DE1568689B2

DE1568689B2 - 16 beta-Methyl-pregna-1,4-dien-3,20dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1568689B2
Application number: DE19661568689
Authority: DE
Inventors: Joseph London Elks; Peter John North Harrow May; Niall Galbraith Wembley Middlesex Weir
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1965-06-23
Filing date: 1966-06-23
Publication date: 1975-07-31
Also published as: IL25905A; SE331473B; NL156143B; FR5824M; BE682889A; NL6608762A; DE1568689A1; ES328249A1; GB1139506A; NO126438B; CH469691A; DK115548B

Description

r OCOR

IO

(D

(IV)

20

in der R einen Alkylrest mit gerader Kette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methylgruppe verzweigt sein kann, bedeutet, X ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe in ^-Konfiguration bedeutet.

2. 9a,ll/S-Dichlor-16₍S-methyl-17a-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

3. 9a -Chlor -11/?- hydroxy - 16/Ϊ- methyl -17apropionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration bedeutet, zur Einführung des — OCOR-Restes in 17-Stellung, wobei R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, acyliert.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.

CH₃

CO

ν OCOR

(H)

40

45

in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, das positive Chlor- oder Bromionen liefert, in Gegenwart einer Verbindung, die Cl"- oder OH"-Ionen liefert, umsetzt, oder

B) daß man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel II, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, das positives Brom liefert, in Gegenwart einer Verbindung, die OH"-Ionen liefert, umsetzt, die erhaltene Verbindung zur entsprechenden 9,11-Epoxyverbindung dehydrobromiert und anschließend die erhaltene Epoxyverbindung mit wäßriger Salzsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R die im An-Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen mit starker entzündungshemmender Wirkung bei topischer Anwendung, die besonders geringe unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.

Entzündungshemmende Verbindungen sind in topischen Zusammensetzungen besonders wichtig für die lokale Behandlung von Entzündungen. Jedoch kann die topische Anwendung entzündungshemmender Steroide auf die Haut zu unerwünschten systemischen Glucocorticoid - Wirkungen als Ergebnis der Absorption dieser Steroide durch die Haut führen. Hierdurch können sich beispielsweise Störungen des Zuckerstoffwechsels oder die Unterdrückung der· Erzeugung von Hydrocortison durch die Nebennierendrüsen ergeben.

Es wurden nun neue Steroidverbindungen gefunden, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung bei topischer Anwendung besitzen, die mit der der besten bisher für topische Zwecke verwendeten Verbindungen vergleichbar oder sogar überlegen sind, z. B. bei der Beurteilung nach dem Pflastertest von McK e η ζ i e und Mitarb., Arch. Der., 1962, 86, 608. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch im Vergleich mit den besten bisher verwendeten entzündungswidrigen Steroiden, wie dem Fluocinolon-Acetonid und dem /i-Methason-17-valerat ein überlegenes Verhältnis von topischer entzündungswidriger Wirkung zu der unerwünschten systemischen Aktivität und erweisen sich so den bisher verwendeten Mitteln als überlegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen C) daß man in an sich bekannter Weise eine 17«-Hy-

der allgemeinen Formel droxypregnanverbindung der allgemeinen Formel

r— OCOR

(I)

(IV)

Besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen sind 9a,ll/S-Dichlor-160-methyl-17a-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion;9a-Brom-llßhydroxy - 16/i - methyl - 17α - propionyloxypregna-1,4 - dien - 3,20 - dion und 9a - Chlor - 1 Iß - hydroxy-16/i - methyl - 17α - propionyloxypregna - 1,4 - dien-3,20-dion, wobei die letztgenannte Verbindung besonders aktiv als antiinflammatorisches Mittel bei topischer Anwendung wirkt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCOR

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, das positive Chloroder Bromionen liefert, in Gegenwart einer Verbindung, die Cl"- oder OH~-Ionen liefert, umsetzt, oder B) daß man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel II, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, das positives Brom liefert, in Gegenwart einer Verbindung, die OH"-Ionen liefert, umsetzt, die erhaltene Verbindung zur entsprechenden 9,11-Epoxyverbindung dehydrobromiert und anschließend die erhaltene Epoxyverbindung mit wäßriger Salzsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, X Chlor und Y OH bedeutet, oder

in der X ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe in ^-Konfiguration bedeutet, zur Einführung des —OCOR-Restes in 17-Stellung, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, acyliert.
Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören N-Chlor- und N-Bromimide, wie N-Chlorsuccinimid undN-Bromsuccinimid,N-Bromamide,z. B. N-Bromacetamid und N - Chlor- und N - Bromhydantoine. Wenn sowohl X als auch Y Chloratome bedeuten, kann elementares Chlor sowohl als Quelle für Cl⁺ als auch für Cl" verwendet werden. Derartige Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. von Salzsäure, durchgeführt, wenn Y Chlor bedeuten soll, oder von Perchlorsäure oder Schwefelsäure, wenn Y den OH-Rest bedeuten soll. Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen Y die Bedeutung von Cl hat, wird eine gute Quelle für Cl" gebraucht, wobei geeignete Quellen stark ionisierte Halogenidsalze, wie z. B. Lithiumchlorid, darstellen; diese Reaktion wird bequemerweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, z. B. in einer flüssigen aliphatischen Säure, wie Essig- oder Diäthylessigsäure, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, oder einem cyclischen Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydro-

45 furan. Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen (H) Y den OH-Rest bedeutet, können die erforderlichen

OH"-Ionen vom Wasser geliefert werden, weshalb diese Reaktion in einem wäßrigen Medium durchgeführt wird, das vorzugsweise, im Hinblick auf Löslichkeitsüberlegungen, ein wassermischbares, organisches Lösungsmittel für das Steroid, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, enthält; wird diese Reaktion zur Herstellung von 9a,ll/3-Chlorhydrinen angewandt, ist im allgemeinen ein wesentlicher Überschuß des HaIogenierungsmittels wünschenswert, wobei z. B. ein dreifacher Überschuß als ausreichend gefunden wurde. Die vorstehend unter der Arbeitsweise B beschriebene Dehydromierung kann beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigem Alkali erzielt werden.

Die Acylierung kann bei der vorstehenden Arbeitsweise C durch Behandlung der Ausgangs-17-hydroxyverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators durchgeführt werden.

Als inertes Lösungsmittel kann z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden, und der starke Säurekatalysator kann z. B. Perchlorsäure,

p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz sein. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere in bezug auf Säurekonzentration und Reaktionszeit, sollten durch Vorversuche unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Acylierung kann die Ausgangs-17a-hydroxyverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, das für die erfindungsgemäßen Verfahren benötigt wird, kann z. B. nach den in der deutschen Patentschrift 15 68 690 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ausgangsmaterialien der Formel III können nach Methoden hergestellt werden, die denen analog sind, die oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Präparat A

16/3-Methyl-17a,21-(1 '-äthyl-1 '-äthoxymethylendioxy)-pregna-1,4,9-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 500mg 17a,21 -Dihydroxy-16/3-methylpregna-1,4,9-trien-3,20-dion in 20 ml Dioxan wurde mit 0,7 ml Triäthyl-orthopropionat und etwa 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 40minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in verdünnte Natriumbicarbonatlösung geschüttet und das Produkt durch Filtration isoliert. Kristallisation aus Äther ergab 340 mg 16ß-Methyl-17a,21- (V- äthyl - Γ - äthoxymethylendioxy) - pregna - 1,4,9-trien - 3,20 - dion in Form von kubischen Prismen; F. = 175 bis 177⁰C, [a]_o = +5,2° (c = 1,0 in Dioxan), X_max (in Äthanol) = 238 bis 239 ηΐμ (e = 16 000).

Analyse für C₂₇H₃₆O₅:

Berechnet ... C 73,6, H 8,25%;
gefunden .... C 73,4, H 8,5%.

Präparat B

21 -Hydroxy-16/i-methyl-17a-propiony loxypregnal,4,9-trien-3,20-dion

Nicht kristallisiertes 16/i- Methyl -17a,21 -(l'-äthyl- V- äthoxymethylendioxy) - pregna -1,4,9 - trien - 3,20-dion, das aus 8,0 g 17«,21 - Hydroxy - 16ß - methylpregna -1,4,9 - trien - 3,20 - dion, wie unter Präparat A beschrieben, erhalten wurde, wurde in 95 ml Essigsäure, die 8 ml Wasser enthielt, gelöst und bei Zimmertemperatur 40 Minuten stehengelassen. Verdünnen mit Wasser und Filtration ergab das Rohprodukt. Kristallisation dieses Produktes aus Äther (der etwas Aceton enthielt) — Petroleum ergab 7,52 g 21 - Hydroxy - 16/? - methyl -17« - propionyloxypregna-1,4,9-trien-3,20-dion in Form von großen Prismen; F. = 177 bis 179° C, [α] „ = +16,1° (c = 0,9% Dioxan), k_max (in Äthanol) = 237 bis 238 ηΐμ (<■■ = 16 210).

Analyse für C₂₅H₃₂O₅:

Präparat C

16/^-Methyl-17a-propionyloxypregna-

l,4,9-trien-3,20-dion
5

Eine Lösung von 6,7 g 21 - Hydroxy - 16/Ϊ- methyl-Πα - propionaloxypregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 50 ml trockenem Pyridin wurde bei 0°C mit 1,87 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 1 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter Rühren in eisgekühlte η-Salzsäure geschüttet. Filtration ergab 7,9 g, entsprechend einer Ausbeute von 99%, des 21-Methansulfonats als weißen amorphen Feststoff.

7 g Methansulfonat in 200 ml Pyridin wurden mit 14 g Natriumjodid behandelt, und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der dunkle ölige Rückstand in Chloroform gelöst und durch Silicagel filtriert.

Das Silicagel wurde mit Äther gewaschen, und die Waschwässer wurden eingedampft, wobei ein schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde. Kristallisation dieses Materials aus Äther und anschließend aus Äther—Petroleum ergab 2,88 g 16/?-Methyl-17«- propionyloxypregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion als seidige Nadeln; F. = 177 bis 179°C, O]₀ = +2,7° (c = 1,1 Dioxan), X_max (in Äthanol) = 237 bis 238 πΐμ, (f = 15 580).

Analyse für C₂₅H₃₂O₄:

Berechnet ... C 75,7, H 8,15%;
gefunden .... C 75,75, H 8,1%.

Beispiel 1

9a, 11 ß-Dichlor-16/i-methyl-17a-propiony loxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Berechnet
gefunden .

C 72,8, H 7,8%;
C 73,0, H 7,9%.

Eine Lösung von 793 mg 16ß- Methyl- 17a- propionyloxypregna -1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 35 ml Eisessig wurde mit 3,2 g Lithiumchlorid behandelt und das Gemisch auf 0° C gekühlt. Es wurden 293,7 mg, entsprechend 1,1 Äquivalent, N-Chlorsuccinimid und sofort danach 0,82 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran (die 1,1 Äquivalent HCl enthielt) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht aufbewahrt. Es wurde gefunden, daß das Produkt, das nach dem Schütten des Gemisches in 11 Wasser und Filtration isoliert worden war, noch etwa 30% des Ausgangstriens enthielt (Bestimmung auf der Dünnschichtplatte). Dieses Material wurde erneut 20 Minuten mit weiteren 2 Äquivalenten N-Chlorsuccinimid und Chlorwasserstoff, wie oben beschrieben, behandelt. Das Produkt wurde an 60 g neutralem Aluminiumoxyd(III) chromatographiert. EIu-

• tion mit Benzol und Kristallisation des isolierten Materials, zweimal aus Chloroform—Petroleum und anschließend aus Aceton, ergab 351 mg 9a,llß-Dichlor \6ß - methyl - 17α - propionyloxypregna - 1,4 - dien-3,20-dion in Form von Prismen; F. = 236°C (Zers. zunehmendes Dunkelwerden oberhalb 200°C), [α], = + 124,3° (c = 1,0 Dioxan), l_max (in Äthanol) = 23f bis 237 m μ (f = 14 500).

Analyse für C₂₅H₃₂Cl₂O₄:

Berechnet ... C 64,25, H 6,9, Cl 15,2%;
gefunden .... C 64,45, H 6,7, Cl 15,2%.

Beispiel 2

9 α-Brom-1 lp-hydroxy-16p-methy 1-17«-propiony 1-oxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 1 g 16/i- Methyl- 17«-propionyloxypregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 40 ml Tetrahydrofuran, das 15 ml 0,46 n-Perchlorsäure enthielt, wurde mit Stickstoff gespült, mit 550 mg N-Bromacetamid behandelt und über Nacht bei — 1°C aufbewahrt. Das Gemisch wurde mit einem Überschuß Natriumbisulfitlösung behandelt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und das Produkt (1,237 g) durch Filtration isoliert. Zweimalige Kristallisation eines Teiles dieses Materials (237 mg) aus Äther ergab 125 mg 9a - Brom -11/3 - hydroxy -16/3 - methyl-17a - propionyloxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion in Form von Prismen; F. = 184°C(Zers.),[a]₀ = +103,1° (c = 1,1 Dioxan), l_max (in Äthanol) = 241 m μ, (y = 14 110).

Analyse für C₂₅H₃₃BrO₅:

Berechnet ... Br 16,2%;
gefunden Br 16,15%.

Präparat D

9p, 11 p-Epoxy-16/J-methyl-17a-propionyloxypregnal,4-dien-3,20-dion

1 g rohes 9a - Brom - 11/3 - hydroxy - 16/3 - methyl-Πα - propionyloxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion in 20 ml Methanol wurde unter Stickstoff mit 1,2 ml 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten stehengelassen, mit verdünnter Essigsäure angesäuert, das Methanol im Vakuum entfernt und das Produkt abfiltriert. Dieses Material wurde mit Aktivkohle in siedendem Chloroform behandelt und aus Chloroform—Petroläther kristallisiert, wobei 747 mg 9/3,11/3-Epoxy - 16/? - methyl - 17α - propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion in Form von Prismen erhalten wurden. Kristallisation eines Teiles dieses Materials (147 mg) aus Äther ergab eine Probe (80 mg) in Form von Prismen; F. = 180 bis 182°C, [a]_D = +31,6° (c = 0,8, Dioxan), X_max (in Äthanol) = 248 πΐμ, (f = 15 510).

B e i s ρ i e 1 3

9«-Chlor-11 p-hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

a) 600 mg feingemahlenes 9/3,1 Iß -Epoxy- I6ß -methyl -17α - propionyloxy - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion wurde unter Rühren zu 20 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Nach etwa 3 Minuten wurde das Gemisch in 30 ml kaltes Wasser filtriert und mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Chlorhydrin wurde durch Filtration gesammelt, mit dem aus der konzentrierten Salzsäurelösung abfiltrierten Material vereinigt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Äther (der etwas Aceton enthielt) — Petroleum und anschließend aus Äther ergab 375 mg 9« - Chlor - 11/3 - hydroxy - lopmethyl-1 Ία- propionyloxypregna-1,4- dien - 3,20- dion als Prismen; F. = 237°C(Zers., beträchtliches Dunkelwerden oberhalb 200⁰C), [«]„ = +93,8° (c = 1,1 Dioxan), λ,_ηαχ (in Äthanol) = 237 bis 239 mμ, (/· = 15 000).

Analyse für C₂₅H₃₃ClO₅:
Berechnet ... C 66,9, H 7,4, Cl 7,9%;
gefunden .... C 66,6, H 7,55, Cl 7,85%.

b) Eine Lösung von 500mg 16p-Methyl- 17a-propionyloxypregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 20 ml Tetrahydrofuran mit 15 ml 0,46 n-Perchlorsäure wurde unter Stickstoff mit 795 mg, entsprechend 3 Äquivalenten, N-Chlorsuccinimid bei Zimmertemperatur 17 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natriumbisulfitlösung verdünnt und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, durch eine kleine Schicht Silicagel filtriert und die Schicht mit Äther gewaschen. Der beim Eindampfen der Waschlösungen zurückbleibende Rückstand wurde zweimal aus Aceton—Petroläther kristallisiert und ergab 380 mg des Chlorhydrins in Form von Plättchen; F. = 237° C (Zers., dunkelt oberhalb 200° C), [α] ₀ = .+ 97°(c = 1,0 Dioxan); k_max in Äthanol = 238 bis 239πΐμ («■· = 15 400).

AHaIySCfUrC₂₅H₃₃ClO₅:

Berechnet ... C 66,9, H 7,4, Cl 7,9%;
gefunden .... C 66,75, H 7,4, Cl 8,2%.

Die Infrarot- und NMR-Spektren dieses Materials waren mit denen der unter a) beschriebenen Verbindungen identisch.

Präparat E

17a-Acetoxy-21 -hydroxy-16p-methylpregnal,4,9-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 7 g 17« - 21 - Dihydroxy - 16pmethylpregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 220 ml Dioxan wurde bei Zimmertemperatur mit 100 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure und 11 ml Triäthylorthoacetat behandelt. Nach 25minutigem Stehen wurde das Gemisch in 21 verdünnte Natriumbicarbonatlösung geschüttet und das Produkt durch Filtration isoliert. Der so erhaltene rohe Orthoester wurde in 90 ml Essigsäure, die 8 ml Wasser enthielt, gelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehengelassen. Das Gemisch wurde in 21 Wasser geschüttet und filtriert, wobei 7,04 g, entsprechend 90% Ausbeute, des 17a-Acetats erhalten wurden. Eine aus Aceton—Petroleum kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 204° C; [„]₀ = + 19,2° (c = 1,0 Dioxan).

Präparat F

17a-Acetoxy-21 -methansulfonyloxy-16p-methylpregna-1,4,9-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 6,8 g 17u-Acetoxy-21 -hydroxy-16p- methylpregna- 1,4,9 - trien - 3,20-dion in 50ml trockenem Pyridin wurde mit 1,73 ml, entsprechend 1,3 Äquivalenten, Methansulfonylchlorid behandelt und bei 0°C 2 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde in 21 eisgekühlte 2n-Salzsäure geschüttet und 30 Minuten kräftig gerührt. Filtration ergab 8,04 g, entsprechend 99% Ausbeute, des 21-Methansulfonats als amorphen Feststoff; F. = etwa 95 C.

509 531/367

Präparat G

1 7u-Acetoxy-16/^-methylpregna-1,4,9-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 7,9 g 17«-Acetoxy-21-methansulfonyloxy-16/i-methylpregna-1,4,9-trien-3,20-dion in 220 ml trockenem Pyridin wurde mit 16 g wasserfreiem Natriumiodid behandelt und das Gemisch auf dem Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende dunkelgefärbte öl mit Chloroform extrahiert. Unlösliches Material wurde abfiltriert und die Chloroformlösung über eine kurze Säule aus 120 g Silicagel geschickt, die abwechselnd mit Chloroform, Äther und Äthylacetat eluiert wurde. Die vereinigten Eluate wurden mit verdünnter wäßriger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 3,7 g, entsprechend 58,3% Ausbeute, 17a-Acetoxy-16ß-methylpregna - 1,4,9 - trien - 3,20 - dion als gelblichen Feststoff. Kristallisation aus Aceton—Äther ergab eine Probe von 2,9 g; F. = 225 bis 227° C.

Beispiel 4

9 «-Chlor-11 /^-hydroxy-16/V-methyl-17a-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 1 g 17«- Acetoxy- \6ß- methylpregna -1,4,9 - trien - 3,20 - dion in 35 ml Tetrahydrofuran, das 25 ml 0,46 n-Perchlorsäure enthielt, wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur mit 1,25 g, entsprechend 3,5 Äquivalenten, N-Chlorsuccinimid behandelt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in 1,5 1 etwa 5%ige, wäßrige Natriummetabisulfitlösung geschüttet und der ausgefallene Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde mit Äther gewaschen und aus Aceton—Petroleum kristallisiert, wobei 670 mg, entsprechend 60% Ausbeute, 17a - Acetoxy - 9a - chlor - 11/? - hydroxy- \6ß - methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion in Form von Nadeln erhalten wurden; F. = 216°C (Zers., wird bei etwa 200° C dunkel), [α] ₀ = +99,4° (c = 1,25 Dioxan).

Claims

Patentansprüche: Verbindungen der allgemeinen Formel

spruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, X Chlor und Y OH bedeutet, oder

C) daß man in an sich bekannter Weise eine 17«-Hydroxypregnanverbindung der allgemeinen Formel