DE1226571B - Verfahren zur Herstellung von 11, 19-dioxygenierten Steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1226 571

Aktenzeichen: C 27961IV b/12 ο

Anmeldetag: 18. September 1962

Auslegetag: 13. Oktober 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 11,19-dioxygenierter Steroide aus 19-unsubstituierten, 11-oxygenierten 6/?-Hydroxy-steroiden.

Die genannten dioxygenierten Steroide, insbesondere diejenigen der Pregnan- und Androstanreihe, sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller 11-oxygenierter und 9(ll)-ungesättigter, 19-oxygenierter oder 19-nor-Steroide. Bekanntlich weisen verschiedene Derivate des zl⁴-3-Oxoll/S,17jS-dihydroxy-17a-methyl-19-nor-androstens gute anaboie, androgene und antiöstrogene Wirkung auf. Anderseits hemmen z. B. das 3,11,20-Trioxo-19-hydroxy-5a-pregnan und seine in 21-Stellung substituierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Natriumretention. Diese Verbindungen eignen sich deshalb zur Unterdrückung unerwünschter Nebenerscheinungen bei der Corticoidbehandlung. Die A ⁴- 3,20 -Dioxo - 11a - alkoxy-19,11/3- oxido -pregnene (Hemiketaläther des Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-19-hydroxypregnens) sind als Aldosteronhemmer bekannt und können zur Behandlung von gewissen Fällen von Hyperaldosteronismus verwendet werden. Das J4.9(io)_3₎20-Dioxo-19-nor-pregnadien ist wegen seiner starken gestagenen Wirkung und das Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-6/?,19-oxido-pregnen wegen seiner Antiendotoxinwirkung ebenfalls von großer Bedeutung. Die genannten Verbindungen können leicht aus den Verfahrensprodukten oder gemeinsam mit diesen hergestellt werden.

Alle diese Verbindungen waren bisher nur ausgehend von in 11- bzw. 12-Stellung substituierten Cardanoliden oder über die Stufe der 11-unsubstituierten 19-Nor-steroide zugänglich, die durch Reduktion von Steroiden mit einem aromatischen Ring gebildet wurden, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C-10-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung hergestellt werden mußten. Die Einführung der 11-Sauerstoffunktion konnte auf mikrobiologischem Wege erfolgen.

In den deutschen Patentschriften 1192193, 1192 195 und 1192 196 sind Verfahren beschrieben, welche gestatten, ausgehend von 19-unsubstituierten 6/?-Hydroxy-steroiden zu 19-oxygenierten Steroiden zu gelangen, die anschließend in bekannter Weise in 19-Nor-steroide übergeführt werden können. Diese Verfahren bestehen im wesentlichen darin, daß man aus den öß-Hydroxy-steroiden Hypojodite bildet, diese homolytisch spaltet, wobei sich 6/S,19-Äther bilden. Diese Äther werden bei Vorliegen einer geeigneten Gruppierung in 5-Stellung, z. B. eines -d⁴-3-Ketons, reduktiv zu 19-Hydroxyverbindungen Verfahren zur Herstellung

von 11,19-dioxygenierten Steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda,

Dr. Helmut Überwasser, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 18. September 1961 (10 803),
vom 22. September 1961 (11071),
vom 9. Januar 1962 (185),
vom 24. August 1962 (10 117)

geöffnet. 6^,19-Äther, welche in 5-Stellung ein Halogenatom aufweisen, lassen sich auch direkt zu ZI⁵-19-Hydroxy-steroiden reduzieren. In den^⁴-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen kann anschließend die Hydroxymethylgruppe, gegebenenfalls nach Oxydation zur Aldehyd- oder Carbonsäuregruppe, in bekannter Weise abgespalten werden.

Bei der Übertragung dieser Verfahren auf entsprechende 11-oxygenierte 6/?-Hydroxy-steroide wurde nun gefunden, daß die Reaktionen einen etwas anderen Verlauf nehmen als bei 11-unsubstituierten Ausgangsstoffen, indem in der ersten Verfahrensstufe

nicht nur 6/3,19-Äther, sondern auch 6/?,19-Oxido-19-hydroxyverbindungen, d. h. Hemiacetale von 6ß-Hydroxy-19-oxoverbindungen, entstehen. Diese Hemiacetale ergeben bei Anwesenheit einer Δ ⁴-3-Ketogruppe oder eines 5«-Halogenatoms bei der obenerwähnten Reduktion Δ ⁵-19-Oxo-steroide, die sich bei Anwesenheit einer 3-Oxogruppe leicht auf Δ ⁴ - 3,19 - Dioxo - steroide weiterverarbeiten lassen.

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Letztere können in bekannter Weise, z. B. durch Alkalibehandlung, in 4⁴-3-Oxo-19-nor-steroide umgewandelt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 19-unsubstituiertes, 11-oxygeniertes 6/J-Hydroxysteroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einem Bleitetraacylat und Jod in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und gegebenenfalls nach bekannten Methoden die gebildeten 19-unsubstituierten und 19-hydroxylierten bzw. -acyloxylierten 6/3,19-Oxido-steroide voneinander trennt und in den Komponenten in beliebiger Reihenfolge etwa vorhandene Hydroxygruppen oxydiert oder verestert, Oxogruppen reduziert, Acyloxygruppen hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert, Halogenatome bzw. Hydroxygruppen abspaltet und/oder den Oxidoring reduktiv öffnet und in dem erhaltenen Spaltprodukt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge, etwa vorhandene Hydroxygruppen oxydiert, Oxogruppen ketalisiert oder reduziert und Acyloxygruppen oder Ketalgruppen hydrolysiert und/oder ein etwa erhaltenes 19-Oxoderivat zur 19-Säure oxydiert.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren nach der Erfindung eignen sich 19-unsubstituierte, 11-oxygenierte 6/3-Hydroxysteroide z. B. der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe. Die Sauerstoffunktion in 11-Stellung ist z. B. eine Oxogruppe oder insbesondere eine veresterte Hydroxygruppe. Die Ausgangsstoffe können in einer oder in mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-, ζ. B. Methylgruppen und/ oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5- oder 16,17-Stellung.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind entsprechende 6/3-Hydroxyverbindungen, welche eine zl*-3-Oxogruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer J*-3-Oxogruppierung ermöglichen, wie in 3- und 5-Stellung geschützte 3a,5a,6/?-Trihydroxyverbindungen, z. B. cyclische 3,5-Carbonate, -Sulfite, -Acetonide oder -Benzalverbindungen oder in 3-Stellung veresterte oder verätherte ZI⁴-3,6/S-Dihydroxyverbindungen oder 3,5-Cyclo-6)5-hydroxy-steroide oder insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 3,6/J-Dihydroxy-5a-halogen-steroiden oder Ketale von 3-Oxo-5a-halogen-6/?-hydroxy-steroiden, welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden 5(6)-ungesättigten Verbindungen erhalten werden können.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3,17-Dioxo-6/S-hydroxy-ll«-acetoxyandrostan, 3/3,11«, 17(ö-Triacetoxy-5a-chlor-6/S-hydroxy-androstan, 3/S,ll«,17^-Triacetoxy-5a-brom-6/3 - hydroxy - androstan, 3ß, 11a, 17/5 - Triacetoxy-5ix;-chlor-6^-hydroxy-17öc-methyl-androstan, 3ß, 11a, 20-TΓiacetoxy-5α-chlor-6/5-hydroxy-ρregnan, 3/?,lla, 20 - Triacetoxy - 5a - brom - 6ß - hydroxy - pregnan, 3/3,1Ia-DIaCeIOXy-Sa-chlor-öß-hydroxy-izO-oxo-pregnan, S^i

pregnan, 3/3,lla - Diacetoxy - 5a - chlor - 6ß - hydroxy-16,17a - oxido - 20 - oxo - pregnan, 3/?,lla - Diacetoxy-5a-brom-6/3-hydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-pregnan, 3ß,lloc - Diacetoxy - 5a - chlor - 6ß - hydroxy - spirostan, 3ß,lla - Diacetoxy - 5a - brom - 6ß - hydroxy - spirostan, 3ß,lloi,20ß - Triacetoxy - 6/3 - hydroxy - 5α - pregnan, Sß^O/J-Diacetoxy-Sa-chlor-ö/S-hydroxy-ll-oxo-pregnan oderSjö^OjS-Diacetoxy-o^-hydroxy-ll-oxo-Sa-pregnan. An Stelle der Acetate können auch andere Carbonsäureester der obigen Verbindungen verwendet werden,

z. B. Formiate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Trichloracetate, Trifluoracetate, p-Nitro-benzoate oder p-Chlor-benzoate.

Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6/3-Hydroxyverbindungen werden erfindungsgemäß mit einem Bleitetraacylat und Jod umgesetzt. Bleitetraacylate sind solche niederer aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Trifluoressig- oder Benzoesäure.

Bei ihrer Reaktion mit Jod entstehen Bleidiacylate und Acylhypojodite. Diese greifen die gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen vorhandenen Doppelbindungen nicht an, da sich Jod nicht an Doppelbindungen anlagert.

Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durchführen, daß man den Ausgangsstoff in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Bleitetraacetat:, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt. Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halogeniert« Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden. Die benötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die Umsetzung in der Regel nach etwa Va bi^s 3 Stunden beendet.

Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrensgemäßen homolytischen Zerfall der intermediär gebildeten 6-Hypojodite gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu 6-Ketonen führen würde. Die ebenfalls intermediär gebildeten Acylhypojodite werden vorteilhaft in einem größeren Überschuß eingesetzt, da auch diese einen homolytischen Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyljodid erleiden. Aus dem bei der Reaktion von Bleitetraacetat mit Jod entstehenden Acetylhypojodit entstehen z. B. leicht Methyljodid und Kohlendioxyd.

Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150° C. Die Umsetzung kann außerdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch überschüssiges, freies Jod zuzusetzen. Da beim Übergang des 6-Hypojodits in den 6^,19-Äther Jodwasserstbffsäure frei wird, genügt aber bereits eine kleine Menge Jod, da mit Hilfe des Bleitetraacylats aus der Jodwasserstoffsäure das freie Jod wieder zurückgebildet wird.

In den Reaktionsprodukten wird die freie Hydroxylgruppe in 19-Stellung vielfach schon während der

obigen Reaktion oder unter hydrolytischen Bedingungen, z. B. auch bei den nachträglichen Aufbereitungs- und Reinigungsoperationen, gebildet. Weitere in den Reaktionsprodukten vorhandene Acyloxygruppen, z. B. in 3- und 17- oder 20-Stellung, können in an sich be- S kannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit sauren, alkalischen oder reduzierenden Mitteln, wie verdünnte Essigsäure, Kaliumcarbonat oder Lithiumaluminiumhydrid.

In den erhaltenen 6/?,19-Oxido-19-hydroxy-steroiden kann die 19-Hydroxygruppe leicht zur Oxogruppe oxydiert werden, wobei man Lactone von 6/?-Hydroxysteroid-19-säuren erhält. Geeignete Oxydationsmittel für diese Umwandlung sind z. B. Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromtrioxyd, in Pyridin, Eisessig oder Aceton, oder Dimethylformamid unter Zusatz von Schwefelsäure, Natriumdichromat, Kaliumdichromat, aber auch Mangandioxyd und ähnliche milde Oxydationsmittel. Dieselben 6/?,19-Lactone können auch durch energische Oxydation der 6j9,19-Äther, z. B. mit Chromtrioxyd in Eisessig bei erhöhter Temperatur, hergestellt werden. Andere Hydroxylgruppen können gleichzeitig mit der Oxydation zum 6(3,19-Lacton oxydiert werden, und man erhält z. B. entsprechende 3-Ketone, 3,17-Diketone oder 3,20-Diketone. Die Zl⁴-3-Oxogruppierung läßt sich le'cht aus 5a-Hydroxy- oder 5«-Halogen-3-ketonen durch Alkalioder Säurebehandlung herstellen. Bei den 3-Oxo-5«-halogen-6/?,19-laktonen genügt für die Halogenwasserstoffabspaltung schon die milde Behandlung mit Alkalimetallacetaten oder Pyridin.

Es wurde außerdem beobachtet, daß in den 3ß-Hydroxy-5«-halogen-6/3,19-oxido-stroiden die 3-Hydroxygruppe relativ schwer oxydierbar ist. Es ist darum möglich, in solchen Verbindungen andere sekundäre Hydroxylgruppen, z. B. in 11- und/oder 17- und/oder 20-Stellung, zu Oxogruppen zu oxydieren, ohne daß dabei die 3-Hydroxygruppe verändert wird. Dies gelingt besonders gut, wenn man die Oxydation mit Chromtrioxyd in wasserfreiem oder wasserhaltigem Pyridin vornimmt, insbesondere bei Temperaturen unter 30⁰C.

In den erhaltenen Verbindungen können vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert werden, z. B. mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere deren Anhydriden oder Halogeniden.

In den so erhaltenen Estern bedeuten die Säurereste, insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. Formiat-, Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-, Capronat-, Decanoat-, Cyclopentylpropionat-, Valerianat-, Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenylpropionat-, Trifiuoracetat-, Äthylcarbonat- oder Methylcarbonatreste.

In gegebenenfalls erhaltenen 5oc-Halogen-6j3,19-oxido-19-hydroxy- und A ⁴-3-Oxo-6ßl9-oxido-19-hydroxysteroiden läßt sich die 6^,19-Oxidobrücke leicht reduktiv öffnen, insbesondere mit naszierendem Wasserstoff, wie er durch Umsetzung von Metallen, wie reinem Zink oder Zinn, oder Zinklegierungen, wie Zinkamalgam oder Zink-Kupfer-Legierungen, mit wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere mit Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, gebildet wird. Vorteilhaft kann die Reduktion auch mit Zink und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Propanol, ausgeführt werden. Man erhält so A ⁵-19-Oxo-steroide, die sich bei Anwesenheit einer 3-Oxogruppe leicht auf Zl⁴-3,19-Dioxo-steroide weiterverarbeiten lassen.

In gegebenenfalls erhaltenen, in 19-Stellung unsubstituierten 5«-Halogen-6/?,19-oxido- oder ^I⁴-3-Oxo-6/3,19-oxido-steroiden mit einer Sauerstoffunktion in 11-Stellung kann die Sauerstoffbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 19 ebenfalls mit den obengenannten Reduktionsmitteln aufgespalten werden. Während bei solchen 6/3,19-Oxido-steroiden mit einer freien oder funktionell abgewandelten Hydroxygruppe in 11-Stellung die entsprechenden 19-Hydroxysteroide entstehen, erhält man aus den entsprechenden 11-Oxo-6j5,19-oxido-steroiden entsprechende ll/?,19-Äther, die aus den zunächst gebildeten 19-Hydroxy-ll-oxosteroiden gebildet werden. So entsteht z. B. bei der Reduktion eines ^I⁴-3,ll-Dioxo-6/3,19-oxido-steroids mit Zink bei etwa 100⁰C über eine Zl⁴-3,11-Dioxo-19-hydroxyverbindung direkt ein Zl⁴-3-Oxo-ll,19-oxido-steroid. Es hat sich in der Tat gezeigt, daß sich in den nach anderen Varianten des vorliegenden Verfahrens hergestellten 19-Hydroxy-ll-oxo-sier oiden die 11-Oxogruppe außerordentlich leicht mit naszierendem Wasserstoff reduzieren läßt unter Bildung der genannten 11,19-Äther. Diese Reduktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 70 und 150° C, durchgeführt. Der naszierende Wasserstoff wird, wie oben beschrieben, aus Metallen und einem wasserstoffabgebenden Mittel hergestellt. Dabei werden überraschenderweise Ketogruppen an anderen Stellen, z.B. in 3- und/oder 17- oder 20-Stellung, nicht angegriffen. Sogar A ⁴-3-Ketone bleiben weitgehend unverän dert

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Suspension von 17,5 g Bleitetraacetat un^ 8,0 g Calciumcarbonat in 800 cm³ Cyclohexan wird zuerst 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt; dann setzt man 4,0 g 3/S,lla,20/?-Triacetoxy-5a-chlor-6/?-hydroxy-pregnan und 5,13 g Jod zu und erhitzt unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe während einer weiteren Stunde zum Sieden, wobei die Farbe des Jods langsam verschwindet. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt man das Gemisch ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtration ab und wäscht das Filtrat mit 10%i§er Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser. Die wässerigen Lösungen werden nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene, teils kristallisierende Rohprodukt (6,146 g) wird zur Reduktion des darin enthaltenen Ausgangsmaterials in 100 cm³ Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 g Zinkstaub 2 Stunden bei 80° gerührt. Dann filtriert man vom ungelösten Zink ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man nach Eindampfen 4,253 g Rohprodukt. Daraus lassen sich durch Kristallisation aus Äther 923 mg des 3ß,ll«,2O/3-Triacetoxy-5a-chlor-6/9,19-oxido-pregnans vom F. 228 bis 230° (Umwandlung ab 185°) abtrennen; [α]_D = -6,2° (in Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 5,77 und 8,09 μ (Acetate), 9,63, 9,75 und 10,84 μ.

7 8

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und (in Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei an 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 5,78 und 8,09 μ (Acetate), 9,76, 10,44 und 10,93 μ. 900 cm³ Hexan, 900 cm³ Hexan-Benzol-(9 :1)- und 3,0 g Zl^^i^O/S-Triacetoxy-pregnen werden in 600 cm³ Hexan-Benzol-(4:1)-Gemisch werden nur 180 cm³ Äther gelöst. Nach Zugabe von 180 cm³ 81 mg ölige Nebenprodukte eluiert. Aus den mit 5 Wasser und 3,0 g Chlorkalk rührt man die Reaktionsweiteren 300 cm³ Benzol-Hexan-(4:1)- und 900 cm³ lösung gut durch und gibt dann 2,1 cm³ Eisessig zu. Benzol-Hexan-(2:1)- Gemisch eluierten Fraktionen Dann mischt man die beiden Phasen mit einem gewinnt man durch Kristallisation aus wässerigem Vibrationsmischer während 40 Minuten gut durch, • Methanol 119 mg Δ ⁵3j5,lloi,20/5-Triacetoxy-pregnen, setzt dann 50 cm³ 2%ige Natriumthiosulfatlösung und welches durch Zinkreduktion der Sa-Chlor-o/S-hydroxy- 10 50 cm³ 5°/_oige Kaliumjodidlösung zu, trennt ab und verbindung entstanden ist. Die folgenden 300 cm³ wäscht die organische Lösung mehrmals mit Wasser. Benzol-Hexan-(2:1)-Gemisch und 300 cm³ Benzol Aus dem Eindampfrückstand (3,417 g) gewinnt man enthalten Substanzgemische, während die Eindampf- durch Kristallisation aus Äther 1,78 g 3/S,ll«,20/5-Trirückstände der mit 900 cm³ Benzol und 600 cm³ acetoxy-Sa-chlor-ö/Miydroxy-pregnan vom F. 225 bis Benzol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen, i₅ 227°; [<x]f = — 43,2° (in Chloroform); IR-Banden aus Äther kristallisiert, weitere 411 mg des oben be- unter anderem bei 2,74 μ (OH), 5,78 und 8,09 μ schriebenen 3^11«,20/S-Triacetoxy-5«-chlor-6^,19-oxi- (Acetate), 9,30, 9,56, 9,75 und 10,45 μ.
do-pregnans liefern. Aus den mit Benzol-Essigesteril: 1)-Gemisch, mit Essigester und mit Methanol Beispiel 2
eluierten Fraktionen erhält man schließlich durch 20 Eine auf 0° gekühlte Lösung von 100 mg des nach Kristallisation aus Methylenchloridäther 718 mg des Beispiel 1 erhaltenen S&lla^OjS-Triacetoxy-Sa-chlor-Sftlla^Oß-Triacetoxy-Sa-chlor-eßW-oxido-W-hy-6j8,19-oxido-19-hydroxy-pregnans in 10 cm³ Aceton - droxy-pregnans vom F. 232 bis 233°, [a]i⁵ = —13,2° wird nach Zugabe von 0,2 cm³ einer 26,6%igen Lösung (in Chloroform—Alkohol, 1:1); IR.-Banden unter von Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure 10 Mianderem bei 2,79 und 2,93 μ (OH), 5,78 und 8,12 μ 25 nuten bei 0° gerührt. Dann gibt man 500 mg kristalli-(Acetate), 9,30, 9,70, 10,55 und 10,91 μ. siertes Natriumacetat zu, verdünnt mit Methylen-

Das als Ausgangsstoff verwendete Zl ⁵-3/?,lla,20ß-Tri- chlorid und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser,

acetoxy-pregnen wird wie folgt hergestellt: 13,71 g Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält

A ⁴-3-Oxo-ll«-acetoxy-20ß-hydroxy-pregnen werden in man 95 mg kristallisiertes Lacton der 3β,11α,20/?-Τπ-

100 cm³ Isopropenylacetat nach Zugabe von 0,1 cm³ 30 acetoxy-5«-chlor-6/3-hydroxy-pregnan-19-säure vom

konzentrierter Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. F. 246 bis 247°; [a]f = — 50,1° (in Chloroform);

Nach 1 Stunde destilliert man 10 cm³ Lösungsmittel IR.-Banden unter anderem bei 5,58 μ (Lacton), 5,75 und

ab, kocht dann eine weitere Stunde unter Rückfluß 8,09 μ (Acetate), 9,26, 9,65 und 10,77 μ.
und dampft dann die Lösung nach Zugabe von 500 mg

wasserfreiem Natriumacetat im Wasserstrahlvakuum 35 Beispiel3

ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid 250 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 3^,ll«,20^-Tri-

auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und acetoxy-5a-chlor-6|3,19-oxido-pregnans werden in

dampft nochmals ein. Aus dem Rohprodukt (21 g) 50 cm³ Methanol gelöst; die Lösung wird nach

erhält man durch Kristallisation aus Äther 13,66 g Zugabe von 500 mg Kaliumcarbonat und 12,5 cm³

des reinen Zl³'⁵-3,lla,20jS-Triacetoxy-pregnadiens 40 Wasser 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann

vomF. 145bis 150°; [«]?? = —144,3°(inChloroform); setzt man 1,0 cm³ Eisessig zu, dampft das Gemisch

UV-Maximum bei 235 ΐημ (e = 19 500); IR.-Banden im Wasserstrahlvakuum auf etwa 15 cm³ ein, verdünnt

unter anderem bei 5,77 μ (mit Schulter bei 5,68 μ) mit Methylenchlorid und Wasser, trennt ab, wäscht

und 8,l^_(Acetate), 9,76_LJ.0,40_und 10,83 μ. die organische Lösung mit verdünnter Natriumbicar-

12,0 g dieses Enolacetats werden in 900 cm³ Alkohol 45 bonatlösung neutral, trocknet und dampft ein. Man

gelöst. Zu der auf +5° abgekühlten Lösung gibt man erhält 160 mg kristallisiertes 3/3,ll«,20ß-Trihydroxy-

eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 120 cm³ 5oi-chlor-6/?,19-oxido-pregnan, welches sich aus Me-

70%igem wässerigem Alkohol und läßt das Reaktions- thanol—Äther in methanolhaltigen Kristallen vom

gemisch 3 Tage bei 0° stehen. Dann tropft man unter F. 264 bis 266° abscheidet; [<x]f = —25,9° (in

Rühren 10 cm³ Eisessig zu und dampft das Reaktions- 50 Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 3,03 μ

gemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 cm³ (OH), 9,15, 9,63, 9,80 μ und weitere zehn Banden

ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht mit zwischen 10,24 und 12,60 μ (in Nujol).

Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung 295 mg rohes S&lla^O/S-Trihydroxy-Sa-chlor-

erhält man nach dem Eindampfen 11,52 g eines Rück- 6^,19-oxido-pregnan werden in 100 cm³ Aceton gelöst

Standes, aus dem sich durch Kristallisation aus Äther 55 und bei 0° nach Zugabe von 1,0 cm³ einer 26,6%is^eii

9,78 g zl⁸-3/?-Hydroxy-lla,20/?-diacetoxy-pregnen Lösung von Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure

isolieren lassen. Die Verbindung schmilzt nach noch- 15 Minuten bei 0° gerührt. Dann gibt man 3,0 cm³

maligem Umlösen aus Methanol bei 162 bis 165°; Isopropanol zu, rührt weitere 5 Minuten bei 0°,

[«]!? = —69,6° (in Chloroform); IR.-Banden unter versetzt mit einer Lösung von 2,0 g kristallisiertem

anderem bei 2,74 μ (OH), 5,78 und 8,09 μ (Acetate), 60 Natriumacetat in 10 cm³ Wasser und dampft das

9,76 und 10,45 μ. Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa

9,78 g dieser Verbindung werden in 50 cm³ Pyridin 30 cm³ ein, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht die

und 30 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raum- organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft

temperatur stehengelassen. Dann dampft man das sie ein (Rückstand: 288 mg). Das so erhaltene

Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum zur Trockne 65 3,ll,20-Trioxo-5a-chlor-6/3,19-oxido-pregnan schmilzt

ein und kristallisiert den Rückstand aus wässerigem nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther innerhalb

Methanol. Man erhält 10,1g des Α⁵-3β,11α,20β-Ίή- weniger Grade zwischen 130 und 170° unter Zersetzung,

acetoxy-pregnens vom F. 141 bis 143°; [oc\²i = — 59,4° je nach Aufheizgeschwindigkeit; [oc]f = +167° (in

9 10

Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 5,84 μ. miniumoxyd chromatographiert. Aus der mit Benzol

(mit Schulter bei 5,80 μ), 6,68, 7,38, 8,55, 9,12, 9,68 eluierten Fraktion läßt sich durch Kristallisation aus

und 10,56 μ. Äther—Methylenchlorid das Δ *-3,20-Dioxo-6ß,19-oxi-

200 mg rohes Sjll^O-Trioxo-Sa-chlor-ößW-oxido- do-lla-acetoxy-pregnen vom F. 187 bis 189°, [«]ff

pregnan werden in 30 cm³ Methanol suspendiert; die 5 = +86,'6° (in Chloroform), UV-Maximum bei 237 ηιμ

Mischung wird nach Zugabe von 400 mg kristallisier- (ε — 11 500), IR.-Banden unter anderem bei 5,77 μ

tem Natriumacetat und 1,5 cm³ Wasser während (Acetat), 5,83 μ (20-Keton), 5,95 μ (3-Keton), 6,27,

30 Minuten bei 60° gerührt. Dann engt man die 7,27, 8,09, 9,28, 9,75, 10,35, 10,62, 10,85 und 11,40 μ,

Lösung ein, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht isolieren.

den Extrakt mit Wasser, trocknet und dampft ein. io Aus der Mutterlauge derselben Fraktion scheiden

Man erhält 180 mg kristallisiertes Δ ⁴-3,ll,20-Trioxo- sich bei langem Stehen noch weitere Mengen des

6/?,19-oxido-17-iso-pregnen, welches nach Umlösen aus oben beschriebenen ll«,20jS-Diacetats ab.
Methylenchlorid—Äther bei 265 bis 268° schmilzt;

[α]» = -13,4° (in Chloroform); UV-Maximum bei B e ι s ρ ι e 1 5

236 ΐημ (ε = 11 800); IR.-Banden unter anderem bei 15 Man erhitzt eine Suspension von 8,75 g Bleitetra-

5,84 μ (11- und 20-Keton); 5,95 μ (3-Keton), 6,72, acetat und 4,0 g Calciumcarbonat in 200 cm³ Tetra-

8,33, 8,61, 9,75 und 11,41 μ. chlorkohlenstoff während 10 Minuten zum Sieden.

. ■ λ λ Dann gibt man 2,0 g Sßlla^OjS-Triacetoxy-Sa-chlor-

B ei spi el 4 6^-hydroxy-pregnan und 2,57 g Jod zu und rührt

500 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 3/3,ll«,20/?-Tri- 20 das siedende Reaktionsgemisch so lange unter Belichten

acetoxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-pregnans werden in mit einer 500-Watt-Lampe, bis die Jodfarbe verschwun-

100 cm³ Methanol gelöst und nach Zugabe einer den ist (etwa 30 Minuten). Das abgekühlte Gemisch

Lösung von 1,0 g Kaliumcarbonat in 25 cm³ Wasser wird filtriert, das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung

18 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann gibt man und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 2 cm⁸ Eisessig zu, dampft das Reaktionsgemisch im 25 Man löst den Rückstand (2,60 g) in Benzol und Wasserstrahlvakuum auf etwa 20 cm³ ein, verdünnt filtriert durch eine Säule mit 60 g Aluminiumoxyd.

mit Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung Aus den Rückständen der mit 1000 cm⁸ Benzol

mit Wasser, Natriumbicarbonaüsöung und Wasser. eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristalli-

Aus dem Rückstand der getrockneten Methylen- sation aus Äther 717 mg des S^lla^O/S-Triacetoxy-

chloridlösung erhält man durch Kristallisation aus 30 5«-chlor-6/3,19-oxido-pregnans vom F. 228 bis 230°.

wässerigem Methanol 110 mg des 3/?-Hydroxy-5oc-chlor- Aus den mit 600 cm³ Benzol-Essigester-(1:1)-Gemisch

■6_jö,19-oxido-lla,20/3-diacetoxy-pregnans in wasser- und mit 200 cm³ Essigester eluierten Fraktionen

haltigen Kristallen, welche bei 114 bis 116° Kristall- erhält man nach Kristallisation aus Äther 339 mg

wasser verlieren und bei 168 bis 170° schmelzen; S/^lajlO/S-Triacetoxy-Sa-chlor-o/SjW-oxido-W-hy-

[(x]f — —20,2° (in Chloroform); IR.-Banden unter 35 droxy-pregnan vom F. 232 bis 233°.

anderem bei 2,78 μ (OH), 5,77 und 8,11 μ (Acetate), 100mg 3_JS,lla,20/3-Triacetoxy-5a-chlor-6^,19-oxido-

9,52, 9,78 und 10,93 μ. 19-hydroxy-pregnan werden in 5 cm³ Eisessig gelöst

Die Mutterlauge, welche neben weiteren Mengen und nach Zugabe von 1,0 g Zinkstaub 1 Stunde bei

der obigen Verbindung auch das 3^,20/3-Dihydroxy- 100° gerührt. Dann filtriert man vom unverbrauchten

5a-chlor-6_jö,19-oxido-ll«-acetoxy-pregnan enthält, 40 Zink ab, wäscht mit Eisessig nach und dampft das

wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand

(340 mg) in 30 cm³ Aceton gelöst. Zu der auf 0° wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung

gekühlten Lösung gibt man 1,0 cm³ einer 26,6%iE^en mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ge-

Lösung von Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure waschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält

und rührt 15 Minuten bei 0°. Dann setzt man 3,0 cm³ 45 86 mg reines, kristallisiertes J⁶-3/S,lla,20^-Triacet-

Isopropanol zu, verdünnt nach weiteren 5 Minuten oxy-19-oxo-pregnen vom F. 176 bis 178° (unter Zer-

mit Methylenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals Setzung); [a]f = —185° (in Chloroform); IR.-Banden

mit Wasser. Die getrocknete Methylenchloridlösung unter anderem bei 5,77 μ (Aldehyd + Acetate), 8,10,

wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand 9,24, 9,36, 9,75, 10,45, 10,83 und 12,56 μ.

(312 mg), welcher das 3-Oxo-5a-chlor-6^,19-oxido- 50 56 mg des Zl^B-3jS,lla,20/?-Triacetoxy-19-oxo-pre-

lla,20jö-diacetoxy-pregnan und das 3,20-Dioxo- gnens werden in 5 cm³ Aceton gelöst. Zu der auf

5«-chlor-6^,19-öxido-ll«-acetoxy-pregnan enthält, 0° abgekühlten Lösung gibt man 0,3 cm³ einer

wird in 30 cm³ Methanol gelöst und nach Zugabe einer 26,6%igen Lösung von Chromtrioxyd in 42°/oiger

Lösung von 500 mg kristallisiertem Natriumacetat in Schwefelsäure und rührt das Gemisch 45 Minuten

6 cm³ Wasser 1 Stunde auf 60° erwärmt. Dann engt 55 bei 0°. Dann versetzt man mit 1,0 cm³ Isopropanol,

man das Gemisch im Wasserstrahlvakuum ein, ver- verdünnt nach 10 Minuten mit Benzol und wäscht

dünnt mit Methylenchlorid und wäscht mehrmals mit mehrmals mit Wasser. Die getrocknete Benzollösung

Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 58 mg der

erhältman nach dem Eindampfen 286 mg Rohprodukt. .<d⁵-3/?,lla,20/?-Triacetoxy-pregnen-19-säure, welche

Durch mehrmalige Kristallisation aus Äther—Me- 60 nach Kristallisation aus Äther bei 154 bis 158°

thylenchlorid lassen sich daraus 26 mg des reinen schmilzt; IR-Banden unter anderem bei 2,95, 5,78,

/l⁴-3-Oxo-6_jö,19-oxido-ll«,20|5-diacetoxy-pregnensvom 5,80, 8,17, 9,29, 9,41, 9,77, 10,50, 10,88 und 11,77 μ. F. 274 bis 280° isolieren; UV-Maximum bei 235 ηιμ

(s = 12 600); IR.-Banden unter anderem bei 5,78 und B e 1 s ρ 1 e 1 6

8,11 μ (Acetate), 5,96 μ (3-Keton), 6,74, 9,26, 9,75, 65 34 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen /I⁴-3-Oxo-

10,43 und 11,40 μ. lla,20/J-diacetoxy-6/?,19-oxido-pregnens werden in

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft 5 cm³ Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1,0 g

der Rückstand, in Benzol gelöst, an 10 g Alu- Zinkstaub während 30 Minuten bei 100° gerührt.

Il 12

kü^t-inaii ab, filtriert das wnverbrau.oh.te Zink und. eingedampft, Aus dem Rückstand (1,351g)

ab, und dampft, das Filtrat. im Wasserstrahlvakuum erMltmandurcnl£ristaliisa.tipnausM^^

zur Trpekne. ein= (vtan nimm.t defl Rückstand in Äther 795 mg Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-6/3,i9-oxido-pregiien

MeihylenQhlQridapf, ■wäscht, die jL,qsung mit verdünnter VQm F, 190, bis l?l°i [«Ja = +134°· (in CJtdpxp,fo,rm):;

iSfatriumbicarb.pnat],QS.ung und mit. Wasser neutral, 5 UV.-Maximum bei 236m^ (ε = 11 750); IR.-Banden

trocknet sie und dampft ?ur Trockne ein, Man erhält unter anderem hei 5,83, 5,94, 6,70, 7,33, 8,30, 8,^

32; mg rohes 4⁴-3,Oxo_!.ll^Q^-diaeetoxyrl9-hYdr9Xy- 9,68, 9,78 und 11,40 μ,"

pregnen, welches im IR-Spektrum unter anderem _B" . ·

Banden bei 2,79, 2,92, 5,77, 5,97, 6,16, 8,10, 9,72,1Q,43 Beispiel y

und 11,70 μ zeigt, w 3.2:5, g trockenes B.leitgtraaeetat und 1,5 g troekengs

Durch Oxydation mit Chromsäure in. Aceton unter C&teiumfiarponat werden in 15Q cm? CyelQhexan

Zusatz von Schwefelsäure erhält man daraus die suspendiert. Man erhitzt die Suspension zuin Sieden,

Δ ⁴-3-Oxo-ll«,20^-diacetoxy-pregnen-19-säure. Zwecks gibt dann 740 mg ^^!^,iO^Triaceto^oiSAydrpsVr

Identifizierung kann ein Teil davon in Pyridin decarb- 5«-pregnan und 950 mg Jod zu und hält die. Lösung

Qjcyliert, das erhaltene Rohprodukt mit Kaliumcar- *s unter Belichtung mit einer 500-Wati>Lampe, set lange

bonat in Methanol während § Stunden bei 6Q° hy- unter stetigem Rühren im Sieden, bis. dig JpdfarBe

drp.lysiert und durch npchmah'ge. Oxydation des sp verschwunden ist. Dann wird das Reaktion^gemjsch

erhaltenen 4⁴-3-Öx.Q-iil(?c,2Q^-dihydrpxy-19-npr-prer abgekühlt, durch Filtration vpn ungelösten"Salzen

gnens mit Chromsäure in Aceton unter Zusatz, vpn getrennt, und das Filtrat wird mit Natriumthipsulfat-

Schwßferasure, in das4⁴-3,U-20-Tnpxp-19-nor^p.regnen ?p lösung und mit Wasser- gewaschen. An? der getrsck-

VQm F· 167 big 169° übergeführt werden, neten. Lösung erhält man naejh dem Eindampfen, im

- , -I₇ Wasserstrahlvakuum 1,06 g eines öligen Rückstandes..

Beispiel / Timm wird in tJexan gelöst und auf eine Säule mit

, g

wird in tJex.an gelöst und auf eine Säule mit

556 mg des gemäß Beispiel § grlia.Jte.nen 25. g Aluminiunioxyd aufgezogen. Mit 140 c.ni³ Hfxap

^^Sjil^Q-TripxQ-ß^l^-PxidQ^pregnens werden in ?5 und 70 crn³ Βζη?ρ1 werden 330 mg eine.s hogflsiedenden

2Q cm³ Eisessig gelöst und nach" Zugabe vpn 5,Qg Ol^s (zur Hauptsafirje. CygiQne^an'ßlae.etat) elujert. Pie

Zänkstaub während 30 Minuten bei 90 bis IQO" mit weiteren. 210 QBi³ Bgngpl a.bge|ös.te.n Fr^ipnen

gerührt. Nach dem Abkühlen trennt man das unver- enthalten untej anderern das 3^,ll(3i,19,20|8r:Teira-

b'rauohte Zink durch Filtration ab und dampft das aeetOxy-6/3₅19.-qxidp.r5^-.pregnan, Mit weiteren 70 em³

Filtrat im Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne 3P Be.nzpl und mit 70 em³ Bgnzpl-issigesterrQ.: 1)-.Q§-

qin, Dann nimmt man den Rückstand in Methylen- misc.1; werden 435. mg des 3$,!l#,20j-TnaQ§toxy-

Qhlprid auf, wäscht die lösung mit verdünnter 6^19rpxido-5^pregn.ans eiwert, Diese Yerhindung

Natriumcarbpnatlpsung und mit Wasser, trocknet sig schmilzt nach dem' UßikristaUisiereii aus Methylen^

und dampft sie ein. Man erhält 571 mg eines gemisches chlprid^W^ther- bei 21g bis 22.1°; [&]$ = — 24° (in

aus Zl⁴- und il^3,20-Pipxp-ll/3,19-pxido-pregnen. 35 Chlprofprm) j IR.-Banden unter anderem bei 5,77,

Dieses Gemiseh wird in 25 cm? Methylenpidprid ' 6,6.9., 8,12, 9,30, 9,§§" und '9,?5μ_:

gelögt, mit 2,5 em³ konzentrierter Salzsäure versetzt Anschließend erhält man mit weiteren 70 ern³ Ben?

un.d 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Dann zpl-.Essiges.tei=(J : l)-.G§mi§oh 27 mg ejne§ nicht kristal-

verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht die Lösung lisierenden Substanzgemisches und. mit weiteren

neutral, trpcknet und dampft gin, Man erhält 500 mg 40 I4Q gm³ des ppigen iJpsungsmitteigemjschgs und mit

rqhes 4⁴-3,20'Dip.jcp-llA19-QXJdp-pregnen, welcheß 14Qc.m³. gssigester Sling des 3/3,ll«,2Q^Triacetp.xy-

zur weiteren Reinigung an 20 g wasserhaltigem 6j8,19-pxidp-19-hydrpxy-5«-pregnans· Purph ivristallir

.Silicagel ehrpmatpgräphiert wird, Mit Benzpl-Essigr satipn aus Aceton—{Jexan gewinnt man diese Vgr-

ester^(4; 1)-Gemiscii werden 281 mg des reinen Pro- bindung in lösungsnüttelnaltigen verfilzten Nadeln

duktes elujert, welches nach Umlösen aus Aceton— 45 vom F-168 bis. 172° (Zersetzung); [(φ> =?= —%i° (in

Äther bei 168 bis 171° schmilzt; [qc]q == +199,6°; Chloroform); IR.^Banden unter'anderem bei 2,77,

UY-Maximum bei 243 mμ (ß - 15 800); IR.rBandgn 2,91, 5,77, 7,3Q, 3,12, 9,30 und 9,77 μ.

unter anderem bei 5,84, 5,96., 6,16, 7,35, 8,20 und 49 mg 3/S,il?f,2ij^TriacetQxy-6/S,19TOxido-19-hy-

8,58 μ. drpxyr5e^pregnan werden in IQ cm³ Aceton gelöst und

Beispiele ^^{9 m}^ ?^säbe von 0,2 cm³- einer 26,6%igsn Lösung von

' Chromtrioxyd in 42?/_eiger Schwefelsäure IQ Minuten

1,48 g von rohem, nach Beispiel 3 erhaltenem bei 0° gerührt. Dann gibt man 5QQ mg kristallisiertes

3^,ili¥,20_jÖ^Trihydroxy-5«-chlor-6jß,19-Oxido-pre.gnan Natriumacetat und Wasser zu,, extrahiert mehrmals

werden in 430 cm³ Aceton gelöst. Zu der auf .5° ger mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit

kühlten Lösung gibt man 4,3 cm³ einer 26,6%igen 55 Wasser. Aus den Metnylenphlpridextrakten gewinnt

Lösung von Chrpmtrioxyd in 42°/oig^er Schwefelsäure man 51 mg rohes kristallisiertes 6/5,19-Lactpn der

und rührt !Stunde bei 0 bis $°, Dann tropft, man 3j8,ll#,20j8"-. TriaPetpxy - 6ß - hydrpxy τ 5^ r. prepan-

13 cm³ Ispprppanol ?u, anschließefld eine Lösung von 19-säure, welche nac,h dem Umlösen aus Methylsn--

4,3 g Kah'umacetat in 45 cm³ Wasser, dampft im chlpridäther bei 2.84 tiis 285° schmilz.t; IR,-Banden

WasserstrahlYakuum auf etwa. 35 cm³ ein lind extra- ⁶P unter anderem bei 5,62, 5,76, 7,29, §,12, 9,10, 9,32,

hiert mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den nut 9,69 und 10,92 μ_:

Wasser gewaschenen und. getrockneten Extrakten 50 mg rphes 3|8,ll#,19,20$-TetraacetQxy-6j8,19-px-

gewinnt man 1,352 g rohes 3,11,20-TnOXO-Sw-ChIPr- jdo-5pc-pregnan werden in einer Mischung YOn 5 cm³

6/?,19-oxido-pregnan. Diese, löst man in 50 cm³ Pyridin Eisessig und 2,5 cm³ Wa^sser 30 Minuten auf 1QO"°

und ernitzt die Lösung 1 Stunde auf 100°, dampft im 65 erhitzt, Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahl?

Wasserstrahlvakuum auf etwa 10 pm³ ein und extra- vakuum zur Trockne ein und oxydiert den Rückstand,

hiert mit. Methylenchlprid, Die Extrakte werden mit wie ohen angegeben, mit Chromtrioxyd-—S.chwefel-

1 ^Salzsäure und mit Wasser gewajphen, getrocknet säure in Acgton'. Man erhält so 50 mg Rohprodukt,

us dem .sieb durch Kristallisation aus Me.thyle.nchlorid—Äther das reine 6",19-Lacton der 3ß,l\&, 20/?-Triacetoxy-6/?-hydroxy-5oc-pregnan-19-gäure vom F. 284 bis 285° abtrennen läßt.

184 mg 3j8,ll«,20jff-Triaeetoxy-6/3,19-oxido-5«-pregnan werden in 4Q om³· Methanol und 4 Qm³ Wasser naQh Zugabe von 4QQ mg Kaliumcarbonat während IQ Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man ab, gibt 0,8 pm³ Eisessig zu, dampft ein, verdünnt mit "Wasser und extrahiert seehsmal wit einem. Methylen-6hlQrid-MethaßQl-(4: !^Gemisch, Die Extrakte werfen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 3(3,11«, 2Qjg-Trihydroxy-6i3,19-.ax,ido-5(x-pr-egnan (135 mg) löst man in 10 om³ Aceton, kühlt auf 0° und oxydiert mit 1,5 0,5 cm³ Kiliani-Lösung während 15 Minuten bei 0°. Dann, gibt man 2,0 am³ Jsapropanoi zu, verdünnt mit Mfthy^enchlorid, wäscht mehrmals mit Wasser, tragknst die organisch? Lösung und dampft sie. ein, Man erhält HO mg Rohprodukt, das, in Benzol gelöst, durch %o 3 g Aluminiumoxyd filtriert wird. Mit Benzol-Essigester-(19:1)- und -(4; 1)-Gemisch werden 75 mg des 3,ll,20-Trioxo-6/?,19-oxido-5a-pregnans eluiert, welkes nach Umlösen aus Methylenchlorid--Äther- bei 230 bis 232° schmilzt; [φ ^ +182° (in Chloroform); IR,JBanden unter anderem, bei 5,78, 7,35, 8,29» 8,63, 3,6.4 und 9,86 μ.

Die ip diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete ^-EEydroxyverbiridung läßt sich wie folgt herstellen: 5,0g des im Beispiel! beschriebenen 4⁵-3^,H^, 2QÄ>TriaGet.axy-pre.gnens. werden in 75cm^? Eisessig .gejös,t. Bei einer Innentemperatur von 10 bis 25°' läßt man 30 cm³ rauchende Salpetersäure zutropfen und gibt anschließend innerhalb einer Stunde bei derselben fejtnperatur 3,0 g Natriumnitrit in Portionen zu. Dann gießt man in 45Ö cm³ Wa§ser und extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Methylenchlorid. Die Extrakte, werden gewaschen, getrocknet und im Wasser- §trahlvakuum eingedampft, Man erhält 5,68 g rohes ^-^,lla^Q^-Triacetoxy-o^nitro-pregnen, Eine aus Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 188 bis 192°; [Qi]₉= -75° (in Chloroform); UV.-Maximum bei 260 ηιμ (ε = 1850); IR.-Banden unter anderem bei 5,76, 6,55, 7,28, 8,09 und 9,75 μ.

5,6 g der rohen Nitroverhindung werden in 60 cm³ Eisessig gelöst und nach Zugabe von 6 cm³ Wasser portionenweise mit IQ g Zinkstaub unter Rühren versetzt. Anschließend kocht man noch 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemis,eh, wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Extrakte mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Lösung und dampft, schließlich ein. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation aus wässerigem Methanol 1,41g des S^llpc^O^Triacetoxy-e-oxo-5öc-pregnans vom F. 189 bis 191 °-; [ec]a== —46° (in Chloroform"); IR.-Banden unter anderem bei 5,77, 7,27, 8,09, 9,27, 9,75, 10,41 und 10,89 μ. So

1,0 g 3/Ul#,20ß-TriacetQxy-6-oxo-5e:ypre.gna.n werden in 100 cm³ Eisessig nach Zugabe, von 4OQ mg Platinoxyd bei 36 bis 4Q^e hydriert. Nach etwa 19 Stunden ist die für ein Moläquivalent berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen, Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Aus einem. Hexan-Äther^Gemisch erhält man 9Q0 mg des 3_iß,ll«.,20^Triacetoxy-6^hydro3ey-

,§, welches nach nochmaligem Umkristallisieren bei 178 bis 80° schmilzt; Md = — 36^P (in Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 2,75, 5,78, 7,25, 8,09, 9,27, 9,55, 9,76 und 10,50 μ.

Beispiel 10

1,015 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 4⁵-3$,U«, 2Q^Triacetoxy-19-oxo-pregnens werden, in IQQ cm³ Benzol gelöst; nach Zugabe von 16 cm³- Äthylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure wird das Gemisch unter starkem Rühren während 8 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheider gekocht. Dann läßt man abkühlen, gießt in IQQ cm³ verdünnte Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit weiteren 5Qem³ Benzol und schüttelt aus, Die Benzolläsung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasser-Strahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,10 g amorphes Δ ⁵-.3^,ll«,20^-Triacetoxy'-19-'äthylendioxy/-pregnen, welches im IR,-Spektrum unter anderem Banden bei 5,78, 7,30, 8,11, 9,0$, 9,24, 9,36 und 9,73 μ zeigt.

375 mg dieser Verbindung werden in 40 em³ Methanol gelöst; die Lösung wird nach Zugabe einer Lösung von 770 mg Kaliumcarbonat in. 12 era³ Wasser während 14 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum auf etwa 15 cm³ ein, verdünnt mit 25 cm³ gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mehrmals mit einem Gemisch vqn Methylenehl.orid und Methanol (4:1), Aus den Extrakten erhält man 35 mg rohes α^β,ΙΙχ,ΖΟβ^Τή-hydroxy--19'äthylendioxy-pregnen, das nach Kristallisation aus Aceton^Äther bei 145 bis 148° schmilzt. Ma = -80° (in Chloroform).

150 mg /d⁵-3_Jö,lla,20/g^;-Trihydroxy-19-äthylen.dioxypregnen werden in 50 cm³ Aceton gelöst und bei 0° nach Zugabe von 0,5 cm³ einer 24,6%igen Lösung von Chromtrioxyd in 42^a/₀iger Schwefelsäure 15 Minuten bei 0° gerührt, Dann gibt man 1,5 cm³ Isopropanol zu, rührt noch 5 Minuten weiter und versetzt schließlich mit einer Lösung von 1,0 g kristallisiertem Natriumacetat in 5 cm³ Wasser. Dann verdünnt man mit 150 ran³ Benzol, trennt ab und wäscht noch zweimal mit Wasser. Aus der getrockneten Benzollösung erhält man beim Eindampfen 140 mg eines schwachgelblichen Rückstandes. Dieser wird in 20 cm³ Eisessig gelöst; nach Zugabe von 500 mg wasserfreiem Kaliumacetat erhitzt man die Lösung während 30 Minuten auf 100°. Dann kühlt man ab, gießt in 100 cm³ Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen Extrakte liefern beim Eindampfen 125 mg rohes 4⁴-3,ll,19,20-Tetraoxo-pregnen, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid·—Äther in Plättchen kristallisiert, die sich ab etwa 170° in Nadeln umwandeln und bei 205 bis 207° schmelzen; [oc]_B ^m +125° (in Chloroform); UV.-Maximum bei 267 ηιμ (ε = 11150); IR.-Banden unter anderem bei 5,8,3, 5,95, 6,15, 7,19, 7,37, 8,16, 8,24, 8,65 und 11,60 μ,

100 mg 4⁴'3,ll,19,20-Tetraoxo-pregnen werden in 5 cm³ Aceton gelöst. Zu der auf 0° gekühlten Lösung gibt man 0,4 cm³ einer 26,6⁹/₀igen Lösung von Chromtrioxyd in 42°/₀iger Schwefelsäure und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 5 bis 10°, Dann verdünnt man mit 20 cm³ Wasser und extrahiert dreimal mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Sodalösung gewaschen. Die Sodaextrakte werden mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus diesen Extrakten gewinnt man 47 mg rohe 4⁴-3,ll,.2Q-Trioxo-pregnen-

15 16

19-säure. Diese wird zwecks Identifizierung in Eisessig bei 240 ηιμ (ε = 16 450); IR.-Banden unter anderem

gelöst und die Lösung 1 Stunde auf 100° erhitzt. Dann bei 5,84, 5,97, 6,16, 7,20, 7,38, 8,33, 8,66, 9,42, 10,00

•dampft man im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und 11,32 μ.

und chromatographiert den Rückstand (45 mg) an B e i s ρ i e 1 12

1,0 g Aluminiumoxyd. Aus den mit Benzol-Essigester- 5

(9:1)-Genüsch eluierten Fraktionen gewinnt man Zu einer Lösung von 500 mg Chromtrioxyd in

durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther 5 cm³ Wasser und 15 cm³ Pyridin gibt man 250 mg

10,7mg.d⁴-3,ll,20-Trioxo-19-nor-pregnen (11-Keto- des nach Beispiel 11 erhaltenen Zl⁴-3,11,20-Trioxo-

19-nor-progesteron) vom F. 167 bis 169°. 19-hydroxy-pregnens und rührt die Reaktionsmischung

ίο während 12 Stunden bei 60°. Dann kühlt man ab,

Beispiel 11 gj_{eßt in} Eiswasser und extrahiert mit Benzol. Die mit

- 2,216g des gemäß Beispiele erhaltenen zl⁴-3,ll, Wasser, verdünnter Salzsäure und mit Wasser ge-

20-Trioxo-6/S,19-oxido-pregnens werden in einer Mi- waschenen und getrockneten Extrakte liefern beim

schung von 44 cm³ Eisessig und 2,2 cm³ Wasser Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 162 mg eines

• gelöst und bei 40° innerhalb 20 Minuten unter Rühren 15 kristallisierten Rohproduktes. Durch Umlösen aus

mit 22 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt. Nach Methylenchlorid—Äther erhält man das reine Δ *-3,11,

beendeter Zugabe läßt man noch weitere 10 Minuten 19,20-Tetraoxo-pregnen in Plättchen, welche sich ab

bei 40° rühren, trennt das unverbrauchte Zink durch 180° in Spieße umwandeln, die bei 201 bis 203°

Filtration ab und spült mit 44 cm³ Eisessig nach. Das schmelzen. Die Verbindung ist nach IR.-Spektrum

•Filtrat wird nach Zugabe von 22 cm³ Wasser und 20 identisch mit der im Beispel 11 beschriebenen.

2,2 g Natriumacetat 30 Minuten bei 100° gerührt.

Dann kühlt man ab, dampft im Wasserstrahlvakuum Beispiel 13
auf etwa 10 cm³ ein und verdünnt mit Wasser und

Methylenchlorid. Die mit Natriumbicarbonatlösung Eine Lösung von 140 mg des nach Beispiel 11 er- und mit Wasser gewaschene organische Lösung wird 25 haltenen zl⁴-3,ll,20-Trioxo-19-hydroxy-pregnens in getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,12 g rohes, 10 cm³ Eisessig wird auf 100° erwärmt und innerhalb kristallisiertes Δ ⁴-3,ll,20-Trioxo-19-hydroxy-pregnen, 10 Minuten unter Rühren in Portionen mit 2,0 g Zinkweiches nach Umkristallisieren aus Methanol und staub versetzt. Dann läßt man 4 Stunden bei 100° Aceton—Äther bei 203 bis 205° schmilzt; [k]d rühren, kühlt ab, filtriert die ungelösten Anteile ab, = +232,6° (in Chloroform); UV.-Maximum bei 30 wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im ■241 ΐημ (e = 13 350); IR.-Banden unter anderem bei Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand 2,79, 2,90, 5,85, 5,98, 6,16, 7,20, 7,37, 8,24, 8,46 und wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit ver-9,30 μ. dünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, ge-

500 mg/d*-3,ll,20-Trioxo-19-hydroxy-pregnen wer- trocknet und eingedampft. Man erhält 143 mg eines den in 20 cm³ Aceton gelöst. Zu der auf 10° gekühlten 35 gelben Rückstands. Das Rohprodukt enthält gemäß Lösung gibt man 1,9 cm³ einer 26,6°/oigen Lösung von papierchromatographischer Analyse im System Form-Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure und rührt das amid—Cyclohexan-Benzol (1:1) neben einem po-Gemisch während 30 Minuten bei 5 bis 10°. Dann larerenNebenproduktdasZf⁴-3,20-Dioxo-ll/J,19-oxidoverdünnt man mit 40 cm³ Wasser und extrahiert drei- pregnen. Durch Chromatographie an 5 g wassermal mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit 40 haltigem Silicagel läßt sich die reine Verbindung aus Wasser, gesättigter Sodalösung und mit Wasser ge- den mit Benzol-Essigester-(4:1)-Gemisch eluierten waschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum ein- Fraktionen durch Kristallisation aus Aceton—Äther gedampft. Man erhält 348 mg rohes, kristallisiertes isolieren. Sie schmilzt bei 168 bis 171°.
J*-3,ll,19,20-Tetraoxo-pregnen, welches sich beim

Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther in Platt- 45 Beispiel 14
chen abscheidet, die sich ab etwa 170° in Spieße umwandeln, welche dann bei 205 bis 207° schmelzen; 1,5 g Bleitetraacetat und 750 mg Calciumcarbonat [oc\d = +527° (in Chloroform); UV.-Maximum bei werden in 75 cm³ Cyclohexan suspendiert. Nachdem 247 ηιμ (ε = 11150); IR.-Banden unter anderem bei man das Gemisch während 15 Minuten unter Rühren 5,83, 5,95, 6,15, 7,19, 7,37, 8,16, 8,24, 8,65 und 11,60 μ. 50 gekocht hat, gibt man 300 mg 3/S,20^-Diacetoxy-

Die oben erhaltenen Sodaextrakte werden mit ll-oxo-6/S-hydroxy-5«-pregnan und 450 mg Jod zu

2 η-Schwefelsäure angesäuert und dann mit Methylen- und kocht unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe

chlorid extrahiert. Man erhält aus diesen Extrakten so lange weiter, bis sich die Lösung entfärbt. Dann

insgesamt 173 mg rohe J⁴-3,ll,20-Trioxo-pregnen- kühlt man ab, filtriert das Gemisch und wäscht den

19-säure. Diese wird zwecks Identifizierung in 10 cm³ 55 Niederschlag mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird

tert. Butanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von mit Thiosulf atlösung gewaschen, getrocknet und im

1,0 cm³ konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand

Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Wasserstrahl- (366 mg) wird in Benzol-Hexan-(1:1)-Gemisch gelöst

vakuum auf etwa 3 cm³ ein, verdünnt mit Methylen- und an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit

chlorid, wäscht die Lösung mit Wasser und verdünnter 60 Benzol und Benzol-Essigester-(19:1)-Gemisch werden

Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. 165 mg rohes 3/3,20^-Diacetoxy-6^,19-oxido-ll-oxo-

Man erhält 121 mg Neutralprodukt, welches an 5,0 g 5«-pregnan eluiert. Die reine Verbindung schmilzt

Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Aus den mit nach Umlösen aus Äther—Pentan bei 169 bis 172°;

Benzol-Essigester-(9 :1)-Gemisch eluierten Fraktionen [k]d = +32,7° (in Chloroform); IR.-Banden unter

gewinnt man durch Kristallisation aus Methylen- 65 anderem bei 5,80, 5,85, 6,70, 7,33, 8,13, 9,32 und

chlorid—Äther 62 g des zI⁴-3,ll,20-Trioxo-19-nor- 9,68 μ.

pregnens (ll-Keto-19-nor-progesteron) vom F. 167 bis Aus den mit Benzol—Essigester (9 :1) eluierten

169°; [oc]d = +278° (in Chloroform); UV.-Maximum Fraktionen (19 mg) gewinnt man durch Kristallisation

aus Methylenchlorid—Äther das 6,19-Lacton der wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft.Aus dem 3/5,20/3 - Diacetoxy - 6/3 - hydroxy -11 - oxo - 5« - pregnan- Rückstand (7,30 g) gewinnt man durch Kristallisation 19-säure vom F. 273 bis 276°; [<k]d = +33° (in aus wässerigem Aceton 4,36 g des Δ ^B-3/3,llp\,20/S-Tri-Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 5,62, hydroxy-pregnens vom F. 198 bis203°; [<x]d — — 49,5° 5,78, 6,22, 7,31, 8,11, 9,30 und 9,67 μ. 5 (in Chloroform); IR.-Banden (in Nujol) unter an-

Die mit Benzol-Essigester-(4:1)- und -(I: I)-Ge- derem bei 2,98, 9,26, 9,48, 9,62,10,37 und 11,23 μ.
misch eluierten Fraktionen enthalten ein Gemisch 3,25 g dieses Triols werden in 30 cm³ Pyridin und

(89 mg) aus 3_j8,20_j8rDiacetoxy-6^,19-oxido-ll-oxo- 30 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raum-19-hydroxy-5a-pregnan und Δ⁶-3β,20β-ΌΪΆθϊϊοχγ-6β, temperatur stehengelassen. Dann dampft man im W-oxido-ll-oxo-W-hydroxy-Sa-pregnen. Letzteres läßt io Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, löst den Rücksicht durch Kristallisation aus Äther in reiner Form stand in Benzol und filtriert durch 70 g Aluminiumabtrennen. Die reine, ungesättigte Verbindung schmilzt oxyd. Mit 1,21 Benzol werden 2,7 g des Δ^&-3β,20β-Όϊ-bei 192 bis 195°; IR.-Banden unter anderem bei 2,76, acetoxy-llß-hydroxy-pregnens eluiert. Die Verbindung 5,78, 5,96, 6,19, 7,29, 8,11 und 9,73 μ. UV.-Maximum schmilzt nach Kristallisation aus Hexan bei 123 bis bei 255 πιμ (ε = 7550). i5 127°; [α]_Β = —23,5° (in Chloroform); IR.-Banden

Der Rückstand aus der Mutterlauge dieser Ver- unter anderem bei 2,75, 5,78, 7,28, 8,10, 9,22, 9,35, bindung (69 mg), welcher das 3/S,20j3-Diacetoxy- 9,66 und 10,43 μ.

6/3,19-oxido-ll-oxo-19-hydroxy-5«-pregnan enthält, 3,0 g rohes zF-Sp^O/J-Diacetoxy-llß-hydroxy-pre-

wird in 10 cm³ Aceton gelöst und bei 0° mit 0,2 cm³ nen werden in 150 cm³ Aceton gelöst und bei 0° Chromsäure-Schwefelsäure-Lösung (Kiliani-Lösung) 20 während 10 Minuten mit 6,0 cm³ Kiliani-Lösung oxywährend 10 Minuten bei 0° oxydiert. Dann gibt man diert. Dann gibt man 30 cm³ Isopropanol zu, rührt 500 mg Natriumacetat zu, verdünnt mit Wasser und weitere 5 Minuten bei 0°, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus dem Rückstand Methylenchlorid, trennt ab und wäscht die organische der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Lösung mit Wasser. Aus der getrockneten Lösung Extrakte (67 mg) gewinnt man durch Kristallisation 25 erhält man nach dem Eindampfen 2,78Ig Δ ^s-3ß,20ß-Di-17,8 mg des 6,19-Lactons Sp^O-Diacetoxy-o/S-hydroxy- acetoxy-11-oxo-pregnen, welches nach Umkristallill-oxo-5«-pregnan-19-säure.vom F. 273 bis 276°. ' sieren aus Äther—Pentan bei 134 bis 139° schmilzt;

In völlig analoger Weise erhält man aus dem [«]# =—1° (in Chloroform); IR.-Banden unter Sp^O/S-Diacetoxy-Soc-chlor-oß-hydroxy-ll-oxo-pre- anderem bei 5,79, 5,87, 7,28, 8,12, 9,38, 9,64, 9,52 gnan die entsprechenden, in 5oc-Stellung durch ein 30 und 10,46 μ.
CMoratom substituierten Verbindungen. 2,88 g rohes Zl^B-3/S,20^-Diacetoxy-ll-oxo-pregnen

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete werden in 45 cm³ Eisessig gelöst und bei 10 bis 15° Sp^OpVDiacetoxy-öß-hydröxy-ll-oxo-Sa-pregnan wird unter Rühren mit 18 cm³ rauchender Salpetersäure wie folgt hergestellt: 9,24 g 11-Keto-progesteron Versetzt. Dann gibt man innerhalb einer Stunde in werden in 100 cm³ Isopropenylacetat nach Zugabe von 35 Portionen 1,8 g Natriumnitrit zu, verdünnt dann 0;l cm³ konzentrierter Schwefelsäure zuerst 1 Stunde langsam mit Wasser und extrahiert mehrmals mit unter Rückfluß gekocht; dann werden 20 cm³ Lösungs- Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen Exmittel abdestilliert und nochmals 1 Stunde gekocht. trakte werden getrocknet und eingedampft. Die Zur abgekühlten Lösung gibt man 5,0 g Natriumacetat erhaltene rohe 6-Nitroverbindung wird in einer und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. 40 Mischung von 18 cm³ Eisessig und 3,6 cm³ Wasser Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und gelöst und nach Zugabe von 6,0 g Zinkstaub während Wasser auf, wäscht die organische Lösung mit Wasser 4 Stunden unter Rühren gekocht. Dann filtriert man und dampft sie ein. Man erhält 12,54 g rohes Zl^3>B'^2l>-3, ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, 20-Diacetoxy-11- oxo -pregnatrien. Dieses wird in nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und 500 cm³ Alkohol und 0,5 cm³ Pyridin gelöst, und die 45 wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und auf 5° gekühlte Lösung wird mit einer Lösung von mit Wasser. Aus der getrockneten Methylenchlorid-10,0 g Natriumborhydrid in 250 cm³ 70⁰/₀igem wässe- lösung erhält man 2,85 g_ Rückstand, aus dem sich rigem Alkohol versetzt und über Nacht bei 0 bis 5° durch Kristallisation aus Äther 872 mg des 3|S,20pVDistehengelassen. Dann gibt man 50 cm³ 5?/_oige Natron- acetoxy-ojll-dioxo-Sa-pregnans vom F. 191 bis 192° lauge zu, erwärmt während 2 Stunden auf 70°, kühlt 50 isolieren lassen; («]a = +12° (in Chloroform); Wieder ab und zerstört das überschüssige Reduktions- IR.-Banden unter anderem bei 5,76, 5,81, 7,30, 8,10, mittel durch Zutropfen von 30 cm³ Eisessig. Man 9,29 und 9,69 μ. j

dampft das Gemisch im Wasserstrahlvakuum auf 500 mg 3/3,20j5-Diacetoxy-6,ll-dioxo-5«-pregnan

etwa 200 cm³ ein und extrahiert mehrmals mit Me- werden in 50 cm³ Eisessig nach Zugabe von 150 mg thylenchlorid. Die Extrakte werden mit Kochsalz- 55 Platinoxyd hydriert, bis die einem Moläquivalent entlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur sprechende Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Reduktion der 11-Oxogruppe löst man das Roh- Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft produkt (8,45 g) in 60 cm³ Tetrahydrofuran und tropft im Wasserstrahlvakuum ein. Aus dem Rückstand die Lösung unter Rühren zu einer Suspension von gewinnt man durch Kristallisation aus Äther—Pentan 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm³ Tetra- 60 462 mg Sp^OpVDiacetoxy-ojS-hydroxy-ll-oxo-Scx-prehydrofuran. Man rührt zuerst 30 Minuten bei Raum- gnan vom F. 142 bis 144°; [&]z> = +8,8° (in Chlorotemperatur, dann erhitzt man 30 Minuten zum form); IR.-Banden unter anderem bei 2,77, 5,78, 5,84, Sieden. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch tropft 7,32, 8,10, 9,29 und 9,72 μ. '

man unter Rühren langsam eine Mischung von

15cm⁸ Essigester und 30cm³ Tetrahydrofuran, dann 65 Beispiel 15

100 cm⁸ gesättigte Natriumsulfatlösung, gibt 30 g

wasserfreies Natriumsulfat zu, filtriert ab und wäscht Eine Suspension von 2,5 g Bleitetraacetat und 1,25 g

den Niederschlag gut mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat Calciumcarbonat in 125 cm³ Cyclohexan wird zuerst

Claims (1)

19 20

unter Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete

gibt man 500 mg S&llje^Oß-Triacetoxy-oß-hydroxy- 3)5,ll^,20/S-Triacetoxy-6/3-hydroxy-5a-pregnan wird

5a-pregnan und ,750 ing Jod zu und kocht unter Be- wie folgt hergestellt: 1,1.53 g rohes Zl⁵-3/?,20/S-Diacet-

lichten mit einer 500-Watt-Lampe so lange weiter, bis oxy-llß-hydroxy-pregnen werden in 11 cm³ Eisessig

die Lösung farblos wird. Nach dem Abkühlen filtriert 5 und 2,2 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst; die Lösung

man die ungelösten Salze ab und wäscht das Filtrat wird nach Zugabe von 110 mg p-Toluolsulfonsäure

mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann

und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält gießt man das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Wasser,

612 mg eines aus Äther kristallisierenden Rückstands. extrahiert mehrmals mit Äther, wäscht die Extrakte

Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther io mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man

isoliert man 320 mg des SjS.ll^^OjS-Triacetoxy-oft erhält 1,136 g rohes Δ ^,ll/UOß-Triacetoxy-Sa-pre-

19-oxido-5a-pregnens vom F. 192 bis 195°/198 bis gnen. Aus Hexan scheidet sich die Verbindung als

200°; [<x]d = +47,6° (in Chloroform); IR.-Banden Gallerte ab und zeigt nach dem Trocknen einen

unter anderem bei 5,76, 6,18, 7,30, 8,13, 9,27, 9,73 Schmelzpunkt bei etwa 112 bis 113° [a]_D = -3,8°

und 11,72 μ. i5 (in Chloroform); IR.-Banden unter anderem bei 5,79,

Die Mutterlauge enthält eine kleine Menge des 7,28, 8,11, 9,23, 9,78 und 10,48 μ.

SßllßW^O/S-Tetraacetoxy-oßW-oxido-Sa-pregnans. 5,47 g rohes /d⁶-3(5,ll/S,20^-Triacetoxy-pregnen wer-

Behandelt man den Rückstand aus der Mutterlauge den in 90 cm³ Eisessig gelöst; unter Rühren und Eis-

zuerst während 30 Minuten bei 100° mit 7,5 cm³ kühlung tropft man 36 cm³ rauchende Salpetersäure

75°/₀iger wässeriger Essigsäure, dampft dann zur 20 zu. Dann gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren

Trockne ein und oxydiert den Rückstand in 10 cm³ innerhalb einer Stunde in Portionen 3,6 g Natrium-

Aceton bei 0° mit 0,2 cm³ Kiliani-Lösung, so erhält nitrit zu, verdünnt dann langsam mit Wasser und

man nach üblicher Aufarbeitung ein Rohprodukt, in extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden

dem sich deutlich die Lactonbande des 6,19-Lactons mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,

der 3^,11/3,20(5-Triacetoxy-6/S-hydroxy-5a-pregnan- 25 Die erhaltene rohe 6-Nitroverbindung (6,69 g) wird in

19-säure bei 5,68 μ nachweisen läßt. einer Mischung von 36 cm³ Eisessig und 7,2 cm³

1,44 g 3/5,ll/?,20_JS-Triacetoxy-6j8,19-oxido-5«-pre- Wasser gelöst; nach Zugabe von 12 g Zinkstaub erhitzt gnan werden in 50 cm³ absolutem Tetrahydrofuran man das Gemisch unter Rühren während 4 Stunden gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von zum Sieden. Dann filtriert man ab, wäscht mit Eisessig 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 cm³ Tetra- 30 nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum hydrofuran gegeben. Man kocht die Lösung 30 Mi- zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Menuten unter Rückfluß, kühlt ab, gibt etwa 10 cm³ thylenchlorid auf, wäscht mit Natriumbikarbonatgesättigte Natriumsulfatlösung zu, trennt den Nieder- lösung und mit Wasser, trocknet die organische Lösung schlag durch Filtration ab und dampft das Filtrat im und dampft sie ein. Der kristallisierte Rückstand wird Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält 970 mg rohes 35 in Benzol gelöst und durch 30 g Aluminiumoxyd fil- 3ß,llß,20ß - Trihydroxy - 6j8,19 - oxido - 5a - pregnan. triert, wobei man mit 500 cm³ Benzol eluiert. Aus dem Davon löst man 48 mg in 3,5 cm³ Aceton und oxydiert Eindampfrückstand dieser Benzoleluate erhält man während 15 Minuten bei 0° mit 0,17 cm³ Kiliani- durch Kristallisation aus Äther—Hexan 2,74 g reines Lösung, gibt dann 0,67 cm³ Isopropanol zu, verdünnt 3/?,ll/5,20ß-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnan vom F. 220 mit Methylenchlorid und wäscht die Lösung mit 40 bis 222°, [<x]_D = +20,3° (in Chloroform); IR.-Banden Wasser. Aus dem Eindampfrückstand der organischen unter anderem bei 5,78, 7,28, 8,11, 8,45, 9,26, 9,74 und Lösung erhält man durch Kristallisation aus Methylen- 10,37 μ.

chlorid—Äther 25 mg des 3,ll,20-Trioxo-6jS,19-oxido- 2,74 g Sftll/S^O/S-Triacetoxy-o-oxo-Sa-pregnan wer-

5a-pregnans vom F. 230 bis 232°. den in 100 cm³ Eisessig nach Zugabe von 500 mg

970 mg rohes 3^,ll/S,20_J5-Trihydroxy-6/5,19-oxido- 45 Platinoxyd bis zum Aufhören der Wasserstoffauf-

5a-pregnan werden in einer Mischung von 15 cm³ nähme hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator

Pyridin und 5,0 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur

bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gibt man Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus

unter Eiskühlung 5 cm³ Methanol zu, rührt 30Mi- Äther—Pentan. Man erhält 2,264 g reines 3/3,1IjS,

nuten bei Raumtemperatur und dampft schließlich im 5° 20jS-Triacetoxy-6j8-hydroxy-5«-pregnan vom F. 192 bis

Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 193°; [<x]d = +24° (in Chloroform); IR.-Banden

Methylenchlorid gelöst, die Lösung neutral gewaschen, unter anderem bei 2,74, 5,77, 7,27, 8,10, 9,28, 9,73

getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand und 10,50 μ.

gewinnt man durch Kristallisation aus Methylen- PotmtQiunriir-iiP·

chlorid—Äther 983 mg 3^,20^-Diacetoxy-6^,19-oxido- 55 ratentansprucne.

Ilj8-hydroxy-5a-pregnan vom F. 199 bis 200°; [oc]_D 1. Verfahren zur Herstellung von 11,19-dioxy-

= +40° (in Chloroform); IR.-Banden unter anderem genierten Steroiden, dadurch gekenn-

bei 2,76, 5,77, 7,30, 8,10, 9,30 und 9,70 μ. ζ e i c h η e t, daß man ein 19-unsubstituiertes,

90 mg dieser Verbindung werden in 4,5 cm³ Aceton 11-oxygeniertes 6jß-Hydroxy-steroid, das keine mit 0,18 cm³ Kiliani-Lösung während 15 Minuten bei 60 weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einem

0° oxydiert. Dann gibt man 0,9 cm³ Isopropanol zu, Bleitetraacylat und Jod in einem gegenüber dem

verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht die Lösung Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweck-

mit Wasser. Aus der getrockneten Methylenchlorid- mäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und gege-

lösung erhält man nach dem Eindampfen einen benenfalls nach bekannten Methoden die gebildekristallisierten Rückstand _ (100 mg), aus dem sich 65 ten 19-unsubstituierten und 19-hydroxylierten bzw.

durch Kristallisation aus Äther das reine 3ß,20ß-Di- -acyloxylierten 6/?,19-Oxido-steroide voneinander

acetoxy-6ji?,19-oxido-ll-oxo-5a-pregnan vom F. 169 trennt und in den Komponenten in beliebiger

bis. 172° gewinnen läßt; [a]zj =+56° (in Chloroform). Reihenfolge etwa vorhandene Hydroxygruppen

oxydiert oder verestert, Oxogruppen reduziert, Acyloxygruppen hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und Halogenatome bzw. Hydroxygruppen abspaltet und/oder den Oxidoring reduktiv öffnet und in dem erhaltenen Spaltprodukt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge, etwa vorhandene Hydroxygruppen oxydiert, Oxogruppen ketalisiert oder reduziert und Acyloxygruppen oder Ketalgruppen hydrolysiert und/oder ein etwa erhaltenes 19-Oxoderivat zur 19-Säure oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bleitetraacylat Bleitetraacetat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen alicyclisehen oder einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in Gegenwart einer schwachen ao Base, insbesondere von Calciumcarbonat, durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids bei einer Temperatur zwischen 50 as und 15O⁰C durchführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das das Ausgangssteroid enthaltende Reaktionsgemisch mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht bestrahlt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit alkalischen, sauren oder reduzierenden Mitteln vornimmt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation von Hydroxygruppen in erhaltenen 6ß,19-Oxido-steroiden mit Verbindungen des sechswertigen Chroms durchführt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion von in erhaltenen 6/3,19-Oxido- bzw. 19-Hydroxy-6|S,19-oxido-steroiden vorhandenen 11-Oxogruppen und die Aufspaltung der 6jS,19-Oxidobindung mit naszierendem Wasserstoff, insbesondere mit Zink und einer Carbonsäure, vornimmt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 19-unsubstituierte, 11-oxygenierte 6/J-Hydroxy-steroide der Pregnanreihe, insbesondere S/i-Acyloxy-Sa-halogen-o/J-hydroxy-pregnanverbindungen, als Ausgangsstoffe verwendet.

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