Verfahren zur Herstellung 3,11,17-substituierter Steroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung 3,11,17-substituierter Steroide der Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R, Hy- droxyl bzw.
eine veresterte Hydroxylgruppe, R2 die Substituenten
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den letzteren auch in veresterter Form, und R3 die Substituenten
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bedeuten, wobei diese Hydroxylgruppen auch in ver- esterter Form vorliegen können, und R4 für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoff atomen steht.
Es handelt sich also um Verbindungen der d5-3-Hydroxy-androsten- oder -19-nor-androsten- Reihe, ihren Stereoisomeren und Razematen, die in 3-, 11- und 17-Stellung substituiert sind.
In 3-, 11- und 17-Stellung kann sich ein Hydroxyl oder eine veresterte Hydroxylgruppe befinden, in 11-Stellung statt dessen auch eine Oxogruppe und in 17-Stellung statt dessen auch zusammen mit einer freien oder ver- esterten tertiären Hydroxylgruppe, eine Methyl-, Athyl-,
Vinyl- oder Äthinylgruppe. Die sterische Lage der genannten einwertigen Substituenten ist beliebig, , das heisst sie stehen in a- oder ss-Stellung. Die genann ten Esterreste sind zum Beispiel solche von gesättig ten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloalipha- tischen, von aromatischen oder heterocyclischen Car- bonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essig säure,
Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäu- ren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäure, wie P-Trimethylpropionsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäu- ren, z.
B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, der Furan-2- carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbon- säuren, wie Oxal-,
Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie f Keto-carbonsäu- ren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyryl- essig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw. Anstelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen.
Es wurde gefunden, dass solchen Verbindungen sehr hohe Natrium ausscheidende Wirkung und des halb grosses therapeutisches Interesse zukommt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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in der R, R, sowie R3 die obgenannte Bedeutung zu kommt und R3 ausserdem noch für eine Oxogruppe stehen kann, in 3-Enolester umwandelt und diese durch Einwirkung komplexer Metallhydride in die entsprechenden 45-3,17-Dihydroxy-11-oxo- oder -hy- droxy-steroide überführt.
Die Ausgangsstoffe sind d4-3-Oxo-androsten- oder 44-3-Oxo-19-nor-androstenderivate, die in 11- und 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine sekundäre freie oder veresterte a- oder ss-ständige Hydroxyl- gruppe oder in 17-Stellung eine tertiäre freie oder veresterte Hydroxylgruppe und zugleich eine Methyl-,
Athyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe enthalten. Sie sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. So lassen sich zum Beispiel Derivate mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest in 17-Stel- lung aus in Ring A und B gesättigten,
in 3-Stellung oxygenierten und in 11-Stellung entsprechend sub stituierten 17-Oxo-androstan- oder 17-Oxo-19-nor- androstanverbindungen durch Umsetzung mit Alkyl- oder Alkinyl-Metallverbindungen, gegebenenfalls Re duktion des Alkinylrestes, Bildung der 3-Oxogruppe und Einführung der 4-Doppelbindung herstellen.
Die verfahrensgemässe Reduktion der J4-3-Keto- gruppe zur freien 45-3a- bzw. 45-3ss-Hydroxylgruppe wird durch Behandlung des Enolesters, z. B. des Enol- acetats, des d4-3-Ketons, mit komplexen Metallhydri- den, wie Lithium-aluminiumhydrid (Dauben und Eastham, J.
Am. Chem. Soc. 72, 2305 [1950] oder mit Natriumborhydrid, vorzugsweise in wässrig-alko- holischer Lösung (Belleau und Gallagher, ibid. 73, 4458 [1951];
Dauben und Eastham, ibid. 73, 4463 [1951]) durchgeführt. Durch entsprechende Wahl der Reduktionsdauer bzw. der Art und Menge des Reduk tionsmittels gelingt es, eine gegebenenfalls in 11-Stel- lung befindliche Oxogruppe zu erhalten oder ebenfalls in die Hydroxylgruppe zu überführen.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxyl- gruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester überführen. In den Estern sind die Säurereste die jenigen der eingangs genannten Säuren.
Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen Oxygruppen vollständig oder auch nur partiell zu verestern.
<I>Beispiel</I> 1 g Adrenosteron wird mit 10 cm-3 Isopropenyl- acetat und 50 mg p-Toluolsulfosäure versetzt. Die Suspension kocht man 20 Stunden am Rückfluss un ter Feuchtigkeitsausschluss, wobei das Adrenosteron allmählich in Lösung geht. Die Lösung kühlt man ab, versetzt sie mit 100 ms wasserfreiem Natrium acetat und dampft sie im Vakuum ein. Durch Um lösen des Rückstandes aus Methanol erhält man das 3-Enol-acetat des Adrenosterons vom F. 125-138 .
1 g dieser Verbindung löst man in 100 em3 Methanol, kühlt die Lösung auf 0 ab und lässt unter gutem Rühren eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 25 cm3 Methanol und 10 cm3 0,1-n. Natriumhydroxyd- Lösung langsam zufliessen. Das Reaktionsgemisch lässt man 24 Stunden bei 20 stehen, kocht es kurz am Rückfluss, engt im Vakuum ein und versetzt vor- sichtig mit einem Gemisch von 15 cm3 konz. Salz säure und etwas Eis.
Die Suspension nimmt man in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösungen mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand erhält man ein Gemisch von .d5-3,11, 17-Trihydroxy-androstenen. Das erhaltene Gemisch löst man in 5 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid und lässt 15 Stunden bei 20 stehen. Hierauf versetzt man vorsichtig mit Wasser, dampft die Suspension im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salz säure und Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft.
Aus dem erhaltenen Rückstand lässt sich durch Umlösen aus Äther-Pentan-Gemisch das J 5 3,17-Diacetoxy-11-hydroxy-androsten vom F. 200 bis 203 erhalten [a]D = -68 (c = 1,009 in Dioxan). Im I. R.-Spektrum zeigt es charakteristische Banden u. a. bei 2,77 , (OH), 5,79 (Ester) sowie bei 7,30 , < c und 9,71 y im Fingerprintbereich.
1 g des erhaltenen J5-3,11,17-Trihydroxy-andro- stens vom F. 227-230 wird in 10 cm3 Pyridin ge löst und mit 2 g Bernsteinsäure-anhydrid versetzt. Die Lösung lässt man 2 Stunden bei 40-50 stehen, ver setzt sie dann mit etwas Wasser und engt sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als Rückstand erhält man das J5-3-Succinyloxy- 11,17-dihydroxy-androsten.