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Verfahren zur Herstellung 3# 11# 17-substituierter Steroide Die Erfindung betrifft 3, l1, 17-substituierte Steroide der Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Rl Hydroxyl bzw. eine veresterte oder verätherte Hydroxyl- gruppe, Rz die Substituenten = 0 oder < H'den letzteren auch in veresterter oder verätherter Form, OH und R3 die Substituenten = O oder # R4 bedeuten, wobei die Hydroxylgruppe auch in veresterter oder verätherter Form vorliegen kann und R4 für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen steht. Es handelt sich also um Verbindungen der A5-3-Hydroxy-androsten- oder -19-nor- androsten-Reihe, ihren Stereoisomeren und Razematen, die in 3-, 11- und 17-Stellung substituiert sind.
In 3-und 11-Stellung kann sich ein Hydroxyl oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe befinden, in 11-Stellung statt dessen auch eine Oxogruppe und in 17-Stellung eine Oxogruppe oder, zusammen mit einer freien, veresterten oder verätherten tertiären Hydroxylgruppe, eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl-oder Äthinylgruppe. Die sterische Lage der genannten einwertigen Substituenten ist beliebig, d. h. sie stehen in a- oder B-Stellung. Die genannten Esterreste sind z.
B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Butersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, der Furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ss-Keto-carbonsäuren, z.
B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw. An Stelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefeloder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen. An Ätherresten sind insbesondere solche von ein-oder mehrwertigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Äthylen- oder Propylenglykolen, Cyclohexanol, Tetrahydropyranol, Benzylalkohol, oder von Phenolen enthalten.
Es wurde gefunden, dass solchen Verbindungen sehr hohe Natrium-ausscheidende Wirkung und deshalb grosses therapeutisches Interesse zukommt.
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Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch, dass man in Verbindungen der Formel
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in der R, R, sowie R ; die obgenannte Bedeutung zukommt, Rs eine Methyl- oder oxygenierte Methyl- gruppe und Rc die Substituenten = 0 oder < H darstellen, die 17-Seitenkette in an sich bekannter ---H Weise zur 17-Oxogruppe abbaut, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 5-Doppelbindung, und, wenn erwünscht, in 17-Stellung nach bekannten Methoden einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen einführt.
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Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe, zur 17-Oxogruppe abgebaut. Hiezu verwendet man insbesondere oxydierende Mittel, z. B. Perjodsäure oder Natriumwismuthat.
Bei diesen relativ milden und spezifischen Oxydationsmethoden kann auf den Schutz der 5, 6-Doppelbindung verzichtet werden.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxyl- und/oder Oxogruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thioderivate, z. B. Thioäther, Thioacetale und Ester von Thiosäuren, ferner Hydrazone und Oxime überführen.
In den Estern und Enolester sind die Säurereste diejenigen der eingangs genannten Säuren.
In den Äthern, Enoläthern, Acetalen oder den entsprechenden Thioderivaten können die Reste der aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Solche Reste sind beispielsweise Alkyl- oder Alkylen-, wie Methyl-, Äthyl-oder Äthylengruppen, Aralkyl-, wie Benzyl-, Di-oder Triphenylmethylgruppen, Tetrahydro-pyranylgruppen oder Zuckerreste, wie die der Glucose, Galactose oder Maltose.
Für die Verätherung und Acetalisierung verwendet man z. B. reaktionsfähige Ester entsprechender Alkohole, besonders solche der Halogenwasserstoffsäuren, organischer Sulfonsäuren oder der Orthoameisensäure, ferner auch freie Alkohole, Tenaalkylsilicium u. dgl. Je nach den angewendeten Mitteln arbeitet man in Gegenwart von sauren oder basischen Kondensationsmitteln bzw. Katalysatoren, beispielsweise Sulfonsäuren, Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäuren, oder organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen.
Die Gewinnung der Thioacetale und Thioenoläther wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen durchgeführt. Thioenoläther und Schwefelacetale werden vorzugsweise durch Umsetzung erhaltener acyclischer Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetallderivaten hergestellt. Als Mercaptoverbindungen verwendet man Insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan u. dgl. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid oder Pyridinhydrochlorid. Mercaptide bildende Schwermetallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische oder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Quecksilber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismuth, Cobalt oder Nickel.
Die Reaktion wird zweckmässig unter Wasserausschluss und gegebenenfalls in Gegenwart von organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, z. B. Pyridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung erreicht werden.
Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen Oxy- oder Oxogruppen vollständig oder auch nur partiell funktionell abzuwandeln, wie zu verestern bzw. zu veräthem.
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In erhaltenen Verbindungen lassen sich funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen in freie Gruppen überführen. Auf diese Weise können insbesondere in polysubstituierten Derivaten die funktionell abgewandelten Gruppen auch teilweise in Freiheit gesetzt werden. Dies erfolgt z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, durch Umesterung, Umacetalisierung oder, insbesondere im Falle araliphatischer Säure- oder Alkoholreste, auch durch Hydrierung. Aus Sauerstoff-Schwefel-Acetalen werden vorzugsweise mittels Schwermetallsalzen, wie Quecksilberchlorid, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie z. B. Cadmiumcarbonat, die cyclische Halbacetale gewonnen.
Aus den auf diese Weise oder auch direkt erhaltenen, nur partiell abgewandelten, wie veresterten bzw. verätherten Derivaten lassen sich durch anschliessende funktionelle Abwandlung, z. B. Veresterung oder Verätherung, polysubstituierte Derivate, insbesondere auch gemischte Ester oder Äther bzw. Ester-Äther, herstellen. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen gelingt es auch, mit den oben angeführten Mitteln aus den partiell oder vollständig abgewandelten Derivaten wieder zu den freien Verbindungen zu gelangen.
In den erhaltenen 17-Ketonen lässt sich gewünschtenfalls in 17-Stellung ein Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest einführen. Dazu setzt man das 17-Keton mit der entsprechenden Grignard- oder Alkalimetallverbindung um, z. B. mit Methyl- oder Äthyl-magnesium-chlorid, -bromid oder -jodid, Lithiummethyl, Lithiumäthyl, AcetylenNatrium, -Kalium oder -Lithium. Diese Kohlenwasserstoffreste treten vorzugsweise in 17a-Stellung ein ; daneben erhält man auch die 17ss-Derivate. Ein Äthinylrest lässt sich anschliessend durch geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen in einen Vinyl- oder Äthylrest umwandeln.
Die in den erhaltenen Verbindungen vorliegende tertiäre 17-Hydroxylgruppe lässt sich ebenfalls nach bekannten Methoden verestern, leicht im Falle der 17 -Hydroxyle, unter energischen Bedingungen bei 17B-Hydroxylen, z. B. mit Carbonsäureanhydriden in Gegenwart von Katalysatoren, wie Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure oder mit Carbonsäurehalogeniden und tertiären Basen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel : 5 g Cortison-21-acetat werden mit 5 cm3 Isopropenylacetat und 40 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die Suspension kocht man 2 Stunden am Rückfluss unter Feuchtigkeitsausschluss, wobei das Cortisonacetat allmählich in Lösung geht. Dann wird abgekühlt, mit 100 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 3-Enolacetat wird ohne weitere Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet, indem man das Produkt in 100 cm3 Methanol löst, die Lösung mit Eis abkühlt und unter gutem Rühren eine Lösung von 4g Natriumborhydrid inlO0 cm3 Methanol und 10 cm3 0, ln Natronlauge langsam zufliessen lässt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 200 stehenlässt. Anschliessend wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht und vorsichtig mit einem Gemisch von 60 cm, konz.
Salzsäure und etwas Eis versetzt. Hierauf wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Reaktionprodukt löst man in 250 cms Dioxan, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 10 g Perjodsäure in 60 cm Wasser, lässt 15 Stunden bei 200 stehen und engt die Lösung hierauf im Vakuum ein. Die erhaltene Suspension nimmt man in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösungen mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand stellt ein Gemisch von A 5-3, ll-Dihydroxy-17-oxo-androstenen dar, das sich chromatographisch trennen lässt. Beide Isomeren zeigen im I. R.-Spektrum die charakteristischen Banden für Ketone, freie Hydroxyl-Gruppen und isolierte Doppelbindungen.
Durch 15stündiges Stehenlassen der beiden Isomeren in einem Pyridin-Acetanhydrid-Gemisch bei 200 erhält man aus den beiden obigen Verbindungen die entsprechenden 3-Monoacetate. Zur Aufarbeitung und Isolierung derselben werden die Lösungen mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird hernach in Essigester aufgenommen. Die Essigester-Lösungen werden mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand die entsprechenden 3a- und 35-Acetoxy-Derivate erhalten worden.
1 g des so erhaltenen A5-3 ss-Acetoxy-11 ss-hydroxy-17-oxo-androstens löst man in 20 cm3 Chloroform und versetzt die Lösung mit 0, 2 cms Brom. Nach kurzer Zeit ist die Lösung entfärbt und wird nun im Vakuum vorsichtig eingedampft. Der Rückstand, das 3 B-Acetoxy-ll B-hydroxy-17-oxo-5, 6-dibrom- androsten, löst man in 20 cm3 901tiger Essigsäure und 2 crn Äthylenchlorid. Die Lösung kühlt man auf 00 ab und versetzt sie mit einer Lösung von 0, 23 g Chromtrioxyd in 10 em3 9 Öliger Essigsäure, lässt sie 20 Stunden bei 20 stehen, versetzt sie dann mit etwas Natriumbisulfit, engt sie auf Wasserzusatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf.
Die Essigester-Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 20 cm3 Eisessig, schüttelt die Lösung mit kleinen Portionen von insgesamt 5 g Zink-Pulver bei 200 und verdampft die filtrierte Lösung im Vakuum. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht
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die Essigester-Lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein.
Das als Rückstand erhaltene A5-3B-Acetoxy-ll. 17-dioxo-androsten löst man in 50 cm3 Methanol, versetzt die Lösung mit 0, 5 g Soda und wenig Wasser und kocht die Lösung 1 Stunde am Rückfluss. Hierauf wird die Reaktions-Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die EssigesterLösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene AS-38- Hydroxy-ll, 17-dioxo-androsten zeigt im I. R.-Spektrum die charakteristischen Banden des Hydroxyls, der 5-und 6-Ring-Ketone und der isolierten Doppelbindung.
In analoger Weise wird das #5-3α,11ss-Dihydroxy-17-oxo-androsten in das A5¯3cx-Hydroxy-11, 17- dioxo-androsten übergeführt.
Der Abbau der Seitenkette des bei der Natriumborhydrid-Reduktion erhaltenen 3, 11, 17, 20, 21-Pentols zum 17-Keton kann auch statt mit Perjodsäure mit Hilfe von 40 g Natriumwismuthat in einem Gemisch von 400 cm3 50% figer Essigsäure durch zweistündiges Schütteln bei 200 durchgeführt werden, wobei das #5-3,11-Dihydroxy-17-oxo-androsten erhalten wird. Zur Isolierung wird das Reaktionsgemisch filtriert, die Wismuth-Salze mit Äthanol gewaschen und die Lösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als Rückstand erhält man das #5-3,11-Dihydroxy-17-oxo-androsten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung 3, 11, 17-substituierter Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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mediärem Schutz der 5-Doppelbindung, und, wenn erwünscht, in 17-Stellung nach bekannten Methoden einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen einführt.