CH618182A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 lß-Alkyl-östrene der allgemeinen Formel in welcher Rj und R2 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 (aP) (ßQ) bedeutet, wobei P eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q eine Hydroxylgruppe ist. Von besonderem Interesse sind die 3-Desoxy-llß-alkyl-A4--östrene, die eine 1 lß-Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen besitzen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen sehr wertvolle anabolische, androgene, Östrogene, anti-östro-gene, progestative, anti-progestative, ovulationshemmende und die Geschlechtsdrüsen hemmende Eigenschaften und sind ferner wertvoll aufgrund ihrer peripheren fruchtbarkeitshem-menden (empfängsnisverhütenden) Eigenschaften. Die llß-Methylverbindungen besitzen wesentlich stärkere hormonelle Aktivitäten als die entsprechenden Östranverbindungen, die keinen llß-Methylsubstituenten enthalten. Die llß-Propyl-und 1 lß-Butylverbindungen besitzen ein hormonelles Profil, das vergleichbar ist mit demjenigen der 1 lß-Methylverbin-dungen, obwohl ihre Aktivität geringer ist. Die 11 ß-Äthylver-bindungen, wie z.B. 1 lß-Äthyl-17a-äthinyl-A4-östren-17ß-ol, besitzen ein sehr interessantes hormonelles Profil, in welchem die progestativen und Östrogenen Aktivitäten verhältnismässig gering sind und die ovulationshemmenden und anti-pregati-ven Aktivitäten verhältnismässig hoch sind. Die llß-Isopro-pylverbindungen besitzen ein hormonelles Profil, das vergleichbar ist mit demjenigen der llß-Äthylverbindungen, obwohl die Aktivität etwas geringer ist.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen einer entsprechenden 17-Oxoverbindung mit einer die Gruppe (aP) einführenden metallorganischen Verbindung.

Die Ausgangs-17-oxoverbindungen können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel II

wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat, R4 eine gegebenenfalls vorübergehend geschützte Oxogruppe oder (aH) (ßOH) bedeutet und vom Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Doppelbindung ausgeht und X = (R5) (Rs) ist, wenn die vom Kohlenstoffatom 11 ausgehende Doppelbindung exocyclisch ist, oder (H) (R5) (R6), wenn die vom Kohlenstoff 11 ausgehende Doppelbindung endocyclisch ist, und wobei R5 und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R5 und Rß zusammen nicht mehr als 3 beträgt, und wobei der Ring A die Struktur

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besitzt, wobei R7 eine verätherte Hydroxylgruppe und Y = H2 oder eine vorübergehend geschützte oder nichtgeschützte Oxogruppe bedeutet.

In der Verbindung der allgemeinen Formel II kann die vom Kohlenstoff 11 ausgehende Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators reduziert, anschliessend ein anwesender aromatischer Ring AI reduktiv mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und anschliessende saure Hydrolyse des A2.5(io)-3-Enolats in den Ring A2 mit Y = O umgewandelt werden, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt, eine anwesende 3-Oxogruppe entfernt durch Thioketalisierung und reduktive Abspaltung der 3-Thioketalgruppe und eine anwesende 17aH,17ß-Hydroxygruppe oxidiert werden zur 17-Oxogruppe. Die 17-Oxogruppe wird sodann zur 17a-P-17ß-Hydroxygrup-pe, worin P die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden 1l-Oxo-verbindungen und Umwandlung dieser Verbindungen in die 11,11-Alkyliden-, 1 l-Alkyl-A^i«- oder 11-Alkyl-An-Steroide der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Verfahren.

Die Umwandlung der 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkyli-dengruppe kann durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des 11-Oxosteroids mit einem Organo-Metall-Silan, z.B. Tri-methyl-silyl-alkyl-magnesiumchlorid oder Trimethyl-silyl-al-kyl-lithium, und Zersetzung des entstehenden ß-Silyl-carbi-nols unter Einwirkung einer Säure oder einer Base, so dass das 11,11-Alkylidensteroid gebildet wird. Der Reaktionsmechanismus wird u.a. beschrieben in dem Artikel von T.H. Chan c.s. in Tetrahedron Letters Nr. 14 (1970), Seiten 1137-1140.

Wahlweise kann die 11-Oxogruppe in die 11,11-Alkyliden-gruppe umgewandelt werden mit Hilfe eines Wittig-Reagens, z.B. Triphenyl-alkyliden-phosphoran, das in situ aus Triphe-nylphosphin und einem Alkylhalogenid mit Hilfe einer geeigneten Base, z.B. Butyllithium, Äthyl-magnesium-bromid, Di-methyl-natriumamid oder Dimethyl-sulfonylnatrium erhalten worden ist.

Als andere Alternative kann das 11-Oxosteroid in das 11,11-Alkylidensteroid umgewandelt werden durch Additionsreaktion mit einem Lithium-alkyl-äther von Thiophenol. Das entstehende 11-Hydroxy-ll-phenylthio-alkylsteroid kann nach der Veresterung seiner 11-Hydroxygruppe z.B. zu der 11-Acetat- oder 11-Benzoatgruppe reduktiv zersetzt werden mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak, wobei das 11,11-Alkylidensteroid gebildet wird [J.A.C.S. 94, Nr. 13 (1972) Seiten 4758-59],

Das 11,11-Alkylidensteroid kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung des 11-Oxosteroids mit einer Grignard-Ver-bindung, z.B. Methyl- oder Äthyl-magnesium-bromid oder den entsprechenden Jodiden oder mit einer Alkyl-Metall-Ver-bindung wie Methyl-lithium oder Äthyl-lithium und das entstehende 11-Alkyl-l 1-hydroxysteroid wird dann dehydratisiert oder in das 11-Alkyl-l 1-halogensteroid, besonders das 11-A1-kyl-11-chlorsteroid oder das 11-Alkyl-11-bromsteroid umgewandelt, das dann dehydrohalogeniert wird. Die Dehydratisie-rung kann durchgeführt werden durch Behandlung des 11-A1-kyl-11-hydroxysteroids mit einer Säure, z.B. Essigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart einer Spur von Perchlorsäure oder einem anderen Dehydratisierungsmittel, z.B. Thionyl-chlorid oder Phosphoroxychlorid. Für die Dehydrohalogeni-sierung des 11-Alkyl-l 1-halogensteroids ist ein geeignetes De-hydrohalogenisierungsmittel, z.B. ein Alkali- oder Erdalkali-carbonat, falls erforderlich in Gegenwart eines Alkalihaloge-nids wie Lithiumbromid oder einer anderen Base wie Collidin und Kaliumhydroxid.

Das zuletzt erwähnte 11-Alkylierungsverfahren kann auch zur Herstellung einer Verbindung mit einer 1 l-Alkyl-A»11)--Gruppe oder, je nachdem, einer 1l-Alkyl-An-Gruppe dienen. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bei der De-hydratisierung und/oder von der weiteren Struktur des Steroids kann ein Steroid mit einer exocyclischen oder endocycli-schen Doppelbindung oder einem Gemisch dieser Bindungen gebildet werden. So wird, ausgehend von einem in dem Ring A aromatischen Steroid hauptsächlich die 11-Alkyl-A9WD-Ver-bindung erhalten und ausgehend von einem A-i-3-Oxosteroid überwiegend die 11,11-Alkyliden Verbindung.

Für die anschliessende Reaktion, d.h. die Hydrierung der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung unter Bildung der 11 ß-Alkylsteroide ist es nicht unbedingt erforderlich, dass ein entstandenes Gemisch zunächst aufgetrennt wird.

Die 11-Alkyl-l 1-hydroxysteroide, aus denen durch Dehy-dratisierung die Verbindungen der Formel II mit einer von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung erhalten werden können, können wahlweise hergestellt werden aus den entsprechenden 11-Oxosteroiden durch Umsetzung mit einer ungesättigten Alkyl-Metall-Verbindung, z.B. Vinylma-gnesiumbromid oder Lithiumacetylid und katalytische Hydrierung des entstehenden 11-Alkenyl-l 1-hydroxy- oder 11--Alkinyl-11-hydroxysteroids, z.B. des 11-Vinyl-11-hydroxy-oder des 11-Äthinyl-l 1-hydroxysteroids zu dem 11-Alkyl-l 1--hydroxysteroid, z.B. dem 11-Äthyl-l 1-hydroxysteroid, wobei die katalytische Hydrierung z.B. mit Hilfe von Palladium auf Kohle durchgeführt wird.

Bei den oben angegebenen Verfahren zur Umwandlung eines 11-Oxosteroids in ein Steroid der allgemeinen Formel II wird irgendeine andere Ketogruppe, die in dem Steroid an anderen Stellungen vorhanden ist, z.B. in den Stellungen 3 und/ oder 17, mit Vorteil vorübergehend geschützt, z.B. durch Ke-talbildung. Die 3- oder 17-Oxogruppe kann in das 3- oder 17-Äthylenketal umgewandelt werden, z.B. durch Erhitzen mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure. Eine 3-Oxogruppe kann, soweit vorhanden, gegebenenfalls auch in die 3-Thioketalgruppe umgewandelt werden, um sie gegen die Wirkung des zur Umwandlung der 11-Oxogruppe angewandten Reagens zu schützen. Das kann günstig sein zur Herstellung der 3-Desoxoverbindungen, da nach der Umwandlung der 11-Oxogruppe und der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung die 3-Thioketalgruppe durch Reduktion abgespalten werden kann. Die zuletzt erwähnte reduktive Abspaltung kann gegebenenfalls gleichzeitig mit der Reduktion der Doppelbindung, die von dem Kohlenstoffatom 11 ausgeht, z.B. mit Hilfe von Raney-Nickel, durchgeführt werden.

Die Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z.B. durch Hydrierung des betreffenden Steroids in alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol oder Äthanol mit Hilfe eines Palladium-Katalysators, z.B. von 10% Pd auf Kohle oder Pd auf BaS04 oder BaC03 oder mit Hilfe von Adams-Katalysator (Pt02).

Ausgehend von 1 l-Alkyl-A«1 D-steroiden fuhrt die Reduktion ausser zu dem gewünschten 1 lß-Alkyl-9a-H-steroid auch in einer geringen Menge zu dem 1 loi-Alkyl-9ß-4-isomer, das durch Kristallisation von dem llß-Alkyl-9oc-H-steroid abgetrennt werden kann. Ein Gemisch dieser Isomeren wird nicht gebildet, wenn man von der 11,11-AlkylidenVerbindung ausgeht, so dass in dieser Beziehung die 11,11-Alkylidensteroide bevorzugt werden.

Die Reduktion besonders der 11,11-Methylenverbindun-gen kann vorteilhafterweise durchgeführt werden mit Hilfe von Adams-Katalysator Pt02 in einem Gemisch von Tetrahy-

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drofuran und einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Iso-propanol in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure.

Wenn die 17-Oxo-Ausgangsverbindung hergestellt wird, ausgehend von den Verbindungen der Formel II mit einem aromatischen Ring Alf z.B. von 3-Hydroxy-l 1-methyl--Ai,3,5(io),9(ii)-östratetraen-17-on-3-methyläther oder 3-Hydroxy-l 1,1 l-methylen-AiAsw-ostratrien- 17-on-3-methyläther-- 17-äthylen-ketal und Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung, wird der aromatische Ring A-l anschliessend zu der A2,s<io-3-Enoläthergrappe reduziert mit Hilfe der Birch-Reduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak). Der Enoläther kann leicht hydrolysiert werden, z.B. mit einer verdünnten starken Säure unter Erhitzen, zu der 3-Oxo-A4-Verbindung.

Die 3-Oxogruppe kann anschliessend durch Thioketalisierung entfernt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Mer-captan oder Dithiol in Gegenwart von BF3 oder dem Ätherat davon oder in Gegenwart von ZnCl2 und durch reduktive Abspaltung der Thioketalgruppe, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin, wie Methylamin oder Äthylamin.

Wenn die Ausgangssubstanz aus einer 3-Oxoverbindung der Formel II oder dem 3-Ketal oder 3-Thioketal davon hergestellt wird, kann die 3-Oxo- oder 3-Thioketalgruppe abgespalten werden nach der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung und (falls erforderlich) der Hydrolyse der 3-Ketalgruppe nach dem oben beschriebenen Verfahren, woraufhin die in 17-Stellung erwünschten Sub-stituenten eingeführt werden können.

Wenn eine Verbindung der Formel II verwendet wird, in welcher Y = H2 ist, so können nach der Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung die in 17-Stellung erwünschten Substituenten eingeführt werden.

Wenn die Ausgangssubstanz aus einer A^-Verbindung der Formel II hergestellt wird, führt die Reduktion der von dem Kohlenstoffatom 11 ausgehenden Doppelbindung neben der gewünschten 1 Iß-Alkyl-A4-Verbindung auch zu der entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung, die natürlich die Ausbeute an der gewünschten Verbindung nachteilig beeinflusst. Wenn man jedoch von dem 3-Ketal eines 3-Oxo-ll,ll-alkyliden--A-i-stedroids der Formel II, z.B. dem 3-Ketal von 11,11-Me-thylen-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on oder dem 3,17-Diketal von 11,1 l-Methylen-A4-östren-3,17-dion ausgeht, kann die exocyclische Doppelbindung überraschenderweise selektiv mit Hilfe von Adams-Katalysator (PtOz) in alkoholischer Lösung, z.B. in Äthanol oder einem Gemisch von Isopropanol und Te-trahydrofuran in Gegenwart einer kleinen Menge Essigsäure hydriert werden. Bei dieser Reduktion wird die jetzt in 5-6-Stellung aufgrund Her 3-Ketalisierung vorliegende Doppelbindung nicht angegriffen.

Nach der Reduktion kann die 3-Ketalgruppe und soweit vorhanden, die 17-Ketalgruppe durch saure Hydrolyse in die entsprechende Oxogruppe(n) umgewandelt und anschliessend die 3-Oxogruppe in der oben beschriebenen Weise abgespalten und die in 17-Stellung erwünschten Substituenten eingeführt werden.

Der in 13-Stellung vorhandene Substituent ist schon in dem Ausgangssteroid oder dessen Vorläufern vorhanden und kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyl-gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.

Die Alkylgruppe in 11-Stellung kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe sein.

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe in 17-Stellung wird durchgeführt durch Umsetzung des 1 lß-Alkyl-17-oxosteroids mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes.

Das Metallderivat kann eine Grignard-Verbindung, z.B. das Magnesium-bromid des betreffenden Kohlenwasserstoffes oder eine Alkyl-lithium-Verbindung sein. Eine besondere Form der Kondensationsreaktion zur Herstellung der 17ß-Hy-droxy-17a-alkinyl-Verbindungen besteht darin, dass das 17-Oxosteroid umgesetzt wird mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, z.B. eines Alkaliamids oder -al-koholats oder mit einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes.

Die 17-Alkylierung kann wahlweise in zwei Stufen durchgeführt werden, indem man zunächst über eine Kondensations-Reaktion die 17ß-Hydroxy-17ot-alkinyl-Verbindung herstellt und diese dann durch Reduktion z.B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Nickel oder Pd/ BaS04 in die entsprechende 17a-Alkenyl- oder 17a-Alkylver-bindung umwandelt.

Der Kohlenwasserstoffrest, der in den Endprodukten in 17-Stellung vorhanden ist, kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Buta-dienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl- oder Buteninylgruppe sein.

Die 17-OH-Gruppe in den Endprodukten kann in eine Estergruppe umgewandelt werden. Diese kann abgeleitet sein von einer anorganischen Säure wie Phosphorsäure oder von einer gesättigten oder ungesättigten organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Esterbildung kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des 17ß-Hydroxysteroids mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon, wie dem Anhydrid oder dem Halogenid, oder durch Umsetzung des durch Kondensations-Reaktion des 17-Oxosteroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes erhaltenen Reaktionsproduktes ohne vorherige Hydrolyse mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon. Die Veresterung kann wahlweise durchgeführt werden durch Umsetzung des Steroids mit einem Carbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 4-Dimethyl-amino-pyridin, vorzugsweise auch in Gegenwart eines tertiären Amins wie Trimethylamin.

Beispiele für organische Carbonsäuren, von denen die Estergruppe abgeleitet sein kann, sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Unde-cylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentade-cylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Adamantan-carbonsäure, Trimethyl-essigsäure, Diäthyl-essigsäure, Cyclo-hexan-carbonsäure, Cyclopentyl-propionsäure, Cyclohexyl-buttersäure, Cyclohexyl-propionsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenyl-essigsäure, Phenyl-propionsäure, Phenyl-buttersäure, Phenoxy-essigsäure, Acetyl-essigsäure, Malonsäu-re, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure.

Die 17-OH-Gruppe kann auch in die Äthergruppe übergeführt werden. Äthergruppen können für derartige Gruppen üblicherweise eingeführt werden und können abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff. Zum Beispiel sind derartige Äthergruppen die Methyläther-, Butyläther-, Cyclopentyl-äther-, Tetrahydropyranyläther-, Cyclohexyläther- und Vinyl-äthyläthergruppe.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden üblicherweise nach Vermischen mit Zusätzen und Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen wirksamen Bestandteilen parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Pillen und Dragees verabreicht.

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Präparation 1

a) 3 g 1 l-Methyl-AiA5<io),9<ii)-östratetraen-3,17ß-diol-3--methyläther in 360 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Anwendung von 0,3 g Pd/C (10%) als Katalysator reduziert. 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff wurde absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhielt man den 1 lß-Methyl-Ai.3,5(io)-östratrien-3,17ß--diol-3-methyläther.

b) 2 g llß-Methyl-A1.3.s<10)-östratrien-3,17ß-diol-3-methyl-äther wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer Lösimg gegeben, enthaltend 160 ml flüssigen Ammoniak, 100 ml Tetrahydrofuran und 14 ml tert.-Butylal-kohol. 1 g Natrium in 40 ml flüssigem Ammoniak wurde unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. Nach lstündigem Rühren wurden 20 ml Methanol zugegeben und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Verreiben, Waschen mit Wasser und Trocknen. Der entstehende 1 lß-Methyl-A2,5(io)-östradien-3,17ß-diol-3-methyläther wurde 40 min in 300 ml Methanol und 60 ml 4n Salzsäure bis kurz unter die Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit einer Lösung von Natriumbicar-bonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Auszug getrocknet und anschliessend eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mit Äther-Hexan ergab das

1 lß-Methyl- 17ß-hydroxy-A4-östren-3-on.

c) Zu einer Lösung von 6,5 g 11 ß-Methyl-17ß-hydroxy-A4--östren-3-on in 72 ml Methanol wurden 7 ml Äthan-dithiol und 7 ml BF3-ätherat nach und nach bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (8,3 g rohes 1 lß-Methyl-17ß-hy-droxy-A<i-östren-3-on-3-äthylen-dithioketal) wurde in 44 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4,8 g Natrium in 185 ml flüssigem Ammoniak bei -40°C unter N2-Atmosphäre zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei -40°C wurde das überschüssige Natrium mit 33 ml Äthanol zersetzt und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 5,9 g rohes 1 lß-Methyl-A4-östren-17ß-ol.

d) Zu einer Lösung von 5,9 g rohem 1 lß-Methyl-A4--östren- 17ß-ol wurden 7,2 ml 8n Cr03 innerhalb von 10 min bei -10°C zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 20 min bei -10°C wurde das überschüssige Cr03 durch Natrium-bi-sulfat-Lösung entfernt. Während des Abdampfens des Acetons im Vakuum wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Nach dem Reinigen durch Säulen-Chromatographie und Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 4,2 g 1 lß-Methyl-A4-östren- 17-on.

Präparation 2

Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 a)-c) beschrieben wurden llß-Äthyl-, llß-Propyl-, 1 lß-Isopropyl- und llß-Bu-tyl-Ai.a.sdoj.^iD-östratetraen-S, 17ß-diol-3-methyläther umgewandelt in 1 lß-Äthyl-A4-östren-17ß-ol, 1 lß-Propyl-A4-östren--17ß-ol, 1 lß-Isopropyl-A4-östren-17ß-ol und llß-Butyl-A4--östren-17ß-ol, aus denen man durch Chromsäure-Oxidation in der in Beispiel 1 d) beschriebenen Weise llß-Äthyl-A4--östren-17-on, 11 ß-Propyl-A4-östren- 17-on, llß-Isopropyl-A4--östren-17-on und 11 ß- ButyI-A4-östren-17-on erhielt.

Präparation 3

a) 2,4 g 11,1 l-Methylen-As-östren-3,17-dion-3,17-diäthy-lenketal wurden mit Wasserstoff in einer Lösung von 36 ml Isopropanol, 36 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Essigsäure mit

Hilfe von 0,2 g Adams-Katalysator hydriert. Nach der Absorption von 1 Mol Wasserstoff pro Mol Steroid wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 48 ml Aceton gelöst und mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure 1 h bei Raumtemperatur hy-drolysiert.

Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Methy-lenchlorid-Äther erhielt man 1,9 g 1 lß-Methyl-A4-östren-3,17--dion. Auf die in Präparation 1 beschriebene Weise wurde 1 lß-Methyl-A4-östren-3,17-dion umgewandelt über die 3-Äthylen-dithioketal-Verbindungin das llß-Methyl-A4-östren--17ß-ol aus dem durch Oxidation mit Kohlensäure 1 lß-Me-thyl-A4-östren-17-on erhalten wurde.

b) Auf ähnliche Weise wurden llß-Äthyl-A4-östren-17ß-ol und llß-Äthyl-A4-östren-17-on erhalten aus ll,ll-(E)-Äthyl-iden-A5-östren-3,17-dion-3,17-di-äthylenketal.

Präparation 4

a) 150 mg 3-Hydroxy-11,1 l-methylen-AiAsw-östratrien--17-on-3-methyläther wurden in 10 ml Methanol mit Hilfe von 50 ml Pd/C (10%) als Katalysator hydriert. Nach dem Ab filtrieren des Katalysators wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 3-Hydroxy-l lß-methyl-Ai.3,5(io)-östratrien-17-on-3-me-thyläther.

b) Auf ähnliche Weise wie in Präparation 1 b)-d) beschrieben wurde 3-Hydroxy-l lß-methyl-A^.sdW-östratrien- 17-on-3--methyläther umgewandelt in llß-Methyl-A4-östren-17ß-ol und llß-Methyl-A4-östren- 17-on.

Beispiel I

a) Eine Lösung von 2,9 g 1 lß-Methyl-A4-östren-17-on in 12 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Kaliumace-tylid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, die erhalten worden war durch Einleiten von Acetylen, unter Rühren in eine Suspension von 12 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 2stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C wurde das Reaktionsgemisch mit 2n H2S04 angesäuert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Silicagel und Umkristallisieren aus Pentan erhielt man 2,4 g 1 lß-Methyl-17a-äthinyl-A4-östren-17ß-ol.

b) Durch Ersatz der Kalium-acetylid-Lösung in Beispiel

1 a) durch Natrium-vinylacetylid-Lösung, die erhalten worden ist durch Umsetzung von Vinyl-acetylen mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhielt man aus 1 lß-Methyl-A4-östren--17-on auf ähnliche Weise 1 lß-Methyl-17a-butin- 1,3-enyl-A4--östren-17ß-ol.

c) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben wurden llß-Äthyl-A4-östren-17-on, 1 lß-Propyl-A4-östren--17-on, llß-Isopropyl-A4-östren-17-on und llß-Butyl-A4--östren-17-on umgewandelt in llß-Äthyl-17a-äthinyl-A4--östren-17ß-ol, 1 1 ß-Propyl-17a-äthinyl-A4-östren-17ß-ol,

1 lß- Isopropyl-17a- äthinyl-A4-östren-17ß- ol, 11 ß-Isopropyl--17a- äthinyl-A4-östren-17ß-oI bzw. 11 ß-Butyl-17a- äthiny 1-A4--östren-17ß-ol.

d) Durch Reduktion mit Hilfe von vorhydriertem Pd auf Bariumsulfat (5% Pd) wurden die in den Beispielen 1 a) und c) erhaltenen 17a-Äthinyl-Verbindungen selektiv zu den entsprechenden 17a-Vinyl-Verbindungen hydriert und durch weitere Reduktion zu den entsprechenden 17a-Äthy 1-Verbindun-gen.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 0,94 g 1 lß-Äthyl-17a-äthinyl-A4--östren-17ß-ol in 10 ml trockenem Pyridin wurde zu 5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 3stündigem Rühren unter

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Rückflusstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswas-ser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstands über Silicagel erhielt man 0,6 g 1 lß-Äthyl-17a-äthinyl-A4-östren-17ß-ol-17ß--acetat.

b) Auf ähnliche Weise wurden die in Beispiel 1 erhaltenen 17ß-Hydroxy-Verbindungen indie 17ß-Ester umgewandelt, die abgeleitet sind von Essigsäure, Valeriansäure, Önanthsäu-re, Laurinsäure, Phenylpropionsäure und Bernsteinsäure, wobei mit Ausnahme von Essigsäure das Säurechlorid anstelle des Säureanhydrids angewandt wurde.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,9 g 11 ß-Methyl-A^-östren-17-on in 12 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Allyl-magnesiumbro-mid-Lösung in Äther gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser und Schwefelsäure gegossen. Beim Aufarbeiten nach Extraktion und Chromatographieren über Silicagel erhielt man 0,7 g 1 Iß-Methyl- 17a-allyl-A4-östren- 17ß-ol.

Durch Ersatz der Allyl-magnesiumbromid-Lösung bei dem oben angegebenen Verfahren durch eine Äthyl-lithium-Lö-sung wurde die folgende Verbindung erhalten:

11 ß-Methyl-17a- äthyl-A4- Östren-17ß- ol.

Auf ähnliche Weise wurden 0,5 g 1 lß,17a-Dibutyl-A4-5 -Östren-17ß-ol in Form eines Öls erhalten aus 1,2 g 1 lß-Butyl--A4-östren- 17-on mit Hilfe von Butyllithium in Diäthyläther und0,4 g llß-Methyl-17a-isopropyl-A4-östren-17ß-ol aus 1,1 g 1 Iß-Methyl-A^-östren-17-on mit Hilfe von Isopropylli-thium in Diäthyläther.

io Durch Veresterung wurden die in diesem Beispiel erwähnten 17ß-Hydroxy-Verbindungen in die 17ß-Ester von Essigsäure, Propionsäure, Phenyl-propionsäure, Caprinsäure und Undecylensäure umgewandelt.

Durch Verätherung der 17ß-Hydroxy-Verbindungen wur-15 den die 17-Methyl-, I7-Butyl-, 17-Vinyl-äthyl- und 17-Tetra-hydropyranyläther erhalten.

Beispiel 4

Auf die in Präparation 3 beschriebene Weise wurde 11,11-20 -Methylen-18-methyl-A5-östren-3,17-dion-3,17-diäthylenketal umgewandeltin 11 ß, 18-Dimethyl-A4-östren-17-on. Auf die in Beispiel I beschriebene Weise wurde die zuletzt genannte Verbindung umgewandelt in 11 ß ,18-Dimethyl- 17a-äthinyl-A4--östren-17ß-ol.

Claims (7)

1. 618 182
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1 lß-Alkyl-A4-östrene der allgemeinen Formel I

   in welcher Rj und R2 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 (aP) (ßQ) bedeuten, wobei P eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 17-Oxoverbindung mit einer die Gruppe (aP) einführenden, metallorganischen Verbindung umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe ist.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 11 ß-Äthyl- 17<x-äthinyl-A4-östren- 17ß-ol.
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene 17ß-Hydroxy-17a-alkinyl-Verbin-dung durch Reduktion in die 17a-Alkenyl- oder 17<x-Alkyl-Verbindung umwandelt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Q eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung verestert.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindimg der Formel I, in welcher Q eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung veräthert.

   Es sind bereits llß-Alkylsteroide der Östranreihen bekannt. Die 1 lß-Alkylsteroide der Östranreihe, die in der Literatur beschrieben sind, besitzen in 3-Stellung eine Sauerstoff-Funktion.