Verfahren zur Herstellung neuer 6ss,19-Oxido-steroide Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 6ss,19-Oxido- steroiden aus 19-unsubstituierten 6i3-Hydroxy-steroi- den. Die genannten Oxido-steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wichtiger 19-Norsteroide, z.
B. von gewissen Deri vaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progeste- rons. So haben beispielsweise das 19-Nor-17a-me- thyl-testosteron, das 19-Nor-17a-äthinyl-testosteron und Ester des 19-Nortestosterons therapeutische Ver wendung gefunden.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aro matischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eli minierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden muss- ten. Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr leicht zugänglichen 6/3,19-Oxidosteroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äus- serst einfache Weise,
ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss.
Das neue Verfahren besteht darin, dass man 19- unsubstituierte 6/3-Hydroxy-steroide mit einwertiges, positives Jod abgebenden Mitteln umsetzt.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfah ren eignen sich 6ss-Hydroxyverbindungen der An- drostan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolid-Reihe, welche im Ring system, insbesondere in einer oder mehreren Stel lungen 1,2,3,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16,17,20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen,
ver- esterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen wer den z. B. ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufwei sen, z.
B. in 4,5-, 9,11- oder 16,17-Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 6ss-Hydroxy-verbindungen, welche eine A4-3-Oxo- gruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche Sub- stituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer A4-3-Oxo baruppierung ermöglichen, z. B. geschützte 3a,5a-Dihydroxy-verbindungen, z.
B. cyclische Car- bonate, Sulfite, Acetonide oder Benzal-verbindun- gen, oder veresterte oder verätherte A4-3-Hydroxy- verbindungen, oder 3,5-Cyclo-steroide oder insbe sondere Ester und Äther von 3-Hydroxy-5a-halogen- steroiden, oder Ketale von 3-Oxo-5a-halogen-steroi- den,
welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesättigten Ver bindungen entstehen.
Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgen den Verbindungen: 3ss-Acetoxy-6ss-hydroxy-,choiestan, 3,17-Dioxo-6ss-hydroxy-5a- bzw. 5ss-androstan, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des.3 a,5a, 6ss-Trihydroxy- 20-oxo-pregnans, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 3a,5a,6ss-Trihydroxy-17-oxo-androstans oder des 3a, 5a,
6ss-Trihydroxy-17/3-acetoxy-androstans oder die entsprechenden Verbindungen, in denen die freien Oxogruppen ketalisiert sind, sowie 3ss-Acetoxy-5a- chlor- oder 3 ss-Acetoxy-5cc-brom-6ss-hydr oxy-cholestan, 3ss-Acetoxy-5a-ch or- oder 3ss Acetoxy-5a-brom- 6ss-hydroxy-spirostan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor- bzw.
3ss-Acetoxy-5a-brom- 6ss-hydroxy-17-oxo-androstan, 3ss,17ss Diacetoxy-5a-chlor- bzw. 3ss,17ss-Diacetoxy- 5a-brom-6ss hydroxy-androstan, 3ss,17f-Diacetoxy-5a-chlor- bzw. 5ss,17fl-Diacetoxy- 5a-brom-6ss-hydroxy-17a-methylandrostan, e-3,17 Dioxo-6ss-hydroxy-androsten, 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a-oxido-20- oxo-pregnan, die 17,20;
20,21 Bismethylendioxyverbindung des 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss,17a,21-trihydroxy-20- oxo-pregnans, 3ss,20ss-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-5a-pregnan:, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a-oxido- 20-oxo-5.a-pregnan, das 18,20-Lakton der 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,20ss- dihydroxy-Sa-pregnan-18-säure, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnan, 3ss,
17a Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17a-valerianoyl- oxy-20-oxo pregnan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17a-methoxy-20- oxo-pregnan usw.
Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6ss-Hy- droxyverbindungen werden erfindungsgemäss mit ein wertiges, positives Jod abgebenden Mitteln umgesetzt. Solche Mittel sind z. B. Gemische von oxydierend wirkenden Schwermetallacylaten und Jod. Besonders gute Ausbeuten an 6ss,19-Oxido-steroiden erhält man bei Verwendung von Schwermetallacylaten, z. B.
Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten, Benzoaten von Metallen der 1. und 2. Nebengruppe des Periodi schen Systems z. B. Silber- und Quecks,ilberacylaten und Jod.
Das Verfahren lässt sich beispielsweise so durch führen, dass man den Ausgangsstoff in einem gegen über dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck er hitzt. Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod und Silberacylaten oder Jod und Quecksilber- acylaten, z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagen zien entstehenden Komplexen durchgeführt werden.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cycloh.exan, Me^ thylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlor- kohlenstoff, Hexaehlorbutadien usw. oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden.
Die be nötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach ca. 1,5-3 Stunden beendet.
Für die verfahrensgemässe Reaktion arbeitet man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150 . Die Reaktion kann ausserdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch überschüssiges Jod zuzusetzen.
Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäss er haltenen 6ss,19-Oxyden die oxygenierte 19-Methyl- gruppe weiter oxydiert werden. Dies kann z. B. ge schehen, indem man die 6ss,19-Oxyde mit starken Oxydationsmitteln, z. B. mit Ruthenium-tetroxyd oder besonders mit Derivaten des 6-wertigen Chroms, wie Chromsäure oder tertiär-Butylchromat, in Lösungs mitteln, wie z.
B. niederen Fettsäuren, wie Essig säure, Propionsäure, bzw. in chlorierten Kohlen wasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter Temperatur, wie zwischen 50 und 100 C, behandelt. Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in 19-Stellung Laktone von 6;3- Hydroxy-steroid-19-säuren.
Anderseits können in den verfahrensgemäss er haltenen 6ss,19-Oxyden vorhandene Acyloxygruppen z. B. in 3- und 17- oder 20-Stellung hydrolisiert und die erhaltenen Hydroxyverbindungen zu 3-Ketonen, 3,17-Diketonen oder 3,20-Diketonen oxydiert wer den. In diesen 3-Ketonen kann nun in bekannter Weise durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 4,5-Doppelbindung eingeführt werden.
Die p4-3-Oxobaruppierung lässt sich besonders leicht aus 5a-Hydroxy- oder 5a-halogen-3-ketonen durch Al kali- oder Säurebehandlung herstellen. Bei den 3- Oxo-5a-halogen-6/3,19-oxido-steroiden genügt für die Halogenwasserstoffabspaltung schon die milde Be handlung mit Alkalimetall-acetaten oder mit Pyridin.
Es ist z. B. auch möglich, verfahrensgemäss er haltene Sa-Halogen-6ss,19-oxido-17-oxo-androstane mit Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmetallverbindungen, z.
B. mit Methylmagnesiumjodid, Methyl-lithium, Äthylmagnesiumjodid, Isobutyllithium, Allylmagne- siumbromid, Methallylmagnesiumbromid, Natrium-, Kalium- oder Lithiumacetylid, Propargylmagnesium- bromid, Lithium-methylacetylid und dgl. umzusetzen.
Man erhält dabei (ohne dass die 5a-Halogengruppe angegriffen wird) die entsprechenden 17ss-Hydroxy- 17a-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl-androstane. An- schiessend an die Umsetzung mit den genannten Organometallverbindungen kann wie oben angegeben eine A4-3-Oxo-gruppierung gebildet werden.
Die erhaltenen /\4-3,17-Dioxo-6ss,19-oxido- androstene lassen sich in bekannter Weise in A4-3- Oxo-17ss-hydroxy-6/3,19-oxido-androstene überfüh ren, z. B. durch selektive Reduktion mit einem kom plexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, oder durch Reduktion beider Oxogruppen, z.
B. mit Lithiumaluminiumhydrid zum 3,17-Diol und Reoxy- dation in 3-Stellung mit Mangandioxyd oder mit Ace ton und Aluminiumisopropylat- oder -tert.-butylat bei Raumtemperatur. Die erhaltenen 6i3,19-Oxido-testo- sterone können dann in bekannter Weise verestert werden.
Ebenso kann in erhaltenen 6ss,19-Oxido-20-oxo- pregnanen in bekannter Weise eine 17a- und/oder 21-Hydroxygruppe eingeführt werden, insbesondere z. B. durch Enolacetylierung zum A17(2'0)-20-Acetat, Persäure-Oxydation und Hydrolyse zum 17ä -Hy- droxy-20-keton. Vor oder nach Einführung einer 21-Hydroxygruppierung, z.
B. durch Bromierung, Austausch mit Kaliumacetat und Hydrolyse kann dann, wie weiter oben angegeben, die A4-3-Oxo- gruppierung gebildet werden.
Bei 3ss Acetoxy-5a-halogen-6ss,19-oxido-spirosta- nen lässt sich die Seitenkette in bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid und an- schliessende Oxydation des gebildeten Furostens (Pseudo-sapogenins) abbauen;
man erhält so die p16_ 3ss -Acetoxy - 5 a -halogen - 6/i,19 - oxido -20 - oxo-pre- gnene.
In den oben genannten Estern bedeuten die Säure reste, insbesondere solche von aliphatischen, cyclo- aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Car Bonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.
B. For- miate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethyl- acetate, Önanthate, Capronate, Decanoate, Cyclo- pentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate" Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluorace- tate,
Äthyl- und Methylcarbonate usw.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 6ss,19-Oxidoste- roide lassen sich z. B. nach der im Patent Nr. 407 108 beschriebenen Methode leicht in 19-Nor-steroide um wandeln.
Das Verfahren besteht darin, dass man in einem 5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroid, die 6ss,19 Oxidobrücke reduktiv öffnet und in den erhaltenen 19-oxigenierten A5-Steroiden die oxigenierte C-19- Methylgruppe nach Einführung einer A4-3-Oxogrup- pierung in bekannter Weise abspaltet. Die reduktive Öffnung der 6ss,19-Oxidobrücke erfolgt z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Man kann aber auch A4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroide mit Reduktionsmitteln, z. B. mit Zink und Essigsäure behandeln. Dabei entstehen A5-3-Oxo-19 hydroxy- verbindungen, die leicht mit Säure zu A4-3-Oxo-19- hydroxy-verbindungen umgelagert und schliesslich gegebenenfalls nach Oxydation der 19-Hydroxy- gruppe in bekannter Weise in 19 Nor-verbindungen übergeführt werden können.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer kurz auf 80 erwärmten Suspension von 20,0g Calciumcarbonat und 60,0 g vorgetrocknetem Bleitetraacetat in 2 1 Cyclohexan werden 16,0 g Jod zugegeben und das Reaktionsgemisch im Dunkeln 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe, von 10,0 g 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss- hydroxy-cholestan kocht man weitere 3 Stunden unter Rückfluss (bei Tageslicht).
Die leicht rosarot gefärbte Lösung wird anschliessend abgekühlt, von anorga nischen Salzen abfiltriert, der Rückstand erschöpfend mit abs. Äther gewaschen und die vereinigten Filtrate im Scheidetrichter mit 10 1higer Natriumthiosulfat- Lösung und mit Wasser gewaschen. Die mit Natrium sulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 11,20 g eines kristallinen Produktes.
Nach Umkristallisation aus Äther-Methanol werden 8,95 g 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-cholestan mit F. 139-140 erhalten. Die analysenreine Ver bindung schmilzt bei 141-142 ; [a]D (c = 1,156; CHCls) : + 7,8 1,0 .
Im IR-Spektrum der Verbindung treten u. a. Ab sorptionsbanden bei: 5,78,u, 6,71,u, 8,06,u, 9,05,u, 9,60,d, 10,55,u, 10,78,a, <B>11,65m</B> und 12,50,u auf.
Im NMR-Spektrum (in Tetrachlorkohlenstoff: be zogen auf Benzol) fehlt die Bande der C-19-Methyl- gruppe bei 314 Hz, dagegen tritt bei 156-164 Ih eine komplexe Bande auf, die den C-19- bzw. C-6- CH,- O bzw. CH-0 Protonen zugeschrieben werden kann.
4,00 g 3 ss - Acetoxy - 5 a - chloro - 6ss,19 - oxido- cholestan werden in 500 ml Methanol in, der Wärme gelöst und mit einer warmen Lösung von 4,00 g Kaliumcarbonat mit 25 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde am Rückfluss wird die Reaktionslösung unter Zugabe von Wasser im Vakuum bis zur Ent fernung des Methanols eingeengt und in Äther auf genommen.
Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es. wird in quantitativer Ausbeute das 3ss-Hydroxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-cholestan mit F. 136-138 erhalten. Nach einmaliger Umkristalli- sation aus Methanol weist die Verbindung einen F. von 137-138 auf. Im IR-Spektrum treten u. a.
Ab sorptionsbanden bei 2,80,u, 6,73,u, 9,55,u, 10,03,u, 10,60,u, <B>10,8711,</B> 11,05, < ,a und 12,1011 auf.
In analoger Weise erhält man aus 5,0 g 3ss- Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-spirostan 4,4g 3ss- Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-spirostan, welches sich wie oben angegeben zum 3ss-Hydroxy-5a-chlor-6ss,19- oxido-spirostan verseifen lässt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 5,00 g Cholesterinacetat in. 65 ml Äther gelöst, mit 8,0 g Chlorkalk und 300 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 6,1 ml Eisessig 30 Minuten bei 25 mittels eines starken Vibrators gemischt. Nach Verdünnen mit Äther wird die orga nische Schicht abgetrennt, mit eiskalter verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neu traigewaschen, getrocknet und im Vakuum einge dampft.
Isoliert werden 5,65 g eines kristallinen Produktes. Dieses liefert nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther 1,98-2,10 g .des bei 192-194 schmelzenden 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy- cholestans. Dieses weist im IR-Spektrum u. a.
Ab sorptionsbanden bei 2,75,u, 5,78,u, 7,26,u, 7,32,u, <B>8,0511,</B> 8,65,u, 9,70,u, 10,63,u und 10,90,u auf.
Auf gleiche Weise wird aus AS-3ss@Acetoxy-17- oxo-androsten das 3/1- Acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy- 17-oxo-androstan vom F. 225-227 , aus A5-3ss,17ss- Diacetoxy-androsten das 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro- 6ss-hydroxy-androstan vom F. 197-199 und aus Diosgenin - acetat das 3ss - Acetoxy - 5a -chlor - 6ss hydroxy-spirostan erhalten.
Statt Cyclohexan kann für die Oxydation mit Bleitetraacetat auch Benzol als Lösungsmittel ver wendet werden.
<I>Beispiel 2</I> 22,0 g Calciumcarbonat und 66,0g getrocknetes Bleitetraacetat werden in 3,3 1 Cyclohexan suspen diert, auf 80 erwärmt und das Gemisch nach Zugabe von 17,6 g Jod unter Rühren im Dunkeln 20 Minuten am Rückfluss gekocht.
Die leicht abgekühlte Re aktionslösung versetzt man mit 11,0 g 3ss Acetoxy- 5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan und kocht anschliessend. unter Rühren bei Tageslicht 2 Stunden am Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert,
der Rückstand erschöpfend mit abs. Äther ausgewaschen und das Filtrat mit 10 %iger Natrium- thiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum werden 12,1 g eines kristallinen Produktes erhalten.
Dieses liefert nach Umkristallisation aus Äther- Methanol 7,65 g 3ss Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido- 17-oxo-androstan vom F. 180-182 . Im IR-Spek- trum der reinen Verbindung treten u. a. Absorptions banden bei: 5,76,u, 6,73,u, 7,35,u, 8,10/c, 9,65/1, 10,60c1, 10,82,u, 11,35,u, 11,67/1 und 12,50,c1 auf.
2,0 g 3ss Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-17-oxo- androstan werden in 200 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von Wasser im Vakuum von Methanol befreit, in Äther auf genommen, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man er hält 1,620 g 3ss-Hydroxy-5a-chloro-6ss,l9-oxido-17- oxo-androstan mit F.223-226 .
Nach Umkristalli- sieren aus Methylenchlorid-Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 227-229 und weist im IR- Spektrum u. a. Absorptionsbanden bei 2,80p1, 3,28/c, 5,78,u, 6,75/1, 9,55,u, 9,78/1, 10,05/1, 10,63/1., 10,87,u, 11,33/z, 11,70/c und 12,55,u_ auf.
<I>Beispiel 3</I> 59,4 g Bleitetraacetat und 27g Calciumcarbonat werden in 2430 ml Cyclohexan 30 Minuten zum Sieden erhitzt; dann gibt man 13,45 g rohes 3ss- Acetoxy-5a=brom-6N-hydroxy-17-oxo-androstan und, 17,5 g Jod zu und kocht unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe unter Rühren weiter. Nach einer Stunde ist die Lösung farblos. Man kühlt ab, filtriert, wäscht mit Cyclohexan nach und schüttelt das Filtrat mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung durch.
Dann trocknet man die organische Lösung und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand (22,75 g) wird in Benzol-Hexan-1:4-Gemisch gelöst und durch 200 g Aluminiumoxyd filtriert. Zuerst wird ein hochsiedendes Öl eluiert und mit Benzol-Hexan- 1:4- und -1:
1-Gemisch werden ca. 7,0g Substanz eluiert. Durch Kristallisation dieses Fraktionsrück standes aus Methylenchlorid-Äther gewinnt man 5,5 g des reinen 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss,19-oxido-17-oxo- androstans mit dem Doppel-F.174-178/184-187 ; [a]n = + 44,6 (in Chloroform); die Verbindung zeigt im IR-Spektrum u. a. Banden bei 5,76,u, 6,68,u, <B>7,3011, 8,0911,</B> 9,16/z. und 10,92,u.
5,07 g dieser Verbindung werden in, 500 ml Methanol nach Zugabe von 5,0g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser 1 Stunde in einem Bad von 80 erwärmt. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum bis zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft ein.
Man erhält 4,52 g rohes, kristallisiertes 3ss-Hydroxy-5a-brom-6j3,19- oxido-17-oxo-androstan, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 214-218 schmilzt (Um wandlung ab l88 ); [a],) = + 47,1 (in Chloroform); im IR-Spektrum u. a. Banden bei 2,7511, 5,75/c, 6,69/1, 9,52,u, 9,79/1, 10,06/c und 11,05,u.
<I>Beispiel 4</I> 10,0 g Quecksilberdiacetat und 3,0 g Calcium- carbonat werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2,5 g 3/3-Aceton-5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-an- drostan und<B>1<I>1,0</I></B> g Jod 1 Stunde unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe zum Sieden er hitzt. Dabei scheidet sich reichlich rotes Quecksilber- jodid ab.
Man kühlt ab, trennt den Niederschlag durch Filtration ab und wäscht mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit 51/o Kaliumjodidlösung ge waschen, mit Natriumthiosulfat entfärbt, und nach dem Waschen mit Wasser getrocknet und einge dampft. Man erhält 2,97g kristallisiertes Rohpro dukt, aus dem sich durch Umlösen aus Äther-Hexan 1,70 g reines 3/3-Acetoxy-5a-chlor-6ss,l9-oxido-17- oxo-androstan vom F. 180-182 isolieren lassen.
<I>Beispiel 5</I> Eine Suspension von 5,0 g Silberacetat und 2,5 g 3ss Acetoxy-Sa-:chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan in 200 ml Cyclohexan wird nach Zugabe von 4,5 g Jod unter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 2 Stunden kühlt man ab, wäscht mit Cyclo- hexan nach und entfärbt das Filtrat durch Aus schütteln mit verdünnter Thiosulfatlösung und Was ser.
Durch Eindampfen der Cyclohexanlösung erhält man 2,82 g kristallisierten Rückstand, der neben etwas öligen Nebenprodukten zur Hauptsache aus dem 3l-Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-17-oxo-an- drostan besteht. Durch Kristallisation aus Äther- Hexan erhält man 1,95 g der reinen Verbindung vom F. 180-182 .
<I>Beispiel 6</I> 150 ml Cyclohexan, 1,0 g Calciumcarbonat, 3,0 g Bleitetraacetat und 980 mg Jod werden 1/_ Stunde im Dunkeln unter Rühren auf 80 erwärmt. Nach Zugabe von 500 mg 3/3,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6ss- hydroxy-androstan kocht man das Reaktionsgemisch bis zur Entfärbung (1,5-2,5 Std.) weiter am Rück- fluss. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rück stand mit Äther ausgewaschen, das Filtrat mit 10 0,
!0- iger Natriumthiosulfat -Lösung und Wasser ge- waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 620 mg des mit wenig schwerflüchtigem, aromatisch riechendem öl vermischten amorphen 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6.,ss,19-oxido--androstans# das an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die reine Ver bindung schmilzt aus Alkohol kristallisiert bei 160 bis <B>161'.</B> Im IR-Spektrum der Verbindung treten neben den starken Acetatabsorptionen bei 5,76,u, 8,16,u und,
9,65,u - Absorptionsbanden bei 6,72,u, 10,60,u, 10,75,u und 12,51,u auf.
870 mg rohes 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6ss,19- oxido-androstan werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 250 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser ver setzt und 3 Tage bei 25 stehen gelassen. Nach Zu gabe von Wasser wird der Methylalkohol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther-Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und, wie üblich isoliert. Erhalten werden 680 mg kristallines 3ss,17ss-Dihydroxy-5a-chloro-6i,19-oxido-androstan. Nach einmaligem Umkristallisieren schmilzt die Ver bindung bei 220-224 .
Das IR-Spektrum weist u. a. Absorptionsbanden bei 2,76,u, 6,75,u, 7,00,u, 7,30,u, 9,55,u, 9,761c, 10,62,u, 10,90,u, 11,70/c und 12,60/c auf.
<I>Beispiel 7</I> 22 g Bleitetraacetat und 10 g Calciumcarbonat werden in 900 ml Cyclohexan 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5,0 g 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-brom-6ss-hydroxy-androstanund 6,4 g Jod zu und erhitzt unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe und Rühren noch eine Stunde zum Sieden.
Dann wird abgekühlt, die farblose Lösung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, ge trocknet und im W asserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,53 g Rohprodukt, welches in Benvol- Hexan-1:4-Gemisch gelöst und durch 100 g Alu miniumoxyd filtriert wird.
Mit Benzol-Hexan-1:4- und 1:1-Gemisch, sowie mit reinem Benzol werden 3,4 g Substanz eluiert. Durch Kristallisation aus Me- thylenchlorid-Äther-Hexan gewinnt man 2,6 g reines 3ss,17ss-Diacetoxy-5a--brom-6ss,19 -oxido- androstan vom F. 178-180 ; [a]D = -5,4 (in Chloroform); IR-Spektrum: u. a.
Banden bei 5,78y, 6,69,u, 7,301c, 8,1011, 9,12,u, 9,63,u, 9,75,,c und 10,931c.
2,236 g dieser Verbindung werden in 225 ml Methanol nach Zugabe einer Lösung von 2,25 g Ka- liumcarbonat in 22,5 mg Wasser eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktions gemisch ab und dampft am Wasserstrahlvakuum bis zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid- Methano-3:1-Gemisch auf und wäscht mit Wasser.
Durch Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 1,83 g reines 3ss,17ss Dihydroxy- 5a-brom-6ss,19-oxido-androsten vom F. 235-236 ; lab = -8,7 (in Chloroform); IR-Banden (in Nujol) u. a. bei: 2,9311, 6,70,u, 7,721c, 8,611c, 9,03/c, 9,38,u, 11,081c, 11,76,u und 12,691t.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer auf 80 erwärmten Suspension von 10 g Calciumcarbonat und 30 g Bleitetraacetat in 1000 ml Cyclohexan gibt man zuerst 8,0 g Jod und anschlies send 5 g 3ss,20ss Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-5a- pregnan und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Dann wird wie in Beispiel 1, Teil a), beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 6,1 g eines festen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Aceton-Hexan das reine 3ss,20ss Diacetoxy-5a- chlor-6ss,19-oxido-5a-pregnan gewonnen wird. Es schmilzt bei 148-150 ; [a]D = +25 (in. Chloro form).
4,0 g dieser Verbindung werden in Methanol ge löst und nach Zugabe von 4,0 g Kaliumkarbonat und Wasser eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein und isoliert aus dem Rückstand in üblicher Weise das rohe 3ss,20ss-Dihydroxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-5,a pregne4 welches bei 237-240 schmilzt.
Beispiel <I>9</I> Man erhitzt eine Suspension von 110 g Bleitetra- acetat und 50 g trockenem Calciumcarbonat in. 4,51 Cyclohexan unter Rühren während ca.
40 Minuten zum Sieden. Dann setzt man 25 g 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss hydroxy-20-oxo-pregnan und 32 g Jod zu und hält die Lösung unter Belichten mit einer 1000 Watt-Lampe und. unter Rühren solange im Sieden, bis die Jodfarbe vollständig verschwunden ist (ca. 30 bis 90 Minuten). Dann kühlt man ab, filtriert die ungelösten Salze ab und wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan nach.
Das Filtrat wird mit verdünn- ter Natriumthiosulfat-Lösung und mit Wasser gewa schen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum ein- gedampft. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus ,Äther erhält man 19,2 g reines 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 150-153 . Aus der Mutterlauge können noch weitere 3,3 g etwas weniger reine Substanz gewonnen werden.
Die reine Verbindung zeigt ein [a]D = +65 (in Chloroform) und im IR-Spektrum u. a. Banden bei 5,78,u, 5;88,u, 6,70/c, 8,13,u, 9,12,u, 9,66,u, 10,60,u, 10,86,u und 11,75,u.
In analoger Weise erhält man aus den 3ss,17a- Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnan das 3ss,17a-Diacetoxy-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 187-187,5 , aus dem 3ss-Acetoxy 5a-chlor-6ss-, hydroxy-17a valerianyloxy-20-oxo-pregnan das 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-17a-valerianyloxy-20- oxo-pregnan und aus dem 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-17a-methoxy-20-oxo-pregnan das 3ss-Acet oxy-Sa-chlor-6ss,
19-oxido-17a@methoxy-#20-oxo-pre- gnan.
Das als Ausgangsstoff verwendete Chlorhydrin wird wie folgt hergestellt: 150g Pregnenolon acetat werden in 5000 ml Äther gelöst; dann gibt man 150 g Chlorkalk (enthaltend 30 % aktives Chlor) und 8200 ml Wasser zu und rührt das Reaktionsgemisch kräftig durch.
Nach 5 Minuten setzt man 105 ml. Eisessig und nach weiteren 25 Minuten 500 ml :10%ige Kaliumjodidlösung zu. Schliesslich trennt man die wässrige Schicht ab, wäscht die ätherische Lösung mit l0o/oiger Natriumthiosulfatlösung, ver dünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 800 ml Aceton und lässt über Nacht bei 0 stehen.
Man erhält zuerst 47,5 g und aus der Mutterlauge noch weitere 58 g des 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pre- gnans, welches nach Umlösen aus Aceton bei 196 bis l97 schmilzt; [a]D = +25,5 (in Chloroform); im IR-Spektrum zeigt die Verbindung u. a. Banden bei 2,75,u, 5,78,u, 5,881e, 8,12,u, 8,68,u, 9,68,u und 9,72E?..
In analoger Weise entsteht aus dem 17a-Acetoxy- pregnenolon-acetat durch Anlagerung unterchloriger Säure das 3ss,17a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20- oxo pregnan.
<I>Beispiel 10</I> Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 1, 2 und 6 beschrieben, wird auch das aus 3a,5a,6ss Tri- hydroxy-20-oxo-pregnan nach bekannter Methode durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol zugängliche cyclische 3a-5a-Carbonat in die entsprechende Oxido- verbindung, in das cyclische 3a-5a-Carbonat von 3a,5a-Dihydroxy-6ss,
19-oxido 20-oxo-pregnan über geführt.
<I>Beispiel</I> 11 5,0g des 18,20-Laktons der 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss,20ss-dihydroxy-5a-pregnan-18-säure werden in 1,51 Cyclohexan mit Bleitetraacetat und Jod wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt.
Aus .dem in der dort angegebenen Weise erhaltenen Rohprodukt er hält man durch Kristallisation aus Benzol das reine 18,20-Lakton der 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido- 20ss-hydroxy-5a-pregnan-18-säure vom F. 229 bis 234 ; [a]D = -48,3 (in Chloroform).
Durch Verseifung mit Kaliumearbonat in Metha nol erhält man daraus das 18,20-Lakton der 3ss,20ss- Dihydroxy-5:a-@chlor-6ss,19 - oxido- 5a -pregnan-18- säure.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Chlor- 6ss hydroxyverbindung wird wie in Beispiel 1 be schrieben durch Anlagerung von unterchloriger Säure an das 18,20-Lakton der AS-3ss-Acetoxy-20ss- hydroxy-pregnen 18-säure hergestellt.
Diese Verbin- dung wird durch Behandlung des AS-3ss-Acetoxy- 20ss-hydroxy-pregnens mit Bleitetraacetat und Jod in siedendem Cyclohexan und anschliessende Oxyda tion mit Chromtrioxyd und Pyridin unter Zusatz von Silberchromat bei 60 hergestellt.
Das reine 18,20- Lakton der 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20ss-hy- droxy-5a-pregnan-18-säure schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 227-228 ; [a]D = -48,3' (in Chloroform).
<I>Beispiel 12</I> 3 g 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-5a-pregnan werden wie in Beispiel 6 beschrieben mit Bleitetraacetat und Jod in Cyclo- hexan umgesetzt. Man erhält so 3,5 g eines Rohpro- dukts, aus dem sich das 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss,19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-pregnan durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch isolieren lässt.
Es schmilzt bei 230=233 ; [a]D = + 36,3 (in Chloro form).
Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Metha nol gelangt man zum 3,ss-Hydroxy-5a-chlor-6ss,19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-5a-pregnan.
Die als Ausgangsstoff verwendete 5a-Chlorverbin- dung wird durch Anlagerung von unterchloriger Säure an das bekannte .-'#5-3iss Acetoxy-16,17a-oxido-20- oxo-pregnen (analog wie in Beispiel 1 beschrieben) hergestellt. Das reine 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-5a-pregnan schmilzt nach dem Umlösen aus. Aceton-Hexan bei 194-198 ; [a]D = -7,8 (in Chloroform).
<I>Beispiel 13</I> 5,0 g Quecksilber-II-acetat und 2,5 g 3-ss-Acetoxy- 5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Nach Zu gabe von 3,85 g Jod kocht man das Gemisch unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe während einer Stunde unter Rückfluss, wobei man nach dem Ver schwinden der Jodfarbe (nach ca. 10-15 Minuten) weitere 1,9 g Jod zusetzt. Während der Reaktionszeit scheidet sich reichlich rotes Quecksilber-II-jodid ab.
Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und das Filtrat mit Kaliumjodidlösung und Thiosulfatlösung gewa schen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rück stand (2,63 g) erhält man durch Kristallisation aus Äther-Hexan 2,16 g reines 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180-182 .
<I>Beispiel 14</I> Erhitzt man eine Suspension von 5,0 g Queck- silb.er-II-acetat und 2,5 g 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-17-oxo-androstan in 100 ml Tetrachlorkoh- lenstoff nach Zugabe von 3,98 g Jod im Dunkeln während 16 Stunden zum Sieden und arbeitet dann die violette Lösung wie in Beispiel 13 beschrieben auf, so erhält man 2,72 g eines kristallisierten Roh produkts,
welches im IR-Spektrum im CO-Gebiet neben der Bande des 17-Ketons und des 3 -Acetats bei 5,80,u eine deutliche Bande bei 5,60,u zeigt und das zur Hauptsache aus dem 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan besteht. Das Rohprodukt enthält aber daneben eine kleine Menge des 6ss,19 Laktons der3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo- androstan-19-säure.
<I>Beispiel 15</I> In eine Lösung von 5,0 g Jod in 400 ml Tetra chlorkohlenstoff gibt man 40 g 3ss-Acetoxy-5a-chlor- 6ss-hydroxy,17-oxo-androstan und 70 g Bleitetra acetat (enthaltend 7 g Eisessig) und erhitzt das Ge misch unter Rühren zum Sieden.
Im Verlaufe der Reaktion verschwindet die Jodfarbe fast vollständig. Anschliessend kühlt man das Gemisch auf Raumtem peratur ab, filtriert die Bleisalze ab und wäscht das rötliche Filtrat der Reihe nach mit wässeriger Na- triumthiosulfatlösung, verdünnter Sodalösung und Wasser. Schliesslich filtriert man die farblose Tetra chlorkohlenstofflösung von wenig ausgeschiedenem Bleijodid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein..
Der kristallisierte Rückstand (ca. 40 g) wind in 80 ml Methanol kurz aufgekocht und nach :einigem Stehen bei 0-5 abgenutscht.
Man erhält so 32-34 g rein weisses 3ss Acetoxy- 5a-chlor-6ss,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182 (Sintern ab 170 ).
<I>Beispiel 16</I> 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan, 5 g Quecksilber-(I1)-acetat und 3,9 g Jod werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff übergossen. Die Sus pension kocht man 2 Stunden am Rückfluss im Dun keln, unter Rühren, filtriert die Lösung und wäscht den unlöslichen Teil mit Tetrachlorkohlenstoff. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wäscht man mit einer Lösung von 1 g Kaliumjodid und 10 g Natriumthio- sulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser,
trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 40 ml Eisessig und schüttelt die Lösung mit total 20 g von kleinen Portionen Zinkpulver 20 Mi nuten unterhalb 20 . Das Zink wird dann, abgenutscht und mit Aceton gewaschen.
Die eingeengte Lösung versetzt man mit Essigester, wäscht die Essigester lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rück stand wird an 75 g Aluminiumoxyd(11) chromatogra- phiert. Aus dem Rückstand der eingedampften Benzol-Eluate lassen sich beim Umkristallisieren aus Isopropyläther-Pentan-Gemisch 1,219 g des 3ss,17ss- Diacetoxy-6.ss,19-oxido-androstan vom F. 144-146 gewinnen.
Aus dem Rückstand der eingedampften Äther- Eluate lassen sich beim Umkristallisieren aus Methy- Ienchlorid-Isopropyläther 250 mg des 3ss,17ss-Di- acetoxy-6-oxo-androstan vom F. l78-179 gewinnen. Beispiel <I>17</I> 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan, 5 g Silberacetat und 4,4 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren mit einer 250 Watt ML. Mischlampe (von Philips) bestrahlt und zugleich 2 Stunden am Rück fluss gekocht.
Die Suspension putscht man ab, wäscht die unlöslichen Salze mit Cyclohexan, schüttelt die Lösung mit einer Lösung von 1 g Kaliumjodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Zink und Eisessig und gewinnt dann das Umsetzungsgut wie im Bei spiel 16 angegeben.
Beim Umkristallisieren aus Iso- propyläther-Pentan erhält man 1,38 g des: 3ss,17ss- Diacetoxy-6ss,19-oxido-androstan vorn F. 143-145 .
Die Mutterlaugen werden dann an 40 g Alumi- niumoxyd(11) chromatographiert. Aus dem Rück stand der Benzol-Eluate lassen sich beim Umkristalli- sieren (wie oben) 580 mg des 6ss,19,Äthers vom F. 144-146 gewinnen.
Aus den Äther-Eluaten lassen sich ebenfalls:, wie im Beispiel 16 angegeben, 100 mg 3.ss,17ss-Diacetoxy- 6-oxo-androstan vom F. 178-179 gewinnen.
<I>Beispiel 18</I> 15 Bleitetraacetat und 5 g Calciumcarbonat wer- den. mit 500 ml Cyclohexan 10 Minuten am Rück fluss unter Rühren gekocht. Dann gibt man 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan und 4 g Jod zu und kocht weiter 21/2 Stunden am Rückfluss. Die Suspension wird dann abgenutscht. Die unlöslichen Teile wäscht man dann mit Äther und arbeitet die organische Lösung wie im Beispiel 19 angegeben auf.
Nach der Zink-Eisessig-Behandlung erhält man 1,87 g Kristalle des 3,ss,17ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-androstan vom F. 143-145 . Nach chromatographischer Trend nung der Mutterlaugen erhält man noch 240 mg des gleichen 6ss,19-Äthers vom F. 144-146 .
<I>Beispiel 19</I> Eine Suspension von 17,5 g Bleitetraacetat und 8,0 g Calciumcarbonat in 800 cm3 Cyclohexan wird zuerst 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt;
dann setzt man 4,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor- 6ss-hydroxy-pregnan und 5,13g Jod zu und erhitzt unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt- Lampe während einer weiteren Stunde zum Sieden, wobei die Farbe des Jods langsam verschwindet. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt man das Ge misch ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtra tion ab und wäscht das Filtrat mit l0o/oiger Natrium- thiosulfatlösung und mit Wasser.
Die wässrigen Lö sungen werden nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene, teils kristallisierende Rohprodukt (6,146 g) wird zur Re duktion des darin enthaltenen Ausgangsmaterials in 100 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 g Zinkstaub 2 Stunden bei 80 gerührt. Dann filtriert man vom ungelösten Zink ab,
verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und wäscht mit Natrium bicarbonatlösung und mit Wasser. Aus der getrock neten organischen Lösung erhält man nach Ein dampfen 4,253 g Rohprodukt. Daraus lassen sich durch Kristallisation aus Äther 923 g des 3ss,lla, 20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-pregnans vom F.<B>228-2301</B> (Umwandlung ab 185 ) abtrennen; [a]D = -6,2 (in. Chloroform); IR.
Banden u. ä. bei <B>5,77m</B> und 8,09,u (Acetat), 9,63,u; 9,75,u und 10,84,u. <I>Beispiel 20</I> Man erhitzt eine Suspension von 8,75 g Blei tetraacetat und 4,0 g Calciumcarbonat in 200 em3 Tetrachlorkohlenstoff während. 10 Minuten zum Sie den.
Dann gibt man 2,0g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a- chlor-6ss-hydroxy-pregnan und 2,57 g Jod zu und rührt das siedende Reaktionsgemisch so lange unter Belichten mit einer 500 Watt Lampe, bis, die Jod- farbe verschwunden ist (ca. 30 Minuten). Das abge kühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Natrium- thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand (2,60 g) in Benzol und filtriert durch eine Säule mit 60 g Alu miniumoxyd.
Aus. den Rückständen der mit 1000 cm3 Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kri- stallisation aus Äther 717 mg des 3ss,11a,20ss Tri- acetoxy-5a-chlor-6./3,19-oxido-pregnans vom F. 228- 230 . Aus den mit 600 em3 Benzol-Essigester-1:
1- Gemisch und mit 200 cm" Essigester eluierten Frak tionen erhält man nach Kristallisation aus Äther 339 mg 3ss,11 a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-19- hydroxy-pregnan vom F. 232-233 .
<I>Beispiel 21</I> Eine Suspension von 2,5 g Bleitetraacetat und 1,25g Calciumcarbonat in 125 cm3 Cyclohexan wird zuerst unter Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 500 mg 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss- hydroxy-5a-pregnan und 750 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500 Watt Lampe solange weiter, bis die Lösung farblos wird.
Nach dem Ab kühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahl- vakuum ein. Man erhält 612 mg eines mit Äther kristallisierenden Rückstands.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther isoliert man 320 mg des 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss,19-oxido-5a-pregrnens vom F. 192-195 /198-200 ; [a]D = +47,6 (in Chloro form); IR.-Banden u. a. bei 5,76 ,u; 6,18,u; 7,30 fi; 8,13,u; <I>9,27</I> ,u; 9,73,u und 11,72 ,u.
<I>Beispiel 22</I> 1,5 g Bleitetraacetat und 750 mg Calciumcarbo- nat werden in. 75 cm3 Cyclohexan suspendiert. Nach dem man das Gemisch während 15 Minuten unter Rühren gekocht hat, gibt man 300 mg 3ss,20ss-Diace- toxy-11-oxo-hydroxy-5a-pregnan und 450 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500 Watt-Lampe solange weiter, bis sich die Lösung entfärbt. Dann kühlt man ab, filtriert das Gemisch und wäscht den Niederschlag mit Ccylohexan nach.
Das Filtrat wird mit Thiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (366 mg) wird in Benzol-Hexan-1:1-Gemisch gelöst und an 10g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol und Benzol-Essigester-19:1-Gemisch werden 165 mg rohes 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo- 5a,9ss-pregnan eluiert. Die reine Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Äther-Pentan bei 169-172 ;
[a]D = + 32,7 (in Chloroform); IR.-Banden u. a. bei 5,80,u; <I>5,85</I> ,u; <I>6,70</I> ,Ic; 7,33 ,u; 8,13,u; 9,32 ,u und 9,68,u.