DE2137546C3

DE2137546C3 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha Athjnyl, Methyl und Vinyl 17beta Acetyloxysteroiden der Androstan bzw Ostranreihe

Info

Publication number: DE2137546C3
Application number: DE2137546A
Authority: DE
Inventors: Maria Bor; Sandor Dr. Goeroeg; Karoly Molnar; Zoltan Dr. Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-07-29
Filing date: 1971-07-27
Publication date: 1973-11-08
Also published as: JPS538695B1; FR2100963B1; DK132282B; ES393516A1; DE2137546A1; DE2137546B2; NL7110487A; CA937232A; CH606088A5; CS164763B2; FR2100963A1; IL37255A; NL174553C; DK132282C; US3761496A; IL37255A0; NL174553B

Description

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in die eine freie 3-Oxogruppe aufweisende in der 17-Stellung veresterte Verbindung überführt.

i7ii-Äthinylöstr-3,5-dien-3.17/i-diol-3,17-diacetat kann auch nach dem in der USA.-Patentschrift 3 404 150 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird die erste Reaktionsstufe, nämlich die Herstellung des Enoldiacetates, in Essigsäureanhydrid durch Jodkatalyse bewerkstelligt und danach wird das gewonnene Produkt in Methanol in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure hydrolysiert.

Nach dem in der USA.-Patentschrift 3 408 371 beschriebenen Verfahren wird in grundsätzlicher anderer Weise, nämlich ohne Katalysator in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Xylol durch azeotrope Destillation bei Temperaturen über 100"¹C acetyliert.

Hs ist auch noch eine in Gegenwart von Calciumcarbid oder f alciumhydrid durchgeführte Acetylierung bekannt, die aber ebenfalls bei höheren Temperatüren, und zwar bei der Siedetemperatur des Essigsäureanhydridcs vorgenommen wird (Monatshefte Tür Chemie 97. 62 [1966]; Journal Tür Praktische Chemie 311.671 [1969]).

Schließlich ist aus The Journal of Organic Chemistry 33(19681 1673 bis 1674 ein Verjähren zur Acetylierung von 17«-Aihinyl-l7,;-hydroxyöstr-4-en-3-on ohne Katalysator durch ein Gemisch von Eisessig und Trifluoressigsäureanhydrid bekannt.

Von den bekannten Verfahren ist die Veresterung durch Basenkatalyse (im alleemeinen mit Pyridin) nur bei Temperaturen über IGo C und mit mehrstündigen Reaktionszeiten in der Vkeise durchführbar, daß das Endprodukt aus dein Reaktionsgemisch durch Extraktion gewonnen werden kann. Ein analytisch reines und eine zur Verwendung als Zwischenprodukt genügende Qualität aufweisendes Produkt ist nur nach mehrmaliger Reinigung in höchstens SO⁰Aiger Ausbeute herstellbar, weil im Laufe der bei höheren Temperaturen vogenommenen mehrstündigen Umsetzung beispielsweise die Äthinylgruppen angegriffen werden und außerdem das Endprodukt durch etwa 10% Enoldiacetat verunreinigt ist.

Bei der durch p-Toluolsulfonsäure oder Jod katalysierten Acetylierung bildet sich das Enoldiacetat, aus dem erst in einer getrennten Stufe durch Hydrolyse eine Verbindung, die eine freie 3-Oxogruppe aufweist, hergestellt werden kann. Da die Reaktion nur in 2 Stufen zu bewerkstelligen ist, beträgt die Ausbeute etwa 70%. Außerdem ist die Gewinnung des Produktes so langwierig und kompliziert.

Die in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Xylol durchgeführte azeotrope Acetylierung ergibt bessere Ausbeuten, dieses Verfahren ist jedoch hinsichtlich der Versuchsbedingungen außerordentlieh empfindlich, da nämlich schon Spuren von Mineralsäuren bzw. die praktisch nicht zu vermeidende Anreicherung von organischen Säuren, beispielsweise von Essigsäure, während der azeotropen Destillation bei den hohen Temperaturen zu Nebenreaktionen führen. Die Durchführung der Umsetzung im technischen Maßstab stößt somit auf Schwierigkeiten.

Das Verfahren der Acylierung in Gegenwart von Calciumhydrid oder Calciumcarbid erfordert hohe Temperaturen, mehrstündige Reaktionszeiten, eine Aufarbeitung durch Extraktion und eine mehrmalige Reinigung des Endproduktes. Nur so ist ein analytisch reines und als Zwischenprodukt verwendbares Produkt zu erhalten. Bei diesem Verfahren gehen neben der Bildung des sogenannten Enoldiacetates auch andere Nebenreaktionen vor sich.

Das Verfahren der Acetylierung mit Trifluoressigsäureanhydrid und Eisessig hat abgesehen von dem mit dem Trifluoressigsäureanhydrid verbundenen größeren Aufwand den sehr großen Nachteil, daß ein derart verunreinigtes Produkt (mit einem Gehalt an 27% 17/i-Trifluoracetatderivat und 4,1% Enoldiacetat) erhalten wird, daß es vor seiner Verwendung zweimal umkristallisiert werden muß, wobei die Ausbeuten gering sind, indem sie nicht einmal 60% erreichen.

Im Laufe von Versuchen der Anmeiderin, welche die Behebung der obenerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren zum Ziele hatten, wurden festgestellt, daß das gewünschte Endprodukt in einfacher Weise bei Zimmertemperatur in einer Reaktionsstufe und nahezu quantitativer Ausbeute herstellbar ist. wenn die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in einem einige Mole betragenden Überschuß und in Eisessig oder einem anderen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart von Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid bzw. Zinnchloriden und anderen Säurelösun^en, insbesondere von Chlorwasserstoffgas, durchgeführt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 17/i-Acetyloxysteroiden, insbesondere solchen, die im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen, der allgemeinen Formel

worin X für einen Acetylrest steht, Y einen Äthinylrest, einen Methylrest oder einen Vinylrest bedeutet, Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, A, B, D, F und F für Wasserstoffatome stehen, C Wasserstoff bedeutet oder C und D zusammen eine Oxogruppe darstellen bzw. E und F statt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung darstellen, durch Umsetzen eines 17/f-Hydroxysteroides der allgemeinen Formel

(III)

worin A, B, C, D, E, F, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit Essigsäureanhydrid in vorzugsweise in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acetylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Antimonchloriden bzw. Zinnchloriden und anderen Säurelö-

sungen. zweckmäßigerweise von salzsaurer Essigsäure, durchgeführt wird und nach dem Zersetzen des überschüssigen Essigsäureanhydrides gegebenenfalls das in geringen Mengen (von einigen Prozenten) vorliegende Enoldiacetat selektiv hydrolysiert wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert wird.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung von Verbindungen der alleemeinen Formel

OX

(H)

worin X. Y und Z wie oben festgelegt -,ind. als Ausgang-^ubstanzen solche der auge .leinen Formel

OH

/. i

(IV)

worin Y und Z wie oben festgelegt sind, verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist aber selbstverständlich auch auf die Veresterung von im A-Ring keine enolisierbare Oxogruppe aufweisenden 17//-Hydroxystcroiden. beispielsweise von !7.-.--Athinyl-I7,i-hydroxyöstr-4en. gut anwendbar.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann im einzelnen zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt werden: Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel HI bzw. IV in Eisessig oder in einem anderen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, gelöst oder suspendiert und anschließend wird Essigsäureanhydrid sowie eine für die Katalyse ausreichende Menge von Zinkchlorid, Eisenil II)-chlorid. Zinnchloriden bzw. Antimonchloriden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließen j wird eine etwa dem 50sten Teil seines Volumens entsprechende Menge Eisessig mit einem Gehalt an 4 bis 5% gelöster Salzsäure und etwas mehr als die dem Uüerschuß an Essigsäureanhydrid entsprechende Menge Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach weiterem ?.- bis 3stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch Wasser zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß gleichzeitig mit dem entsprechenden Lewis-Säure-Katalysator Salzsäure oder eine organische Sulfonsäure, zweckmäßigerweise salzsaurer Eisessig, ebenfalls in katalytischer Menge zur Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel IfI bzw. IV in Eisessig zugegeben wird. In dieser Weise wird die Reaktionsdaucr um das 5- bis lOfache verkürzt. Nach IO Minuten wird eine dem überschüssigen Essigsäureanhydrid äquivalente oder etwas größere Menge Wasser zum Reaktion gemisch zugegeben. Danach wird das Reaktion-,Remisen 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemper.iiu: stehengelassen, und anschließend wird es Was-.-zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltr;
gewaschen und getrocknet.

Nach den obigen Ausführungsformen des erl· dungsgemäßen Verfahrens sind die Verbinaun:.

ίο der alfgemeinen Formel I bzw. II in einfacher V\\

bei Zimmertemperatur in eine Reaktionsstufe ι;

über 95%igen Ausbeuten herstellbar. Diese Y,

bindungen können unmittelbar verwendet werden.

Das Wesen des erfindungsgemäßen Verfahrens '

steht darin, daß die in katalytischen Mengen verw,
deten oben angegebenen Lewis-Säuren die Hetero!¹,
des Essigsäureanhydridmoleküls begünstigen. ·
dem Acetylkation einer, aktiven Komplex bilden ι.:
so die Reaktion beschleunigen. Die in katalytisch

ίο Mengen verwendete andere Säure, wie Salzsäure,
schleunigt einerseits e^ .lfalls die Reaktion, ander
scits hydrolysiert sie nach dem Zersetzen des üb:
schüssigen Anhydrides mit Wasser das im La> . der Reaktion in Mengen von einigen Prozenten bildete Enoldiacetat selektiv zur 3-Oxo-17-acylov verbindung.

Das erlindungsgemäße Verfahren ermöglich! u Vergleich zu den bekannten Verfahren die Acctylkrung von auch enolisierbare Oxogruppen aufweisende:.

tertiären Hydroxyderivaten in großer Reinheit urui über 95"nigen Ausbeuten in nur einer Reaktion^- stufe.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Durchführung du' Umsetzung einfach ist und leicht in den technischen Maßstao übertragen werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

17if-Ä thinyl-17_/7-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat

a) Es wurden 5 g l7r<-ÄthinyI-17/)'-hydroxyöstr-4-en-3-onin 50 cm³ Eisessig suspendiert, und zur Suspension

wurden unter kräftigem Rühren 10cm³ Essigsäureanhydrid und 1 g Zinkchlorid zugegeben. Nach einige Minuten langem Rühren wurde die Suspension klar. Zum Reaktionsgemisch wurden nach 2,5 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur 1 cm³ 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 3 cm³ Wasser zugegeben. Nach noch 2 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 500 cm³ Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene weiße 17«-AthinyI-17/)-hydroxyöstr-4-en-3-on-l 7-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,5 g(96% der Theorie); Schmelzpunkt: 158 bis 160¹C; [«]'»■ = -29" (Chloroform).

Analyse:

Berechnet ... C = 77,61, H =■-- 8,29, O = 14,10%; gefunden .... C = 77,57, H = 8,35, O = 14,15%.

b) Es wurden 250 g nrz-Athinyl-n/Miydroxyostr-4-en-3-on in 2500 cm³ Eisessig suspendiert, und anschließend wurden bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 500 cm³ Essigsäureanhydrid, 50 cm³ 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 50g Zinkchlorid zut?eset7t Ntirh fi hie in Winnt·« '■■«

Rühren wurde die Suspension klar. Das Reaktionsgemisch wurde noch 10 Minuten gerührt, und danach wurden im Laufe von 10 bis 15 Minuten 150 cm³ Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur 40⁰C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde

2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend wurde es 25 1 Eiswasser zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. So wurden 281 g (98,5% der Theorie) na-Äthinyl-n/J-hydroxyöstM-en^-on-17-acetat erhalten; Schmelzpunkt: 159 bis 16TC; Wi,⁵= -29° (Chloroform).

c) Es wurden 5 g na-Äthinyl-n/i-hydroxyöstM-en-3-on in 50 cm³ Eisessig suspendiert, und anschließend wurden zur Suspension bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 10 cm³ Essigsäureanhydrid. 1 cm³ 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 1 g Eisen(III)-chlorid zugegeben. Nach einigen Minuten, während welcher die Suspension sich klärte, wurden

3 cm³ Wasser in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur 40⁰C nicht überstieg. Nach 2,5 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 500 cm³ Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17a-ÄthinyI-17/f-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,6 g (98% der Theorie); Schmelzpunkt: 157 bis 159°C; [«]?' = -28,5° (Chloroform).

Beispiel 2

17a-Äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-17-acetat

Es wurden 5 g Ha-Athinyl-n/i-hydroxyostM-en in 50 cm³ Lisessig gelöst, und anschließend wurden unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur 10 cm³ Essigsäureanhydrid, 0,5 g Zinkchlorid und 1 cm³ 4% Salzsäure enthaltender Eisessig zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und danach wurde es 500 cm³ Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene l7a-Äthinyl-17/J-hydroxyöstr-4-en-17-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,6 g (97,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 158 bis 161°C.

Analyse:

Berechnet ... C = 80,93, H = 9,26, O = 9,8%;
gefunden .... C = 80,76, H = 9,32, O = 10,00%. und getrocknet. So wurden 27,8 g (97% der Theorie) 17r₁-Methyl-17/^-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat erhalten; Schmelzpunkt: 100 bis 103°C;[u]'_D ⁵ = +21° (Dioxan).

Analyse:

Berechnet ...C = 76,32, H = 9,15, O = 14,53%; gerunden .... C = 76,20, H = 9,21, O = 14,55%.

Beispiel 4

17 α-Methyl-17/i-hydroxyandrost-4-en-3-on-17-acetat

Es wurden 10 g na-Methyl-n/Miydroxyandrost-4-en-3-on in 100 cm³ Eisessig bei Zimmertemperatur gelöst und anschließend wurden 8 cm³ Essigsäureanhydrid, 0,5 g Zinkchlorid und 2 cm³ 5% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zugesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mit 6 cm³ Wasser zersetzt, wobei darauf zu achten war, daß während der Zugabe des Wassers die Temperatur 40⁰C nicht überstieg. Nach noch 3 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 1000 cm³ Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17«-Methyl - 17/f-hydroxyandrost-4-en-3-on-l 7-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 11 g (96,2% der Theorie); Schmelzpunk·.. 173 bis 175°C; [α]? = +89" (Chloroform).

Analyse:

Berechnet
gefunden .

Beispiel 3
17«-Methyl-17/f-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat

Es wurden 25 g 17α-Methyl-17/ί-hydroxyöstr-4-en-3-on in 250 cm³ Eisessig suspendiert, und anschließend wurden 40 cm³ Essigsäurejnhydrid, 5 cm³ 4% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig und 2 g Antimontrichlorid zur Suspension zugegeben. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wurde die Suspension klar, und nach noch 10 Minuten dauerndem Rühren wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mit 15 cm³ Wasser zersetzt Nach 2 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 2,5 1 Eiswasser zugetropft Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen C = 76,70, H = 9,36, O = 13.93%; C = 76,85, H = 9,45, O = 13,85%.

Beispiel 5

17«-Äthinyl-17/<-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat

Es wurden 5 g 17f/-Äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on in 50 cm³ Chloroform gelöst, und anschließend wurden 10 cm³ Essigsäureanhydrid und Ig Zinkchlorid zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und danach wurden 1 cm³ 4% gelöste Salzsäure enthaltendes Chloioform und 6 cm³ Wasser zugesetzt. Nach noch 2 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Chloroform verdünnt und danach mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Chloroformlösung wurde nach dem Trocknen eingedampft, und der Rückstand wurde mit η-Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet So wurden 5,2 g (91% der Theorie) 17n-Äthinyl-17/J-hy droxy östr-4-en-3-on-17-acetai erhalten; Schmelzpunkt: 158 bis 160⁰C; [α]? = -28,7° (Chloroform).

Beispiel 6

1 Ta- Vinyl-17/^hydΓOxyöstr-4-en-3-on-17-acetat

Es wurden 25 g 17a-Vinyl- 17/i-hydroxyöstr-4-en

. 3-on in 250 cm³ Eisessig suspendiert, und anschließenc wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 55 enr Essigsäureanhydrid, 5 g Zinkchlorid und 5 cm³ 4°/i gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zur Lösunj

zugegeben. Nach etwa 6 bis 10 Minuten lmgen

Rühren wurde die Suspension klar. Es wurde nocl

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10 Minuten gerührt, und danach wurden im Laufe von 10 bis 15 Minuten 16 cm³ Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur 40° C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend wurde

es 2600 cm³ Eiswasser zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 28,2 g (98,5% der Theorie) 17a-Vinyl- 17/J-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat; Schmelzpunkt: 98 bis 102°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 17,-f-Acetyioxysteroiden der allgemeinen Formel

OX

β z : \

C D ; F E

worin X für einen Acetylrest steht. Y einen Äthinylrest. einen Methylrest oder einen Vinylrest bedeutet. Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt. A. B. D. E and F für Wasserstoffatome stehen, C Wasserstoff bedeutet oder C und D zusammen eine Oxogruppe darstellen beziehungsweise E und F Siatt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung darstellen, durch Umsetzen eines 17,-i-H>droN>steroides der allgemeinen Formel

OH

(im

CDF

worin A, B, C, D, E. F. Y and Z wie oben festgelegt sind, mit Essigsäureanhydrid in Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Antimonchloriden bzw. Zinnchloridsn und anderen Säurelösungen durchführt und nach dem Zersetzen des überschüssigen Essigsäureanhydrides gegebenenfalls das in geringen Mengen vorliegende Enoldiacetat selektiv hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17/y-Acetyloxysteroiden durch Acetylierung von 17/f-Hydroxysteroiden, insbesondere solchen, die im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen.

Diese Acetylderivate zeichnen sich durch wertvolle biologische Wirkungen aus. So ist beispielsweise 17«-Äthinyl-17//-acetoxyöstr-4-en-3-on eine peroral verabreichbare progestative Verbindung (USA.-Patentschrift 2 964 537). Außerdem können auch viele dieser Verbindungen als Ausgangssubstanzen zur Herstellung weiterer ähnliche biologische Wirkungen aufweisender Derivate verwendet werden. Von dem obenerwähnten I7fx-Äthinyl- 17//-acetoxyöstr-4-en-3-on wird beispielsweise bei der Synthese des in der Therapie vorteilhaftere Eigenschaften als die Grundverbindung aufweisenden 17-.-Athinyl-17/i,3/i-dihydroxyöstr-4-en-3/i,17/i-diacetat ausgegangen (The Chemistry and Biology of 17-substituted Estrene-3,;, 17,i-diols. F. C ο 11 ο η, P. Klimstra: Hormonal Steroids 2.22-30 [1961]).

Aus dem Schrifttum sind mehrere Verfahren zur Acylierung von Hydroxysteroiden bekannt. Die Acylierung von primäre und sekundäre Hydroxygruppen

ίο aufweisenden Derivaten ist von einigen Ausnahmen, wie in Allvlsteüung befindliche Hydroxygruppen aufweisenden oder sterisch gehinderten Hydroxysteroiden. abgesehen, unter milden Reaktionsbedingungen leicht mittels saurer oder alkalischer Katalyse durchzuführen, wooei praktisch keine Nebenreaktionen vor sich gehen.

Die Acylic, ng von tertiäre Hydroxygruppen aufweitenden Verbindungen ist ebenfalls mittels der erwähnten sauren oder alkalischen Katalyse durchführbar, verläuft aber nur unter energischen Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei Temperaturen über 100 C oder längeren Reaktionszeiten, vollständig, so daß die Reaktion von Nebenreaktionen begleitet ist. wenn das Molekül auch andere empfindliche Substituenten. z.B. ^:v.thinyl- oder Oxogruppen, aufweist. Im Falle enolisierbarer Oxogruppen kan; sich das sogenannte Enoldiacetat bilden, das nur durch selektive Hydrolyse in das gewünschte Produkt überführt werden kann.

Die Acylierung von enolisierbare Oxogruppen aufweisenden tertiären Hydroxyderivaten, beispielsweise von 17« - Äthinyl - I7/i - hydroxyöstr - 4 - en - 3 - on (Noräthisteron). 17« - Methyl - 17/i - hydroxyandrost-4-en-3-on (Methyltestosteron) oder 17« - Mcthyl-17_//-hydroxyöstr-4-en-3-on (19-Normethyltestosteron), wurde gemäß Schrifttumsangaben bisher nach den folgenden Verfahren durchgeführt.

In Gegenwart von basischen Katalysatoren (Pyridin) durchgeführte Verfahren sind in den deutschen Patentschriften 1017 166 und 1126 384, den britischen Patentschriften 841411, 887 721 und 922 877, der belgischen Patentschrift 619 037, der französischen Patentschrift 1349 991 und der niederländischen Patentanmeldung 6 505 879 beschrieben. Diesen Verfahren ist gemeinsam, daß die Acylierung mil Essigsäureanhydrid bei Temperaturen über 100⁰C während 0.5 bis 16 Stunden durchgeführt wird. Die so hergestellten Produkte sind rrst nach mehrmaliger Umkristallisation oder andersartiger Reiniso gun j verwendbar und die Ausbeuten erreichen kaum 80%.

Bekannt ist auch die in Gegenwart eines saurer Katalysators durchgeführte Acylierung von 17«-Äthinyl-17//-hydroxyöstr-4-en-3-on bzw. von anderen ir 17-Stellung eine tertiäre Hydroxygruppe aufweisender Derivaten (deutsche Patentschrift 1 017 166; USA.· Patentschrift 2 964 537). Mit diesen Verfahren, be welchen die Umsetzung in einem Säureanhydrid odei einem Gemisch von einem Säureanhydrid und Benzo in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturer durchgeführt wird, ist, wenn das Molekül auch eint enolisierbare Oxogruppe aufweist, die Synthese vor 3-Oxo-l 7-acyloxyverbindungen nur in zwei Reaktions stufen zu verwirklichen; so wird beispielsweise das durch Acelyüerung von 17«-Äthinyl-17//-hydroxyöstr 4 - en - 3 - on erhaltene 17«-Äthinylöstr-3,5-dien· .i,l7/i-diol-17«-3,17-diacetat durch selektive Hydrolys(