthält, werden 10 ml einer 1,4 n-ätherischen Lösung von Methyllithium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde lang am"Rückfluß gekocht, dann
wird überschüssiges Methyllithium aurch Zutropfen von Wasser zersetzt. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert,
dann wird 1 ml Methanol zugegeben, um den Niederschlag zu lockern. Das Produkt wirci gesammelt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und 2 χ aus feuchtem Methylen Chlorid umkristallisiert, wobei man das 7oc, 17«-Dirne thyl-3ct,5a-cycloandrostan-bß,17ß-diol
(III) erhält.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 erhält man bei Verwendung von 7a-Methyl-19-nor«-3oi, 5oc-cyeloanarostan-6ß,
17ß-diol-propionat als Ausgangsmaterial ferner die Verbindung 7a,l7a-Dimethyl-19-nor-3a,5a-cyeloanorostan-6ß 917ßdiol.
Ferner wurde nach dem Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von 7a-i<iethyl-6ß-äthoxy-5a,5a~cycloandrostan-17-on
als Ausgangsmaterial die Verbindung 7 cc, 17a-Dimethyl-6ß-äthoxy-3a,5a-cycloanarostan~17ß-ol
hergestellt.
Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz des Methyllithiums durch Äthyllithium, Propyllithium,
But viii thiua und dgl» die Verbindungen 7&=& ethyl ■=
17a-äthyl-3a, ^a-cycloandrostan-öß „170-diol, 7fö-=Methyl-17a-propyl-3a»
ijoc-cycloandrostan-ößsl^ß-dlol und 7ffi-Methyl-
ζοητη
' ':■■'■'■ - 33 - : ■ ■ .:■ ■ ■■■; ; :
17a-butyl~3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol erhalten.
Die so hergestellten 6ß,17ß-Dihydroxy-17a-alkyl verbindungen
der Formel III können nach dem Verfahren von Beispiel 5 in die entsprechenden 6,17-Diacylate über führt
werden. Wird die Herstellung der 6-Monoacylate angestrebt,
so geht man aus von den 6ß,17ß-Dihydroxy-17aalkylverbindungen III und wendet mildere Reaktionsbe dingung·en
an, beispielsxtfeise Umsetzung mit dem entsprechenden
Kohlenwasserstoffcarbonsäureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart"eines Veresterungskatalysators wie Pyridin
bei milderen Bedingungen, siehe Beispiel 4.
Beispiel 10:
7a,17a-Dimethyl-3a,5a-cycloandrostan~6ß,17ß-diol (III).
Eine Lösung von 2,75 g 7a-Methyl-3a,5a-cycloandrostan-6ß-hydroxy-l7-on-6-acetat
(III) in 70 ml Tetrahydrofuran wird in einem kurz;en Zeitraum unter Rühren in Stickstoff
zu. 25 ml einer 3iü-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther
zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird destilliert, bis die Dampftemperatur 55 0 erreicht hat,
dann wird der Rest etwa 4 Stunden lang am Rückfluß er hitzt.
Das so erhaltene Gemisch wird abgekühlt, dann werden unter Rühren vorsichtig 25 ml einer eiskalten Ammo niumchloridlösung
und danach 130 ml Methanol und 25 ml 5 $-ige wässrige Natriumhydrochloridlösung zugesetzt. Das
Gemisch wird unter Stickstoff mehrere Stunden bei 40 C gerührt und dann bei vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines
Volumens eingeengt. Danach wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Xtherextrakt wird nacheinander
mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger
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lit
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- 34 -
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das
FiItrat wird zur Trockene eingedampft and der Rückstand"_
wird in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Florisil Chromatograph!ert. Me Säule wird mit steigende Mengen
Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert» Diejenigen Fraktionen, die bei der IR-Analyse keine G-17-Garbonylabsorption
zeigen, werden vereinigt und zur (Trockene eingedampft.
Der Mickstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Skelly- W solve B umkristallisiert, wobei man das 7a»17a-Dimethyl-3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol
(III) erhält.
Ersetzt man das Ausgangsmaterial von Beispiel 10. durch 7a-Methyl-6ß-hydroxy-19-nor-3a j 5U-CyClOaMrOStEn-^-On-6-acetat,
so erhält man das 7a,17a-DiDiethyl-19-nor-3a,5acycloandrostan-6ß,17ß-diol.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10
bei Ersatz des Methylmagnesiumbromids durch Propylmagnesiumchlorid,
Isopropylmagnesiumjodid, Butylmagnesiumbromid,
Allylmagnesiumbromid, 2-Butenylmagnesiumbromid und dgl. die Verbindungen 7a-Methyl-17a-propyl-3a»5a-cycloandrostan
P 6ß,17ß-diol, 7a-Methyl-17a-isopropyl~3aj5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol,
7a-Methyl-17a-butyl-3oc,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol,
7a-Methyl-17a-allyl~3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol,
7a-Methyl-17a(2-butenyl)-3«,Sa-cycloandrostan
5fl,17ß-diol und dgl.. Bei stärker sterisch gehinderten Grig
nard-Reagenzien erfolgt auch gewisse Reduktion des 17-Ketons
unter Bildung der 7a~Methyl-i7ß-hydroxy-17a-wasserstoff-Verbindungen
und man muß chromatographieren, um die
reinen 7a-Methyl-17a-Methyl-17a-alkyl-substituierten -3a,
5a-Cycloandrostan-6ß,17ß-diole (III) zu gewinnen.
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2035751
Beispiel Hi
?g-jyiethyl~jß-
Eine Lösung von 3 g 7a-Methyl-6ß--hydroxy-3a»5a-cycloandrostan-17-on
(IXI) und 7,3 g Zirikacetat-Difaydrat in
40 ml Eisessig wird etwa 5 Stunden lang am Rückfluß ge - ' kocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser» dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Beim Umkristallisieren des Rückstands erhält man
das 7a-Hethyl-3Ü-hydroxy~5-androsten-17-··on-3-acetat (I1)·
Ein Gemisch aus 1 g dieser Verbindung, 1 g Natriumcarbonat,
100 ml hetnanol und t>
ml Wasser wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, dann werden 200 ml
Wasser zugesetzt und das hethanol wirct bei vermindertem
Druck aDf'eaarüpft. Der ausgeiällte weiße Feststoff wird abliltriert,
mit Wanser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, wobei
man daa 7a-Methyl-3ß-hydroxy-5-androsten-17-on (I) erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 11, ,jedoch unter Ersatz des Aus gangsma te rials III durch andere
Verbindungen aer Formel III wie z.B.:
(1) 7a-Methyl-6ß-hydroxy-19-nar-3ai Sa-ey'cloandrostan-l?-
on-6-acetat,
(2) 7α♦17α-jÄmethvl-3α,5α-c)vcloandrostan-6ß,17ß-diol,
(5) 7a-Metnvl-17a-heptyl-6ß,outoxy-3a,Sa-cycloandrostan-
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203S738
(4) 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nor-3oi, 5a-cycloandrostan-6ß,
17ß-ctiol-6,17-dipropionat,
(5) 7a-iviethyl-l7a(l-butinyl)-3a»5«-cycloanarostan-6ß,17ßdiol-17-phenylacetat,
(6) 7a-Metnyl-17a-vinyl-19-nor-3<x. 5a-cycl oandro stan-6Γ3,
17ß-aiol-l7-isovalerat,
(7) 7a-Meth.yl-17cx(l-propenyl)-3a, 5oc-cycloanarostari-6ß ,17Γ3-diol
oder dgl.,
so erhält man die Verbindungen:
(1) 7a-Wethyl-)ß-nyarox.v-l9-nor-3-anaro,sten-l7-on,
(2) 7a,17a-mu.ethyl-5-anarosten-3ß1117ß-diol,
(3) 7a-Methvl-17a-heptyl-5-androsten-3ß S17ß-diol,
(4) 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nor-!?-androsten-3ß»17ß-diGl-17-propionat,
(5) 7a-Metriyi-17a(l-butinyl )~5-androeten-3ß ,17ß-aiol-17-pheny1a
c e t at,
(b) 7a-i'ie.tnvi -ι 7a-vinvl-19-nor-!?-androsten-3ß ,I7ß-diol-17-isovalerat,
(7) 7a-Hetnvl -χ 7α (!-prop enyl j- 5-ano router.- 3ß 517ß-diol
una dgl..
te
• *
- 37 -
7cc-Methyl-3cc, 5κ-oyoloandrostan-6,17-dion (IV)_^
Eine lösung von 12 mg 7a-Methyl-6ß-hydroxy-3a,5acycloandrostan-17-on
(III) in 3 ml Aceton wird in einem Bisbaa gekühlt und mit 2 Tropfen Jones-Reagens (8n-Chromtrioxyd
in konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt mit Wasser,
Hersteilung siehe J. Org. Chem. 21, 1547) versetzt» Jiaeh
dem btehen über Nacht wird überschüssiges Oxydationsmittel durch Zugabe von 2 Tropfen Isopropylalkohol zersetzt.Dann
wird Wasser zugegeben und das Aceton wird unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Das ausgefällte Produkt wird '
gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
10 mg eier Titelverbindung vom Schmelzpunkt 210 bis 215°C
erhält. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt C=O Banden bei
1375 und 1675 ^-1.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 12, ,iedoch
unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien der Formel III wie z.B.:
(1) 7a-Methyl-6ß-hydroxy-19-nor-3a, 5oc-cycloandrostan-17-on-6-propionat,
(2) 7a,17a-Dimethyl-3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ß-diol,
(3) 7a-iviethyl-17a-butyl-3a, Sa-cycloandrostan-öß-propoxy-17ß-ol,
(4) 7α-Methyl-17α-äthinyl-19-nor-3α,5α-cycloandrostan-6ß,17ß-diol-6,17-aiacetatJ
(5) 7a-Methyl-17a-chloräthinyl-3a,5a-cycloandrostan-6ß,17ßdiol,
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- 38 -
(6) 7a-Methyl-17a(l~butinyl)-i9-nor*3a,5«-cycloandrostan-6ß,17ß-diol-l7-isovalerat,
(7) 7a-Methyl-17a-vinyl-3«t 5a-cycloandrostan-63,17ß-üiol-17-phenylacetat,
(8) 7a-Methyl-17a(l-propenyl) -19-nor-3a, .5'a-oycl oandrostan-6ß,17ß-diol,
(9) 7a-Methyl-3a,5a-oycloandrostan-6ß,17ß'-diol-6>17-diacetat
oder dgl.,
so erhält man die Verbindungen:
(1) 7a-Methyl-19-nor-3a,5a-cycloandrostan-6,17-dion,
(2) 7a, 17a- Dimethyl -17ß-hydroxy-3cc» 5a- cycloandrostan-6-on»
.(3) 7a-Methyl-17a-butyl-17ß-hydroxy-3a, 5α- cycl oandrostan-6-on,
(4) 7a-Methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-3a,5acycloandrostan-6-on-17-acetat,
fc
(5) 7a-Methyl-17a-chloräthinyl-17ß-hydroxy-3a,5a-cycloandrostan-6-on,
(6) 7a-Methyl-17a-(l-butinyl)-17ß-hydroxy-l-19-nor-3α,
5a-cycloandrostan-6-on-17-iso-val erat,
(7) 7 α-Methyl-17a-vinyl-17ß-hydroxy-3a,5a-cycloandro s tan-6-on-17-phenylacetat,
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- 39 -
(8) 7a-Methyl-17a(l-propenyl)-17ß-hydroxy-19-ndr-3af5acycloanJrostaii-6-on,
(9) 7a-Methy.i.-17ß-hydroxy-'5a, So-cyeloanürostan-o-on-l?-
acetat und dgl,.
7a-Methyl-3«15a-cycloandroetan-6at17B~diol (III).
Zu einem Gemisch aus 1 g ^
6,17-dion (IV) und 40 ml Methanol werden 0,2 g ttatriumborhydrid zugesetzt. Me Reaktion ist schnell beendet. Dann wird.Wasser zugegeben und das Produkt III wird mit Ätner extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt III wird durch Umkristallisieren aus Aeeton-Skellysolve B gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält.
6,17-dion (IV) und 40 ml Methanol werden 0,2 g ttatriumborhydrid zugesetzt. Me Reaktion ist schnell beendet. Dann wird.Wasser zugegeben und das Produkt III wird mit Ätner extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt III wird durch Umkristallisieren aus Aeeton-Skellysolve B gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 13, ,jedoch unter Verwendung anderer Verbindungen der Fonnel IV
als Ausgangsmaterial wie z.B.:
(1) 7a-Methyl-19-no:r-3a,5a-oyoloandrostan-6,17-dion,
(2) 7a,17a-Dimethyl-ITß-hyaroxy-3a,Sa-cycloandrostan-o-on,
(5) 7a-Methyl-17a-octyl-17ß-hyaroxv-lC|-nor-3af Sa-cyeloanurostan-6-on-17-dodecanoat,
(4) 7a-Kethvl-17a-(l-butinyl)-17u-hyaroxy-3a,5a-cycloandrostan-6-on,
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(5) 7a-Methyl-17a-(3!, V , V -trilluorpropvl)-17ß-hyaroxy-3α»
^a-cycloandrostan-b-on,
(6) 7a-Methyl-17a-vinvl-17ß-hydroxy-3a,5a-cycloandrost.an-6-on, ■
(7) 7a-hethyl-17a(l-propenyl )-17ü-hydroxv-19-nor-3oc, 5acycloandrOBtan-6-on
oder agl.,
so erhält man die Verbindungen:
(1) 7a-Methyl-19-nor-3a,Sa-cycloanürostan-6a,17ß-diöl,
(2) 7a,17a-Iliniethyl-3a,^a-cycloanarostan-6a917ß-diol,
(3) 7a-Methyl-17a-octyl-19-nor-3a,5a-cycloandrostan-6a,17ß-
<üol-17-dodecanoat,
(4) 7a-liethyl-17u(l-butinyl)-3a,5a-cycloandrostan-6a,i7ßdiol,
(5) 7a-Methyl-17a(3', 31, V -trifluorpropyD-ig-nor-3a»5a-cycloandro8tan-6tt»17i3-aiol,
(6) 7a-*iethyl-17a-vinyl-3a* ia-cycloandrostan-öa ,17ß-diol,
(7) 7a-ISethyl-17a(l~propenyl j-19-nor-3a, 5a-cycloandro3tan-6a,17fl-diol
und dgl..
Beiapi·! 14:
6fl ,7a~0iiaetfayl~3tt . ^a-cycloandrostan-ett. 17ß-diol (Vi.
Zu einer Lösung von 1 g 7a-Methyl-17ß-hydroxy-3a, 5acycloandrostan-6-on
(IV) in 50 ml Tetrahydrofuran werden ■
10 ml einer ätheriscnen Lösung von 1^m-Methylmagnesium bromid
zu^e^eben. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch
in Amiaoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Äther befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographieren und
Kristallisieren gereinigt, wobei man die Titelverbindung
der i'ormel V und eine geringe Menge des 6a,7a-Dimethyl-3a,5a-cycloandrostan-6a,17ß-diols
(V) erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 14» jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien der Formel IV wie z.B.:
(1) 7a-Methyl-17ß-hydroxy-19-nor-3a,5a-cycloandrostan-6-on-17-heptanoat,
(2) 7a, 17a-Diraethyl-17ß-hydroxy-3a, 5a-cycloandrostan-6'-on,
(J) 7a-Methyl-17a-hexyl-17ß-hydroxy-3a,5a-cycloandrostan-6-on-17-cyclopentylpropionat,
(4) 7a-Methyl-l7a-äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-3a,5a-cycloandrostan-6-on,
(5) 7a-Methyl-l7a(l-propinyl)-17ß-hydroxy-3a,5a-cyclo anarostan-6-on-17-acetat,
(6) 7a-Methyl-17a-butenyl-17ß-hydroxy-3a,Sa-cyoloandrostan-6-on,
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(7) 7a-Methyl-17a-octenyl-17ß-hydroxy-19-nor-3a.5a-cyclo
androstan-6-on oder dgl.»
so erhält man die Verbindungem
6ß,Ta-Dimethyl-iy-nor-^a,5«-cycloandrostan-6a,l7ßdiol,
(2) 6ß,7a,17a-Trimethyl-3af5a-cycloandrostan-6a,17ß-diol,
(3) 6ß,7<x-Iämethyl-17a-hexyl-3<x,Sa-cycloandrostan-oa,17ßdiol,
(4) 6ß,7a-Dimethyl-17a-äthinyl-19-nor~3a,5«-cycloandrostan
6af17ß-diol,
(5) 6ß,7a-üLmethyl-17a(l-propinyl)-3a,5a-cycloandrostan-6a,17ß-diol9
(6) 6ß ,7oe-Diiaethyl-17a-=butenyl-3eSs 5®-cy el ©androstan-6α 917ßdiol,
P (7) 6ß,7ot-Diittethyl-17a-octenyl-19--noi>-3a,5a--eycloandrostan-
6a,17ß-diol (V) und dgl., *
zusammen mit geringen Mengen der entsprechenden 6a,6ß-Di-<
methylverbindungen V.
6ß ,7tt-Diniethyl-6ffl:-hydroxy--3ct»5«-CYcloandrostan-17-on (V).
Eine Lösung von 0,1 g 6ß,7a-Bimethyl-3a,5a-cycloandrostan-6a,17ß-diol
(V) (hergestellt wie in Bei spiel 14 benchrieben) in 25 ml Aceton wird in einem Eisbaa
^ekünlt und mit 15 Tropfen Jones-Reagens versetzt.
Nach wenigen Minuten wird überschüssiges Oxydationsmittel
duron Zusatz νcn Ib Tropfen Isopropylalkohol zerstört.
Dann wird /fässer zugesetzt und das Aceton wird unter
fatickstofIstrom abgedampft. Bas ausgefällte Pro wira
gesammelt, mit Wasser gewauchen und getrocknet,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Arbeitet man r»ach dem Verfahren von Beispiel 15» ,1edo--*h
unter Ersatz des Ausgangsmateriale durch andere Verbindungen
at-r Formel V wie z.U. 6ö,7a-Dimethyl-19-nor-■5a,l>a-cycloanaro3tarj-ba,17Ö-dioi,
eo erhält man die Verbindung ba,7a-Dimethyl-bu-hvdroxy-19-nor-3a,5a-cyclο anarostan-17-on
(V).
Baispiel 16;
6-,7a-JDimethyl-3s3-faydro3ty«'5"mdroiitfen-17'-on (VI).
Eine Losung von 3 g 6fl,"7a-Dime!Jhyl-3öc,5a-cycloendrostan-6«-ol-J7-on
(V) {fcergeiteilt wie in Bei spiel 15 beschrieben) und 7,5 g Zinkacetat-Dihydrat in 50 iX IBiJB essig
wira etva 5 Stunden lang a« RUekfluß gekocht. Dann
wird das Reaktionsgemiech iö Vasser gegossen und kit
Äther extrahiert. Die Böctrakte werden nitlfiisser, dann alt
verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlöeung gewaschen,
über liatritimsulfät getrötskiiet und vbe lösungsüittel befreit.
Beim Umkristallieirren des Rück Rt an de erhält man
das 6,7α-nimethyl-3ß-hydroxy-ς-ändrostβIl-l7-αn-3*acetat,
SAD ORiGfNAL
Ein Gemisch au»* 1 g des so erhaltenen .Δ -3-Acetatf?, 1 g
Natriumcarbonat, 100 ml Methanol und ^ ml Wasser wird unter Stickstoff etwa 1 Stunae lang am Rückfluß gekocht,
dann werden 200 ml Wasser zugesetzt und das. Methanol wird bei vermindertem Druck ao^edampft. Der ausgefällte weiße
Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ^ewaKchr-n, getrocknet
unü aus einem Gemisch aus Aceton und Slcellysqlve B umkristallisiert,
wobei man die Verbindung 6,7cx-Bimethyl-3ß-hydroxy-5-androsten-17-on
(VI) erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 16, tiedoch
unter Ersatz des Au.se.angsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel V wie z.B.:
(1) 6ß t7a-üiHiethyl-6a-hydroxir-iy-nor-3a, ^a-cycloandrostan-17-on.
(2) öß^a-Trimethyl^afia-cycloandrostan-oa.^ß-oiol,
(3) 6ß, 7a-Dimethyl-17a-am.yl-6ß-methoxy-3af 5«-cycloandrostan-17ß-ol,
(4) 6ß ^a-Dimethyl-^a-äthinyl-l^nor^a, ^oc-cycloanfiroetan-6a,17ü-diol,
(5) 6üt7a-Dimethyl-17a-chloräthinvl-3a» Sa-cycloandrostan-6cc,17ß-diol-17-propionat,
(6) 68, 7a-Dimetnyl-17a-vinyl-l^-nor-3a, ija-cyeloandrostan-6a#17fl-diol,
(7) 6a»7a-Dlmethyl-17a(l-propenyl)-3a,5a-cycloandro8tan-6ß,17ß-dicl-17-valerat
oder dgl.,
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so erhält man die Verbinaungen:
(1) 6,7a-I)iffietiiyl-iy-nor-3ß-hydroxy-5-andrOsten-17-on,
(2) 6J7a,17a-Triffipthyi-5-anflrosten-3Ö,17ß-diol,
(3) 6, 7a-JDiaiethyl-17a-amyl-ij-androsten-3ß, 17ß-diol,
(4) 6,7a-Dimethyl-17a-äthinyl-19-nor-5-androsten-3ß,17ßdiol,
·
(5) 6,7a-Dimethyl-17a-chloräthinyl-5-androaten-3ß,17ßdiol-17-propionat,
.
(6) 6,7a-I)imethyl-17a-vinyl-19-nor-5-andro3ten-3ß,17ßdiol,
(7) 6, 7a-mmetiiyl-17a (1-propenyl )-5-androst en-3ß ,17ßdiol-17-valerat
und dgl..
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Claims (2)
- Patentansprüche;Androstanaerivate der allgemeinen Formelworin ^ eine allgemeine Bezeichnung für a- und/oder ßßindungen ist, R, ein lasserstoffatora oder einen Methylrest, Z1 sin Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer Kohlen wasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und M eine der Gruppen %C=CA I oderbedeuten, wobei A ein Wa0Berstoffatom9 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omens, ©in GMor- oder Bromatomoder den Tri ιiuor:nethvlrest, R, ein Wasserstoffatom, eineii AlK-lrr-r.t mit 1 Dis 12 Kohlenstoffatomen oder (iinen Alkenylrei»t mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z ein ii'cips.»?rr?toils.ic:r. oder den Acylrest oiner Kohlenwasserstcff ." ur« πα! 1 bis 12 Konlenstcffatomen bedeuten.
- 2. bayy5. 7α-hethvJ-i7«--äthinyl-3α,5α-cycloandΓostan-3-a.i.ol.4. 7u-wetnyi.-)üt,ba-cynloandrostan~6ßf17Ü-diol.5. 7a,17a-lÄiiicthvi-5a,l>a-cyoloanaro8tiin--6u,17ßdi öl.b. 7a-wet:nrl-3a,5a-cycloandrcetan-6at17ß-diol 7. 7a-6. 7ß-Methyl-3a, i3a-cycloandrostan-6a,17ß-diol.9. 7fl-*ethyl-3a,^a-cycloandrostan--6ß,17ß-diol-17-acetat.10. Verfahren *ur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ban(1) eine Verbindung der allgemeinen For«el t00988772048in der ^ , R1, Z' und M die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem organischen Sulfonylhalogenid mischt und(2) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelR2O2SOIIworin ^ , R, und fc die vorgenannten Beaeutungen besitzen , und R2 einen Alkyl- oder Arylrest nit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der i-Steroid-Umlagerung unterwirft.11. Verfahren zur Herstellung aer Verbindungen nach Anspruch 1, dsuurch gekennzeicnnet, daß man eine Verbindung aer allgemeinen Formeis009887/2048R0O0SOIIworin ^ , R-, , Z1 und M die vorgenannten Bedeutungen haben und R2 einen Alkyl- oder Arylrest mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der i-Steroid-Umlagerung unterwirft.12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen FormelOH,IVworin $" eine allgemeine Bezeichnung für cc- und/oder ß-Bindungen, R-, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M eine der Gruppen:009887/2048ORIGINAL INSPECTEDG Ξoderbedeuten, -worin A ein ,vasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Broinatom oder eine Trifluormethylgruppe» R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R~ ein Wasserstoffatom ist, Z ein Acylrest ist, dadurch j gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelR-IIIin 6-Stellung oxydiert.13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:IIIworin h eine aer SruipenG S GK.oderb-oaeutfct und A, R, und Z sowie ( und R1 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel'-CH,IVin 6-Stellung reduziert.0098877204814. Verfahren eur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 13 der allgemeinen FormelR-HIaworin ^ und R1 die in Anspruch 13 genannten Bedeutungen haben, »%«%, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelIVain 6-Stellung reduziert.15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelt009887/2048worin ^ eine allgemeine Bezeichnung für α- und/oder ß-Bindungen ist, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und iyi eine der GruppenOZCA / oder \ C/Vbedeuten, worin A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe, R-, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasseratoffatom oder den Aoylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß manl) eine Verbindung der allgemeinen FormellORIGINAL !NSPECTED009807/2049IIIbumlagert, u|id2) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen For-Iaworin ^ , E, und M die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Ac den Acylrest einer Kohleiwlsserstoffsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.Fürs The Upjohn CompanyRechtsanwalt
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