DE1100624B

DE1100624B - Verfahren zur Herstellung von 4,4'-Dimethyl- bzw. 4,4', 17ª‡-Trimethyl-?-androsten-3ª‰,17ª‰-diol bzw. deren Estern

Info

Publication number: DE1100624B
Application number: DES52357A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-02-21
Filing date: 1957-02-15
Publication date: 1961-03-02
Also published as: GB853298A; GB853299A; US3096351A

Description

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4,4'-Dimethyl- bzw. 4,4',17a-Trimethyl-Zl⁵-androsten-3/?,17ß-diol und deren Estern ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende zJ⁴-Androsten-17/S-ol-3-on mit Methyljodid in Gegenwart eines tertiären Kaliumalkoxyds, vorzugsweise Kalium-tert.-butoxyd, umsetzt und dann die 3-Ketogruppe in bekannter Weise, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, hydriert, worauf gegebenenfalls in üblicher Weise verestert wird.

Die neuen Verbindungen sind androgenwirksame Hormone, welche ein hohes Verhältnis an anabolischer zu androgener Wirksamkeit besitzen. Dieses Verhältnis ist z. B. beträchtlich größer als das des Methyltestosterons. Die Verbindungen sind auf Grund ihrer antihormonalen Wirkung sehr wirksam zur Behandlung des Brustkrebses.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgende Gleichung gekennzeichnet werden.

OH

CH,

Hydrierung

und eventuelle Veresterung

R₂O-!

CH

In diesen Formeln steht R für H oder CH₃ und R₁ und R₂ für H oder gleiche oder verschiedene Säurereste, Verfahren zur Herstellung von

^'-Dimethyl- bzw. 4,4^/,17a-Trimethyl-

A ⁵-androsten-3 ß, 17 0-diol

bzw. deren Estern

Anmelder:
SYNTEX S.A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 21. Februar 1956

Dr. Howard J. Ringold und Dr. George Rosenkranz,

Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden

wie sie in der Steroidchemie üblich sind. Vorzugsweise leiten sich die Acylgruppen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 C-Atomen ab, wie z. B. von der Essig-, Propion-, Cyclopentylpropion- oder Benzoesäure.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Testosteron oder 17a-Methyltestosteron zu einer Lösung von metallischem Kalium in einem tertiären Alkohol gegeben. Anschließend wird Methyljodid zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur etwa 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen, das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Niederschlag gereinigt und so das 4,4'-Dimethylzl⁵-androsten-17/?-ol-3-on oder dessen 17a-Methylderivat erhalten. Die so erhaltenen 3-Ketone werden dann in üblicher Weise zu den 3-Oxyverbindungen hydriert, z. B. mit Natriumborhydrid, worauf gegebenenfalls die Oxygruppen in 3- und/oder 17-Stellung in bekannter Weise verestert werden. Die übliche Veresterung ergibt 3,17-Diester, wenn eine sekundäre 17-Oxygruppe anwesend ist, und 3-Monoester bei Verbindungen, die eine 17a-niedrige Alkylgruppe und daher eine tertiäre 17-Oxygruppe enthalten.

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Die folgendenBeispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

2 g Kaliummetall wurden in 100 ecm tert.-Butanol unter einer Atmosphäre von Stickstoff gelöst und 5 g Testosteron der Lösung zugegeben. Als dieses gelöst war, wurden 6,5 ecm Methyljodid zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wurde in Wasser gegossen, das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Niederschlag gesammelt und neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Aceton wurde 4,4'-Dimethyl-.d⁵-androsten-17/3-ol-3-on erhalten. F. = 198 bis 201⁰C, αχ> = —10° (Chloroform). Ausbeute etwa 1 g.

1 g des so erhaltenen 4,4'-Dimethyl-zl ⁵-androsten-17ß-ol-3-ons wurde in 50 ecm Methanol gelöst und mit einer Lösung von 200 mg Natriumborhydrid in 5 ecm Wasser gemischt und die Mischung 16 Stunden stehengelassen. Diese wurde dann in eine Mischung von Salz- ao wasser und Eis gegossen, das überschüssige Hydrid durch Zugabe weniger Tropfen Essigsäure zerstört und der Niederschlag filtriert. Durch Kristallisation aus Aceton— Hexan wurde 4,4'-Dimethyl-^⁵-androsten-3j3,17/?-diol erhalten. F. = 216 bis 218° C, a_D = —82° (Äthanol). Ausbeute etwa 0,7 g.

Beispiel 2

5 g 17a-Methyltestosteron wurden in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt und so 4,4', 17a-TrimethyM ⁵-androsten-17/S-ol-3-on erhalten. -■ F. = 194 bis 196° C, a_D = —32° (Chloroform). Ausbeute etwa 1,2 g.

Durch Behandlung des 4,4',17a-Trimethyl-zl⁵-andro- - sten-17j8-ol-3-on entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 4,4',17a-Trimetnyl-Zl⁵-androsten-3J3,17j8-diol erhalten. F. = 216 bis 220° C, au = —100° (Äthanol). Die Ausbeute entsprach der des vorhergehenden Beispiels.

Diese Verbindung zeigte eine antiöstrogene Wirksamkeit. Sie ist daher zur Behandlung von Brustkrebs und Cervialkrebs geeignet. Durch übliche Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin wurde das 3-Monoacetat hergestellt. In ähnlicher Weise wurden auch andere Ester, wie die Propionate, Benzoate und Cyclopentylpropionate, hergestellt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4,4'-Dimethyl- bzw.

ao 4,4',17a-Trimethyl-zl⁵-androsten-3_J8,17_J8-diol und deren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Zl⁴-Androsteri-17/?-ol-3-on mit Methyl] odid in Gegenwart eines tertiären Kaliumalkohölates, vorzugsweise KaJium-tert.-butylat, umsetzt und dann die 3-ständige Ketogruppe in bekannter Weise, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, hydriert, worauf gegebenenfalls in üblicher Weise verestert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Chem. Soc. (London), 1955, S. 2998;
Journ. Amer. Chem. Soc, 76; S. 2852 (1954).

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