DE2059050A1

DE2059050A1 - Verfahren zum Herstellen von 16ss-Methyl-9alpha-fluor-steroiden

Info

Publication number: DE2059050A1
Application number: DE19702059050
Authority: DE
Inventors: Ivan Villax
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1969-12-13
Filing date: 1970-12-01
Publication date: 1972-04-06
Also published as: IL35823A; ZA708393B; DK130991C; CH551395A; IL49763A; IL35823A0; BE760236A; FR2081356A1; NO136049B; FR2081356B1; GB1328998A; US3792046A; IL49763A0; NL7017904A; AT304774B; NL166694B; JPS5721279B1; NL166694C; ES386385A1; NO136049C

Description

Dr.-lng. E. BERKENFELD · Üipl.-ing. H. ßERKENFELD, Patentanwälte, Köln

f—

i - j5

Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 26. NO VS Bb β Γ 1970 VA/ Name d. Anm. JOBO EBtriCO

(nennt sich auch Ivan Villax)

Verfahren zum Herstellen von

Da die 1613-Methylcortico steroide heute sowohl pharaakologisch wie klinisch die wirksamsten Corticosteroide sind, 1st ihre Herstellung, besonders der fluorierten, von größter Bedeutung.

Die wichtigsten Verbindungen dieser Gruppe sind i6ß-Hethyl-9Ar fluor-11ß,17ac,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3»20-dion, Betamethason und deren bei 21- veresterten Derivate.

Betaaethason wurde zum erstenmal von Taub et al in Journ. Aa. Chea. Soc, 80, 4435t 1958 und 82, 4012,1962 und dann von Oliyeto et al in Joura· Aa. Chea· Soc·, 80, 6688,1958 beschrieben. Ein Verfahren zum Hesteilen von Betaaethason ist ferner aus der portugiesischen Patentschrift 36.478 vom 19· Dezember 1959 sowie aus den USA-Patentschriften 3.053.865» 3.104,246 und 3.164.618 sowie auch aus dem Joura· Org. Chea·, 31» 26, 1966 bekannt.

Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die alt den vielen Reaktioneschritten zur Herstellung von Betaaethason verbundenen technischen Schwierigkeiten zu überwinden und auf eine einfachere und schnellere '«/eise Betaaethason und seine Carfooxyl-21 -ester mit höheren Teil- und Endausbeuten herzustellen·

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zua Herstellen des 21-Alkohol- und der 21-Carboxyleeter'des Betaaethaeons wie aber auch der bei der Herstellung dieses Bet&aethasone aa-

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fallenden Zwischenprodukte.

Bei allen bekannten Verfahren erfolgt die Einführung des Fluors am C9- in der bereits am C21- hydroxylierten Verbindung, da die Hydroxylierung bei 21- der 9bL-Fluor-11ß-hydroxy-steroide große Schwierigkeiten bereitet, die schon dadurch überwunden worden sind, daß man in ähnlich gelagerten Fällen die 21-Hydroxylierung mikrobiologisch durchführt, ein Verfahren, das indes sehr aufwendig ist und nur niedrige Ausbeuten ergibt·

Der Vorteil des Verfahrens vorliegender Erfindung liegt darin«

" a) daß die Herstellung der 9(11}-Epoxyderivate in Abwesenheit der Hydroxylgruppe am C21- erfolgt, wodurch nahezu quantitative Ausbeuten erreicht werden können (92,6 % gemäß Beispiel 2), weil die am C21- nicht hydroxylierten Steroide stabiler als die 21-Hydroxyderivate in dem zur Herstellung dieser Epoxyde wesentlichen alkalischen Medium slndf

b) daß die 21-Hydroxylierung der i6-Alkyl-9X~fluor-11ß-hydroxysteroidderlvate bei einer sehr hohen Ausbeute zum erstenmal auf chemischem Wege erfolgt.

Ein Kennzeichen vorliegender Erfindung 1st darin zu sehen, daß die 21-Hydroxylierung des loß-Methyl-Sxrfluor-lißtiTaC-dihydroxy.1_t4.pregnadien-3,20-dions in einer fast quantitativen Ausbeute erfolgt.

Vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das in überraschender Weis· di· direkte Dijodierung des i6ß-Methyl-9bC-f luor-11 β, 17birdi»ydroxy-Ä1,4-pregnadien-3,20-dione unter Bildung einer neuen Verbindung, nämlich des 21-Di₄)odderivates, ermöglicht.

Die Umsetzung der 21-Bijodverbindung mit einem Natrium- oder Kaliumsalz einer Carboxysäure führt überraschenderweise zu einem 21-monoacylierten Produkt, obwohl beide Jodatome bei 21-

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entfernt werden; noch mehr überraschend ist die Tatsache, daß die Umsetzung auch dann stattfindet, wenn die 21-Hemiacylate von Dicarbonsäuren hergestellt sind.

Man erzielt eine bisher nicht erreichte Ausbeute, wenn man die 21-Dljodierung und eine folgende Entjodlerung mit Salzen einer Carboxysäure durchführt, was zur Einführung der 21-Monohydroxygruppe in Fora von_Acylaten führt, die zum erstenmal in der Reihe der loß-AlkylgbC-fluor-ii-hydroxy-sterolde durchgeführt wird.

Die Ausbeuten, die bei den verschiedenen Verfahren bei der Hydroxylierung beim G21- und Fluorierung bein C9- erreicht werden, sind in folgenden angegeben.

Taub et al (I.e.) geben eine stöchiometrische Ausbeute von 77 % für die Hydroxylierung bei 21- (Verbindungen 25 und 26) und von 55»5 % für die Fluorierung an, bis das unreine 21-Acetat des Betamethasons erhalten ist (Verbindungen 44, 45a, 45b, 46b). Nach der USA-Patentschrift 3.104.246 beläuft sich die Ausbeute der Hydroxylierung auf 85 % (Beispiel ZV) und für die Fluorierung belttuft sich die Ausbeute gemäß Beispiel V, wo auf die Veröffentlichung von Taub et al Bezug genommen wird, auf 55,5 %. Die USA-Patentschrift 3.164.618 gibt eine Ausbeute von 58,5 % (Beispiel 1) £ und F) für die Hydroxylierung und von 15,7 % (Beispiele 17) B, 18) A und B) für die Fluorierung an. Die oben angezogene Veröffentlichung in "Journal of Organic Chemistry" gibt eine Ausbeute von 72,5 % für die Hydroxylierung (Verbindung XIIIa und b) und von 55 % für die Fluorierung (Beispiel XVIII, XIX, XXa, XXb) an.

Gemäß dem Verfahren vorliegender Erfindung erfolgt die Fluorierung mit einer Ausbeute von 73,1 % (Beispiele 1, 2 und 3) vor der Einführung der Hydroxylgruppe bei 21-{ die Ausbeute der Hydroxylierung beläuft sich auf 86,6 % (Beispiele 5 und 6). Die stöchiometrlsche Gesamtauebeute für diese beiden Phasen beläuft sich demnach, bis das 21-Acetat des Betamethasons er-

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2 0 9 8 15/1631 ßAD

halten ist, auf folgende Werte:

Vorliegende Erfindung: Taub et al: USA-Patent 3.104.246t USA-Patent 3.164.618: Hausser et al:

63,3 % 42,6 %

47.2 % 9,18 %

40.3 %

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der allgenelnen Formell

HO

In der R Wasserstoff oder den Rest einer Mono- oder Dicarboxylsäure ist.

Das Auegangsmaterial für das Verfahren vorliegender Erfindung 1st das 16ß-Methyl-17-hydroxy-1#4,9(11)-pregnatrlen-3 > 20-dion der folgenden allgemeinen Fonselt

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- 4 -BAD ORIGiNAL

ebbt

die zum erstenmal von Amiard et «1 (I.e.) beschrieben wurde·

Das vorgenannte Ausgangematerial wird in bekannter Welse in der 11ß-Stellung hydroxyliert und gleichzeitig in der C9-St#llung bromiert, zum Beispiel durch eine "Hydroxy-Bromierung* «it N-Broxa-succinimid oder N-Bromacetaaid, undzwar in Gegenwart wäßriger Perchlorsäure, oder in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran bei einer Teoperatur von -15° C bis +35° C, wobei die neue Verbindung 16iMle1&yl-<&-broffl-11ß_f dlhydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion der allgemeinen Formell

GH·

-OH

C = O

anfällt.

Aus der Verbindung III wird dann in bekannter Weise in einem alkalischen Medium Bromwasserstoff abgespalten, zum Beispiel mit einer wäßrigen oder aethanolischen Lösung von Kalium- oder i&triuohydroxyd oder aittels Natriumethoxyd in einem inerten Lösungsmittel, und vorzugsweise in einer Inerten ArnoSphäre wie Stickstoff, wobei die neu© Verbindung 16ß-Methyl-9,11-epoxy-11ß_f17oc--dihydroxy--1_t4-pregnadien-'3»20-dion der allgemeinen Formel*

3 C=O

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-5

BAD

in einer fast quantitativen Ausbeute anfällt. Der wesentliche Grund für die hohe Ausbeute ist der Fortfall der Substitution bei 21-, wodurch das Molekül in dem alkalischen Medium beständiger wird» wenn die Abspaltung von Chlorwasserstoff stattfindet.

Bei dem folgenden Verfahrensechritt wird die Verbindung IV nach bekannten Verfahren fluoriert, zum Beispiel durch eine innige InberUhrungsbringung rait einer Lösung wasserfreier Fluorwasserstoffsäure in Dichloraethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Diäthylformamid oder auch mit einer wäßrigen Lösung yon Fluorwasserstoffsäure einer Konzentration von nicht weniger als 60 % bei einer Temperatur von -70° C bis 0° C, wobei die neue Verbindung i6ß-Mei&yl-9A-inuor-1ie,17ot-dlhydroxy-1,,4-pregnadien-3,20-dion der Formel:

gebildet wird«

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BAD ORIGINAL

iann wird eine methanolische Suspension der Verbindung V bei C21- mittels einer Lösung von elementaren Jod in Methanol in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciuiaoxyd dijodiert und so die neue Verbindung i6i3-Methyl-gbv-.fluor-11ß,1'£C-dihydroxy'-21--dijod-1_f4~pregnadierj-3_t20-dion der Formel t

■Ha

in fast quantitativer Ausbeute gebildet. Die Itasetzungfasrläuft glatt ohne Nebenreaktionen, wenn man die in den Beispielen Ib einzelnen beschriebenen Reaktionsbedingungen befolgt.

Die Acylierung der Verbindung VI mittels Kalium- oder IJatriunsalzen von Carboxylsäure nach bekannten Verfahren tritt ohne Schwierigkeiten ein, wobei die 21-Acylate von Betamethaiteon, wie das 21-Acetat, gebildet werden, aus dem wie bekannt das Betamethason durch eine einfache Hydrolyse erhalten werden kann.

Vorliegende Erfindung betrifft deimach auch Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen II, III, IV und V, die in der Oteroidchemie wertvolle Zwischenprodukte sind» abgesehen von der Tatsache» daß die Verbindung V nach unseren Feststellungen ein sehr wirksames entzündungshemmendes bzw. milderndes Mittel ist.

In den folgenden Beispielen sind die Unaetzungsbedingungen und die Isolierung der erfindungsgemäßen Produkte beschrieben.

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- 7 -BAD OBlGlNAL

SPIELE

JSe wurden 69»9 g 16ß-Methyl-17x-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 168 bis 170° C, E^J ^_n 435 bei

T Ca» -9

_ T Ca» -9

239 bis 240 rap) zu 812 cnr Tetrahydrofuran und 433,8 car verdünnter Perchlorsäure (27*6 cm 70-prozentige Perchlorsäure verdünnt mit Wasser auf 1.000 cm) gegeben. Das Rsaktionsgeiaisch wurde auf +15° C gekühlt und 36,99 g ίΦ-BroiB-acetaaid zugesetzt und das Reaktionsgemisch vier Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 30° C gerührt. Ma Reaktlonsgeraisch wurde dann durch Zusetzen einiger Tropfen einer wäßrigen Lösung von Natriumblsulflt schnell abgekühlt. Das gev/ünschte 160-Kethyl-9a-brom~11ß_f17x.-dihydroxy--1»4-pregna-· dlen~3»20-dion wurde durch Zusetzen des Reaktionsgemisches zu A Liter Eiswasser gefällt. Das Rohprodukt wurde dann mit Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet; es wurden 35»8 g eines Produktes, was einer Ausbeute von 96 % entsprach, erhalten? das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 157 bis 198° C₁ eine spezifische Rotation /X/_D +120 (c*1 in Dioxan), ^E4 5. 295 bei 243 «μ. Nach der Umkristallisation aus Äthylace tat stieg der SchmJ/ezpunkt auf 170 bis 180 C und der ^E1 ca""^{Wert beliei sicn auf} 508 bei 243 ομ in Methanol. Das Produkt war in Dioxan löslich, etwas löslich in Äthylacetat und unlöslich in Äther und Wasser} die hauptsächlichen Scheitel der infraroten Äbsorptionskurve lagen bei 2,9 μ, 5,84 u, 6,02 μ, 6,16 u, 9,6 u, 9,98 u, 11,3 u.

Analyset ^C22^H29°4^ör

Berechnet! Br 18,26 %

Gefunden: 18,37 %

2. Es wurden 85,3 g des gtaftß dem vorstehenden Beispiel erhaltenen Rohproduktes in 1,011 Liter Methanol suspendiert und 674,3 ca? Chloroform und dann tropfenweise 200,28 csr einer HorsMuLlösung von Natriumhydroxyd während 25 Minuten unter

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Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0° bis +3° C zugesetzt. Nach dem Rühren während 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 50-prozentiger wäßriger Essigsäure neutralisiert und unter Vakuum konzentriert» bis ein kristalliner Schlamm erhalten war. Das Produkt wurde dann durch Zusetzen von 1.390 car Eiswasaer gefällt und 64,4 g des gewünschten neuen Produktes i6ß-Methyl~9»11-epoxy-1/b(-hydroxy—1,4-pregnadien-3»20-dion erhalten, das einen Schmelzpunkt von 186 bis 191° C, eine spezifische Rotation /*/_ö +50

(c-1 in Dioxan) und ein e\ *_a 400 bei 249 biß 250 ψ in Methanol hatte. Die stöchiometrlsche Ausbeute belief sich auf 92,6 %, Das Produkt war löslich in Dioxan, Chloroform, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äthyl- und Ieopropyläther und Wasser. Die hauptsächlichen Scheitel der infraroten Absorptionskurve lagen bei 2,96 μ, 5,84 u, 6,02 μ, 6,16 μ, 6,2 ρ (Schulter), 8,3 ju, 9,47 μ, 10,03 u, 11,2 u, 11,57 u.

Analyses ^C22^H48°4 ^m 556,44

Berechnet: C 74,13 %} H 7,92 %

Gefunden! 73,92 %} 7*88 %

3. Bs wurden 52 g des wie vorstehend angegebenen Produktes in kleinen Mengen während 20 Hinuten 365 cm alt Dimethylformamid (60 %) und auf -20° C gekühlter Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 1/2 Stunden bei -16 bis -18° C gerührt und in eine Mischung von 4,6 kg Eis, 960 ecr Wasser und 921 ca konzentriertes Amaoniak gegossen. Das Produkt wurde filtriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen, bis es keine anorganischen Salze aehr enthielt, dann getrocknet und 56,5 g des gewünschten neuen Produktes 166-M@tiiyl-90C-f luor-11 ß, 17bt~dihydroxy-1,4-pregnadien-3_f 20»dion in unreine» Zueten-i erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde pulverisiert und aus Chloroform uakrlstallieiert und das reine Produkt in der Form eines Chloroforasolvates erhalten. ΰ&Β von der Kristallisation herrührende Chloroform wurde durch Erhitzen auf 105° C entfernt und 44,3 g des Produktes

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erhalten, was einer Ausbeute von 82,4 56 entsprach. Das Endprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 230 bis 254° C, eine spezifische Rotation von /x/_D +100 ^10 (c*1 in Dioxan), ein ^Jä1 cm ^4c* ¹^^{1 239} "I*· ¹^* i*¹*⁰«¹^* ^¹* oäßig löslich in Methanol, wenig löslich in Dichlormethan und Chloroform und unlöslich in Äthyl- und Isopropyläther sowie in Wasser. Die hauptsächlichen Scheitel der infraroten Absorptionskurve in Mineralöl-Mull waren bei 2,9ö u, 5,82 p, 6,01 u, 6,16 u, 6,21 u, 10,13 u, 10,43 u und 11,1 u. Diese Kurve weicht wesentlich von der des Solvates ab.

Analyse: C₂₂H₂₉O₄F * 376,45

Berechnett C 70,18 %; H 7,76 %t F 5,05 %

Gefunden? 70,2 %; 7,81 %\ 4,91 %

4· Es wurde wie vorstehend angegeben verfahren, jedoch anstelle einer 60-prozentigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure in Dimethylforaaaid eine 80-prozentige wäßrige Fluorwasserstoffsäure verwendet. Die Endausbeute belief sich auf 43,4 g; das Produkt war mit dem des Beispiels 3 identisch.

5. Es wurden 14 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produktes einer Mischung von 56 car³ absolutem Methanol und 14 cm ei-πθγ methanolischen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid bei einer Temperatur von +25 bis +27° C zugegeben. Nach dem Rühren während 5 Minuten wurden 7 g Calciumoxyd zugesetzt und das Rühren 25 Minuten fortgesetzt. Es wurde dann unter einer Stickstoff atoosphäre und ia Dunklen und bei einer Temperatur von 25 bis 27° C eine Lösung zugesetzt, die 18,6 g resubllmlerttts Jod in 42 cm einer 10-prozentigen methanolischen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid und 28 car absolutes Methanol enthielt} Die Geschwindigkeit des Zusetzen* erfolgt entsprechend der Entfärbung der zugesetzten Lösung. £s wurde weitere 15 Minuten geruht, auf -10 bis -12° C gekühlt und bei dieser Temperatur das Rühren eine

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halbe Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde dann durch Zusetzen von 1.500 cm Wasser und Eis mit einem Gehalt von 15 cm Sseigsäure gefällt. Bs wurde eine Stunde gerührt, der Niederschlag filtriert, gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das gewünschte neue 16ß-Methyl-9*-fluor-11ß,17oddihydroxy-1,4-pregnadien-3»20-dion fiel in einer Menge von 20,6 g mit einest Feuchtigkeitsgehalt von 4,9 % an, was einer Ausbeute von 100 % entsprach. Nach dem Waschen alt Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 164 bis 166° C unter Zersetzung. Die infrarote Absorptionskurve in Mineralöl zeigte hauptsächliche Scheitel bei 2,9 μ» 5,85 μ, 0,01 μ, 6,18 ρ, 6,22 μ, 8,26 μ, 9,37 ρ» 9,5 ρ» 11,1 ρ und 11,22 ρ.

6. Es wurden 9*2 g des wie vorstehend erhaltenen Produktes einer Mischung von 91_t08 ca⁵ Aceton, 0,92 ca⁵ Wasser, 0,92 ca Essigsäure und 9*2 g wasserfreiem Kaliumacetat zugesetzt und das ganze unter Rückfluß eine Stunde und 30 Hinuten im Dunklen und unter einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Es wurde auf 55° C gekühlt und nach dem Rühren während 5 Minuten durch Zusetzen von 730 cn³ Wasser und Eis 6,7 g des gewünschten Betamethasonacetates gefällt, was einer Ausbeute von 86,6 % entsprach. Eine Umkristallisation aus Aceton ergab das reine Produkt mit einen Schmelzpunkt von 218 bis 220° C, einer spezifischen Rotation von /ot/ß +125 (c*1 in Dioxan) und einem E^ J^ 366 bei 238 αρ.

7. 67 g des wie vorstehend hergestellten Produktes wurde 250 cm Methanol zugegeben, worauf 45 cnr methanolisches Natriummethoxyd 2 N zugesetzt wurde; nach 10 Minuten wurde eine weitere Menge von 18 cm Natrlummethoxyd 2 N zugesetzt und nach 20 Minuten erfolgt· eine Neutralisierung mit 50-prozentiger wäßriger Essigsäure. Nach der Fällung mit Wasser wurde 57t1 S Betamethason erhalten, was einer Ausbeute von 96,4 % entsprach. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat be-

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lief eich der Schmelzpunkt auf 232 bis 234° C; eine Umkrietalliestion aus Aceton ergab einen Schmelzpunkt von 245° C. Bas auf diese Weise erhaltene Produkt ist mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch.

8. Durch Austausch des Kaliumacetates des Beispieles 6 durch Kaliumvalerat, -isovalerat, -palmitat in einer Mol/Mol äquivalenten Menge und bei Wiederholung der beschriebenen Reaktionsbedingungen wurde das entsprechende 21-Valerat» 21-IßO-valerat und 21-Palmitat des Betarnethasons erhalten«

9. Bei einer Wiederholung des Beispieles 6» aber unter Anwendung des Monokaliumsalzes der Succlnsäure und durch Einstellung des pH des Reaktionsgemische β auf 6 lait Triätiiylamin wurde die 21-Hemisuccinatsäure des Betamethasons erhalten, die nach der Isolierung und IMcristallisierung der freien Carboxylgruppe das 21-Hemisuccinat des Betaaethasone in der Form des I+atriumsalzes ergab.

Patentansprüche

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Claims

Dr.-lng. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln

Anlage

zur Eingabe vom 26. Ν

Aktenzeichen _mm

1970 VA/ Name d. Ann,. ΐ)θδθ Em&riCO ΥΊΙΙβΧ

(nennt sich auch Ivan Villax)

PATHNTA K SPRÜCHE

1, Verfahren zum Herstellen von i60-Methyl-Sb(-fluor«11B_f

21-trihydroxy-1,4»pregnadien-3»20--dion und seiner 21-Acylatö der allgemeinen Fonael:

2t CH₇-OR

20 C = 0

in der R «aseerstoff oder eine Carboxyl- oder Dicarboxylgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschrittes -

a) I6ß-Methyl-1 ^oc-hydroxy-1,4,9(11 )-pregnatrien~3»20-dion (II) wird ait einem BromierungsiBittel wie N-Broaauccinifflid, lif-Broeacetaitid, in Gegenwart einer wäßrigen Perchlor-. £!iSure und eines inerten Lösungsnittels luageeetzt,

b) dae auf diese tfeise erhaltene i6ß-Methyl-11ß_f1?^«-dibydroxy-1_f4»pregnadien-3,20-dion (III) wird eit einer organischen oder anorganischen Base in eine» inerten Lösungsaittel umgesetzt,

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- 13 -

BAD ORIQINAL

c) das auf diese Weise erhaltene i6ß-Methyl-9(i1)-epoxy-17*.-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) wird mit Fluorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt,

d) das auf diese V/eise erhaltene i6ß-Methyl-äÄ-fluor-11ß,17bC-dihydroxy-1_t4-pregnadien-3,2O-dion (V) wird mit metallischem Jod in einem inerten Medium in Gegenwart eines Zrdalkalimitalloxydes umgesetzt,

e) das auf diese Weise erhaltene 21-DiJod-i6ß-methyl-9-X-fluor-11ß,17oC-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (VI) wird mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carboxylsäure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den einzelnen Verfahrensschritten e« verwendet«

Bl)IbIb inertes Lösungsmittel/ Dioxan oder Tetrahydrofuran,

b) Methanol, Äthanol, Dichlormethan, Chloroform oder eine Mischung dieser,

c) Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethyl- oder Diäthylformamid oder auch V/asser in Form einer wäßrigen Lösung von Fluorwasserstoffsäure mit einer Konzentration, die nicht unter 60 % liegt,

d) Methanol oder eine methanolische Lösung von Calciumchlorid,

e) Aceton, wäßriges Aceton, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Acetonitril oder eine Mischung dieser.

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- τ-

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den einzelnen Verfahreneschritten folgende Temperaturen einhält:

a) -19° C bis +39° C,

b) 0° C bis +29° C,

c) -70° CMiO⁰C, ■■

d) +24° C bis +28° C,

e) Siedepunktstemperatur des angewendeten Lösungsmittels.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die einzelnen Verfahrensschritte in folgenden Zeiträumen durchführt:

a) 1 bis 6 Stunden,

b) 1 bis 4 Stunden,

c) 1 bis 9 Stunden,

d) 1 bis 2 Stunden,

e) 2 bis 4 Stunden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für den Verfahrensschritt c) verwendete anorganische oder organische Base Kaliue- oder Katriumbicarbonat oder «hydroxyd oder fiatriumaethylat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

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aan fUr den Verfahrensachritt d) als Erdalkaliaetalloxyd CaI-ciumoxyd verwendet·

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Carbonsäure ein KalluBsalz einer Monocarboneäure mit 2 bis 28 Kohlenetoffatomen ist.

8· Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß die Monocarbonstture Essig-· Valerian-, Iaovalerian- oder PiI-aitinsäure ist.

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Carbonsäure ein Kaliua- oder Natriuasalz einer Dicarbonsäure alt 2 bis 28 Kohlenstoffatonen ist.

10. Vorfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Dicarbonsäuresalz ein Kaliuasals der SuccinsMure ist·

11. I6ß-Methyl-11Ä, nd -dlhydrozy-l,ί^-pregnadlen-3,20-dion (III).

12. l6Ä-Methyl-9(ll)-epoxy-17^ -hydroxy-l.il-pregnadien-3,20-dion (IV).

13. l6ß-Methyl-9^ -fluorjiJ-lia, 17 (k -dlhydrox^regnadlen-3,20-dion (V).

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