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Verfahren zur Herstellung von 18, 20-Oxidosteroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 18, 20-Oxido-steroiden aus 18-unsubstituierten Steroiden.
Die 18-oxygenierten Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnanverbindungen, besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen grosses Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört u. a. auch das Aldosteron, das wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel grosse Bedeutung hat. Diese Verbindung kommt aber in den Nebennieren nur in äusserst geringer Menge vor. Grössere Mengen konnten deshalb bisher nur durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden.
Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, 18-oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnane, also auch Aldosteron und seine Derivate und Abwandlungsprodukte, in einfacher Weise über eine direkte, selektive Substitution der angulären, nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst zu erhalten. Damit sind nun 18-oxy- geniete Steroide in beliebiger Menge aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden herstellbar.
Diese durch das erfindungsgemässe Verfahren ermöglichte Synthese von bekannten, therapeutisch wertvollen 18-oxygenierten Pregnanderviaten lässt sich in drei Hauptteile aufteilen :
1. Die Herstellung eines 18, 20-Äthers, ausgehend von einem 18-unsubstituierten 20-Hydroxy-pregnan gemäss vorliegendem Verfahren.
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gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 587 499 beschriebenen und beanspruchten Verfahren.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist im folgenden Teilformelschema am Bei-
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 18, 20-Oxido-steroiden besteht darin, dass man 18-unsubstituierte 20-Hydroxy-steroide mit oxydierend wirkenden Bleiacetaten umsetzt.
Für die verfahrensgemässe Überführung der 20-Hydroxy-steroide in die 18, 20-Oxido-steroide eignen
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oder Bleitetratrifluoracetat. Die Umsetzung lässt sich durch Zugabe von Peroxyden, z. B. Benzoylperoxyd, ferner von Salzen des zweiwertigen Eisens, wie Eisenammoniumsulfathexahydrat, katalysieren. Bei der Umsetzung mit Bleitetraacetat kann man in Gegenwart von äquimolaren Mengen Bortrifluorid arbeiten. Die Reaktion wird in geeigneten, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, durchgeführt. Besonders geeignet sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, in erster Linie Methylcyclohexan, ferner Dimethylcyclohexane, vorteilhaft in Gegenwart von schwachen Basen, z. B. Calciumcarbonat.
Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 150 : C.
Es ist aber auch möglich, die Reaktion unterhalb oder oberhalb dieses Temperaturbereiches durchzuführen.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Velfahren eignen sich in erster Linie 20-Hydroxyverbindungen der 51X- und 5ss-Pregnanreihe, die im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9, 10,11, 12,14, 15,16, 17,21 weitere Substituenten aufweisen können, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte, z. B. ketalisierte, Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppel-
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20-Methylpregnane. Die genannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft in Form ihrer 3-Mono-bzw. 3, 11-Diester bzw. ihrer 3-Ketale angewendet. Als Estergruppen kommen in Frage aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Ester, z. B.
Acetate, Propionate, Butyrate, Trifluoracetate, Alkoxycarbonate, Hexahydrobenzoate, Cyclopentylpropionate, Pivalate, Benzoate, Furoate usw.
Als Nebenprodukte der verfahrensgemässen Umsetzung bilden sich oft unter der Einwirkung der Blei-
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11-Stellung einzuführen, damit nach der verfahrensgemässen Reaktion die gebildete Estergruppe in 20-Stellung selektiv zur freien Hydroxylgruppe verseift und das so regenerierte Ausgangsmaterial wieder verwendet werden kann. Als schwer verseifbare Ester kommen z. B. Pivalate, Benzoate, Hexahydrobenzoate u. dgl. in Frage.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch 3-oxygenierte 21-unsubstituierte 18, 20-Oxidopregnane, welche in 20-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest aufweisen, hergestellt werden. Solche Verbindungen werden z. T. als unmittelbare Verfahrensprodukte erhalten. Sie weisen in diesem Falle dieselben Substituenten auf wie die verwendeten Ausgangsstoffe. In diesen Produkten können dann vorhandene funktionell abgewandelte Gruppen, z. B. veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen und/oder ketalisierte Oxogruppen, hydrolysiert werden. Freie Hydroxylgruppen können verestert oder oxydiert werden.
Unter den verfahrensgemäss erhaltenen neuen 18, 20-Oxido-steroiden seien insbesondere genannt :
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pregnen, sowie die entsprechenden Verbindungen mit veresterten Hydroxylgruppen, insbesondere Acetate, Propionate, Pivalate, Benzoate, Hexahydrobenzoate usw. und die von den genannten Oxoverbindungen abgeleiteten Ketale.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 500 mg 3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-5α-pregnan werden in 30 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung mit 840 mg Blei- (IV)-acetat versetzt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Die gelbliche Suspension wird auf Kaliumjodidlösung gegossen, das Gemisch mit Äther extrahiert und die organische Phase mit verdünnter Natriumsulfitlösung und mit viel Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd der Akt. II gereinigt. Neben 250 mg unverändertem Ausgangsmaterial lassen sich 150 mg einer Verbindung isolieren, deren Smp. nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 132 liegt. [α]D=-6 (in CHCl3).
IR-Spektrum (CHCl3): keine Hydroxybande bei 2,86 Il, Acetatbande bei 5, 80 [1.. Das Präparat ist Methoxyl-frei. Es liegt 3ss- Acetoxy-18,20ss-oxido-5α-pregnan vor.
Durch Verseifung des 3-Acetates mit 5% iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung erhält man das
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Beispiel 2 : Durch Behandlung von 3α,11ss-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan mit Blei- (IV) acetat in Benzollösung wie in Beispiel 1 beschrieben, lässt sich das entsprechende 3α, 11ss-diacetoxy-18,20ss- oxido-5ss-pregnan isolieren.
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Das Ausgangsmaterial für diese Oxydation wird aus 3oc-Acetoxy-II, 20-diketo-5ss-pregnan durch selektive Ketalisierung der 20-Ketogruppe, Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zum llss-Hydroxyderivat, Acetylierung desselben mit Acetanhydrid und Eisessig in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure, Hydrolyse der 20-Ketalgruppierung und anschliessende Reduktion der freigesetzten 20-Ketogruppe mit PlatinoxydKatalysator in Eisessiglösung gewonnen.
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und mit 2 g frisch getrocknetem Blei- (IV)-acetat über Nacht am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine wässerige Lösung von Kaliumjodid gegossen, in Äther aufgenommen und die organische Phase mit Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd der Akt. II gereinigt.
Die mit Petroläther und die ersten mit Petroläther-Benzol- (9 : 1) -Gemisch eluierten Fraktionen liefern zwei Substanzen, A (20 mg) und B (150 mg), welche nach Umlösen aus verdünntem Methanol bei 113-115 bzw. 120-121 schmelzen.
Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol- (9 : l) -Gemisch liefert 250 mg einer Verbindung, welche aus verdünntem Methanol in Prismen vom konstanten Smp. 137-1380 kristallisiert. Zur Analyse wird eine Probe im Hochvakuum bei 130 Blocktemperatur sublimiert. [ < x] c =-6, 3 (in Chloroform). Es liegt das in Beispiel 1 beschriebene 3ss-Acetoxy-18, 20ss-oxido-5oc-pregnan vor.
Die Äther-Eluate (200 mg) erweisen sich auf Grund von Schmelzpunkt und Mischprobe als unverändertes Ausgangsmaterial.
Zwecks Hydrolyse werden 85 mg 3ss-Acetoxy-18, 20ss-oxido-5oc-pregnan über Nacht bei Zimmertemperatur mit 10 ml 2, 5% iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung verseift. Die Aufarbeitung liefert 80 mg Kristalle, deren Schmelzpunkt nach Kristallisation aus Methanol konstant bei 137-1380 liegt.
(OC]D = +3 (in Chloroform). Es liegt das 3ss-Hydroxy-18, 20ss-oxido-5oc-pregnan vor.
Beispiel 4 : 300 mg 3ss-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5oc-pregnan, gelöst in 20 ml abs. Benzol, werden mit 600 mg frisch getrocknetem 98%igem Blei- (IV) -acetat über Nacht am Rückfluss gekocht.
Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine wässerige Lösung von Kaliumjodid gegossen, in Äther aufgenommen und die organische Phase mit Natriumsulfitlösung und Wasser erschöpfend gewaschen. Das Rohprodukt, 292 mg, wird in 50 ml Petrolther-Benzol-(1 : 1)-Gemisch gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 10 g Aluminiumoxyd der Akt. II filtriert. Mit 250 ml des obigen Lösungsmittelgemisches lassen sich aus der Säule insgesamt 172 mg und mit Äther 111 mg Substanz eluieren. Die nicht polaren Eluate dieses Chromatogramms werden nun in 20 ml Petroläther gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 8 g Aluminiumoxyd der Akt. I sorgfältig chromatographiert.
Mit Petroläther-Benzol- (9 : l) -Gemisch lassen sich aus der Säule insgesamt 63 mg gegen Tetranitromethan gesättigter, zwischen 140-145 schmelzender Kristalle eluieren, welche nach Umlösen aus verdünntem Methanol in Nadeln vom Smp. 152-153 kristallisieren. [ < x] n = +18 (in Chloroform) ; IR-Absorptionsspektrum (Chloroform) : keine Hydroxyl-
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die Lösung mit 2 g frisch getrocknetem Blei- (IV)-acetat 15 h am Rückfluss gekocht und anschliessend analog den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 420 mg 3α,11α-diacetoxy-18,20ss-oxido-5ss-pregnan, welches im IR-Spektrum keine für freie Hydroxyl-Gruppen typische Banden aufweist.
Beispiel 6 : 1 g 3ss, 11ss-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5α-pregnan, erhalten durch katalytische Reduktion von 3ss, Hss-Diacetoxy-20-keto-5oc-pregnan, wird in 50 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung mit 2 g frisch getrocknetem Blei- (IV)-acetat 15 h am Rückfluss gekocht und anschliessend analog den Angaben in Beispiel 3
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wird in 100 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung mit 2 g Blei- (IV)-acetat behandelt. Nach chromatographischer Reinigung über Aluminiumoxyd der Akt. II erhält man 510 mg reines A-3-Äthylendioxy- Iloc-acetoxy-18, 20ss-oxido-pregnen.
Beispiel 8 : 1 g 3ss-Acetoxy-20-hydroxy-5α-pregnan, 2 g Bleitetraacetat, l g Calciumcarbonat und 50 mg Benzoylperoxyd werden mit 50 cm3 abs. Benzol übergossen. Die Suspension kocht man 15 h unter Calciumchlorid-Verschluss am Rückflusskühler, kühlt sie und nutscht sie dann ab. Den Nutscheninhalt wäscht man mit Benzol und schüttelt dann die benzolische Lösung mit einer wässerigen Natriumbisulfitlösung und Wasser aus, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird dann an Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den Pentan-Fraktionen lässt sich das 3ss-Acetoxy-18, 20-oxido- 5oc-pregnan vom Smp. 137-138'durch Umkristallisieren aus Pentan oder aus wässerigem Methanol gewinnen.
Beispiel 9: 2,01 g #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen werden in 100 cm3 abs. Benzol gelöst und unter Zugabe von 4 g frisch getrocknetem Blei- (IV)-acetat 15 h am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet. Nach der Chromatographie an Aluminiumoxyd der Akt. II werden neben andern Produkten 627 mg As-3-Äthylendioxy-llK-acetoxy-18, 20-oxido-20-methyl-pregnen erhalten.
Durch Behandlung von 150 mg dieser Verbindung mit 20 mg p-Toluolsulfosäure in 20 ml Aceton bei Raumtemperatur über Nacht erhält man das #4-3-Oxo-11α-acetoxy-20-methyl-18,20-oxido-pregnen.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen wird auf folgendem Wege hergestellt : Zu 40 cm3 einer 0, 22 molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in abs. Äther werden unter Rühren und externer Kühlung in rascher Folge 1, 500 g #5-3-Äthylendioxy- Ih-acetoxy-20-keto-pregnen, gelöst in 50 cm3 abs. Äther zugetropft, mit weiteren 50 cm3 Äther nachgespült und während 1 h am Rückfluss gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird nun vorsichtig mit eiskalter Ammoniumchloridlösung versetzt und nach Verdünnen mit 300 cm3 Äther aufgearbeitet.
Die neutrale, getrocknete ätherische Lösung liefert nach dem Abdampfen einen festen Rückstand, der in einem Gemisch von 10 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Die nachfolgende Aufarbeitung und Umkristallisation liefert 1, 250 g fl5-3-Äthylendioxy- 1 h-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen. Im IR-Spektrum der Verbindung treten Absorptionsbanden bei zut (tert. Hydroxyl) und 5, 77 (11-Acetat) auf.
Beispiel 10 : 2 g 3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-5oc-pregnan, I g trockenes Calciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat werden mit 100 cm trockenem Methylcyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 41 h am Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Den Rückstand wäscht man einige Male mit Essigester aus. Die gesamten Filtrate werden nacheinander mit einer Kaliumjodid-, einer Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (2, 2 g) wird anschliessend an 60 g Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert. Aus den eingedampften Pentan-, Pentan-Benzol- (9 : l) - und - (8 : 2) -Fraktionen lässt sich das 3ss-Acetoxy-18, 20ss-oxido-5oc-pregnan leicht gewinnen. Es kristallisiert z.
B. aus Methanol allein oder aus Methanol-Wasser-Gemisch. In dieser Weise werden 810 mg 3ss-Acetoxy-18, 20ss-5-pregnan erhalten, die in Nadeln kristallisieren und bei 139-142schmelzen.
Aus den weiteren Pentan-Benzol-1 : und Benzol-Fraktionen (510 mg) lässt sich beim Umkristallisieren aus Methanol 3ss-Acetoxy-5oc-pregnan-20-on von F. 140-1440 gewinnen. Die schliesslich erhaltenen Ätherfraktionen (350 mg) bestehen zur Hauptsache aus unverändertem Ausgangsmaterial.
Beispiel 11: 2g 3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-5α-pregnan, 1 g trockenes Calciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat werden mit 100 cm'trockenem Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 24 h am Rückfluss gekocht und hierauf ähnlich wie in Beispiel 10 angegeben aufgearbeitet. Aus den erhaltenen 2, 3 g Reaktionsgemisch lassen sich beim Umkristallisieren aus Hexan 960 mg Ausgangsmaterial zurückgewinnen. Nach anschliessender Chromatographie der Mutterlaugen an 30 g Aluminiumoxyd (Akt. II) lassen sich aus den eingedampften Pentan-, Pentan-Benzol-9 : und -8: 2-Fraktionen durch Umkristallisieren aus Methanol 210 mg 3ss-Acetoxy-18, 20ss-oxido-5oc-pregnan gewinnen. Aus den weiteren Benzol- und Äther-Eluaten erhält man zuletzt noch 540 mg unverändertes Ausgangsmaterial.
Beispiel 12 : 2 g 3ss-Acetoxy-20ss-hydroxy-5oc-pregnan, 1-trockenes Calciumcarbonat, 6 g Bleitetraacetat und 100 mg Benzoylperoxyd werden mit 100 cm3 trockenem Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 5 h am Rückfluss gekocht und hierauf wie in Beispiel 10 angegeben aufgearbeitet.
Die erhaltenen 2, 25 g Reaktionsgemisch werden dann an 60 g Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographicrt, wobei die Pentan-, Pentan-Benzol(9:1)- und -(8:2)-Fraktionen nach Umkristallisieren aus Methanol
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Beispiel 13 : 1, 25 g 3K, lloc-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan, 1 g trockenes Calciumcarbonat und 4 g Bleitetraacetat werden mit 100 cm'trockenem Methylcyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 3 h am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und wie in Beispiel 10 angegeben aufgearbeitet.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch (1, 44 g) wird an 50 g Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert.
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(7 : 3)-bis7, 26 [jt., 7, 33 ; jL, 8, 10 ; JL und 9, 75 . vorhanden. Durch Chromatographie der Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen der 18, 20ss-Oxido-Verbindung gewinnen.
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Beispiel 14 : 30, 0 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) werden in 450 cm3 Methylcyclohexan nach Zugabe von 5, 0 g trockenem, pulverisiertem Calciumcarbonat 10 min bei 1200 Badtemperatur unter Rückfluss gekocht. Dann gibt man 10,0 g 3α, 11α-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan zu und kocht unter Rühren 24 h weiter. Nach dieser Zeit lässt sich kein Bleitetraacetat mehr nachweisen. Man filtriert von den unlöslichen anorganischen Salzen ab, spült den Rückstand mit Essigester und wäscht das Filtrat mit 5% iger Kaliumjodidlösung und 10% iger Natriumsulfitlösung. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man zirka 11, 5 g eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Es stellt ein Gemisch dar,
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rung mit Platin in Eisessig ein gut gereinigtes 3oc, lloc-Diacetoxy-20-oxo-5ss-pregnan, so erhält man nach Abtrennen des Katalysators und Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein Rohprodukt, aus dem das reine
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Beispiel 15 : 1, 25 g pulverisiertes, wasserfreies Calciumcarbonat und 3, 5 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) werden in 250 ml Methylcyclohexan suspendiert. Dann erhitzt man das Gemisch zum Sieden und gibt 2, 37 g 3fox, 11α-Di-hexahydrobenzoyloxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan zu und kocht bei 120 Badtemperatur am Rückfluss unter Feuchtigkeitsausschluss. Nach 24 h setzt man weitere 5, 0 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) zu und kocht weitere 48 h.
Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration die unlöslichen Salze ab, wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung und mit Wasser, extrahiert die wässerigen Lösungen mit Essigester nach und dampft die vereinigten, getrockneten organischen Lösungen im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man erhält 3, 57 g eines farblosen, kristallisierten Rückstands. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 120 g Aluminiumoxyd (Akt. II) gereinigt.
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(1 : 4)-Gemischen20-acetoxy-5ss-pregnan handeln. Dann werden mit Benzol-Hexan- (l : l)-Gemisch insgesamt 1, 07 g des 3K, ll < x-Di-hexahydrobenzoyloxy-18, 20-oxido-5ss-pregnans eluiert, welches nach dem Umlösen aus Methanol bei 186-187 schmilzt; [α]D = +18 in Chloroform.
IR-Spektrum : Banden u. a. bei 5, 80 [1., 8, 56 (1., 8, 85 {i.
Das als Ausgangsstoff in diesem Beispiel verwendete Dihexahydrobenzoat wird wie folgt hergestellt : 5, 0 g 3 ; x, llK-Dihydroxy-5ss-pregnan-20-on werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst. Dann kühlt man auf +5 ab, gibt 4, 32 g Hexahydrobenzoylchlorid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und giesst in eine Mischung von 70 ml eiskaltem Wasser und 35 ml 2n-Salzsäure. Nach weiteren 30 min saugt man ab und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol um. Man erhält 6, 93 g des 3K, 1lfx- Di-hexahydrobenzoyloxy-5ss-pregnan-20-on vom Smp. 155-156 ; [ < x] D= +76 in Chloroform. IRSpektrum : Banden u. a. bei 5, 80 [j., 8, 55 (JL und 8,84 .
3, 0 g dieser Verbindung werden in 300 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 300 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserstoff gerührt. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und filtriert den Rückstand durch 200 g Aluminiumoxyd (Akt. II). Mit Benzol wird das 3α,11α-Di-hexahydrobenzoyl-oxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan eluiert. Man erhält durch Kristallisation aus Methanol insgesamt 2, 72 g vom Smp. 174-176 .
Beispiel 16 : 450 mg 3 < x, llK-Dipivalyloxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan werden mit 1, 35 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) und 250 mg Calciumcarbonat in 45 ml Methylcyclohexan 20 h bei 120 Badtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Dann saugt man von den unlöslichen organischen Salzen ab, spült das Reaktionsgefäss und den Filterrückstand mit Essigester nach und wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung. Im Eindampfrückstand der getrockneten
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(8 :Gemisch des schwächer polaren 3α,11α-dipivalyloxy-18,20ss-oxydo-5α-pregnans und dem etwas stärker polaren 3K, 1 lK-Dipivalyloxy-20ss-acetoxy-5ss-pregnan.
Die letztere Verbindung schmilzt nach dem Reinigen und Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol bei 178-180 . Sie lässt sich durch milde Verseifung mit 1, 3 Moläquivalenten Kaliumcarbonat in Methanol wieder zu dem als Ausgangsstoff verwendeten 3K, ll < x-Dipivalyloxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan verseifen.
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Spektrum beobachtet man eine Bande bei zu (mit Inflexion bei 5, 82 ,) sowie weitere Banden bei 7, 34 lui, 8, 10 [jL, 8, 59 und zo
500 mg dieses Dipivalats werden in 300 ml Eisessig mit 50 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Das nach dem Abtrennen des Katalysators erhaltene Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft und das so erhaltene rohe 3α,11α-Dipivalyloxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan wird der Bleitetraacetat-Oxydation unterworfen.
Beispiel 17 : Eine Suspension von 5 g Calciumcarbonat und 25 g Blei- (IV)-acetat in 300 ml abs.
Methylcyclohexan wird so lange unter ständigem Rühren am Rückfluss gekocht, bis die anfänglich auftretende gelblichbraune Färbung völlig verschwunden ist, was zirka 20 min in Anspruch nimmt. Anschliessend wird in der Siedehitze eine Suspension von 5 g 3α,11ss-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan in 20 ml Methyl-
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Anteile abgenutscht, derverdünnte olganischc Phase wäscht man hintereinander mit Wasser, Kaliumjodid- und Thiosulfatlösung. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels crhält man 5, 4 g eines Rohproduktes, welches in PetrolätherBenzol-(4:1)-Gemisch gelöst und über die 20fache Menge Aluminiumoxyd der Akt. II filtriert wird.
Das erhaltene Eluat-2, 55 g des amorphen 3α,11ss-diacetoxy-18,20ss-oxydo-5ss-pregnans - wird zwecks Hydrolyse der Acetatreste in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid l h am Rück- nuss erhitzt. Die übliche Aufarbeitung liefert 2, 1 g des kristallinen 3K, llss-Dihydroxy-18, 20ss-oxido-5ss-preg- nans, dessen Smp. nach einmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 223-224 liegt (830 mg). Mn =-41 in Methanol-Chloroform. IR : Breite Bande bei 2,943,03 tel in Nujol.
50 mg des Dioläthers werden mit l ml Acetanhydrid und l ml Pyridin über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das in üblicher Weise erhaltene Rohprodukt wird zur Reinigung in Benzol gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 1 g Aluminiumoxyd der Akt. II filtriert. Aus verdünntem Methanol erhält man das 3α-Acetoxy-11ss-hydroxy-18,20ss-oxido-5ss-pregnan in Kristallen vom Smp. 153-154 ;
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= -'-650.herstellen :
5 g 3α,11ss-Dihydroxy-20-keto-5ss-pregnan, gelöst in 50 ml Eisessig, werden mit 10 ml Acetanhydrid und 0, 5 g p-toluolsulfosäure über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird das Gemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die mit Wasser neutral gewaschenen Ätherauszüge liefern beim Eindampfen 5, 1 g Kristalle, welche in Benzollösung durch eine Säule aus 10 g Aluminium-
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7 g 3 ! X, llss-(Schulter) in Chloroform.
10 g der obigen 20-Ketoverbindung werden in 200 ml Eisessig gelöst undin Gegenwart von l g vorhydriertem Platindioxyd-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff kommt die Reduktion zum Stillstand. Die vom Katalysator befreite Lösung liefert nach dem Absaugen des Lösungsmittels am Wasserstrahlvakuum ein Rohprodukt, welches aus Methylenchlorid-Heptan 9, 5 g 3 ! X, llss-Diacetoxy- 203-hydroxy-5ss-pregnan in Nadeln vom Smp. 132-1330 ergibt. [α]D=+56. IR-Banden bei 2, 76 (1- und5,80 inCHCl3.
Beispiel 18 : 5 g Bleitetraacetat (im Hochvakuum bei 20 getrocknet), 0,5 g Calciumcarbonat (über P2O5 getrocknet) und 50 mg Benzoylperoxyd werden in 150 cm3 Cyclohexan unter Rühren 10 min am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit l g des #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnens versetzt und weitere 24 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann werden die unlöslichen Salze abgenutscht, der Rückstand wird mit Essigester gewaschen, das Filtrat mit Kaliumjodidlösung, Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1, 28 g) wird an 30 g Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert.
Die mit Pentan-Benzol- (1 : 1)-und- (1 : 2) eluierten Fraktionen liefern durch Kristallisation aus ÄtherPentan-Gemisch 393 mg #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18,20-oxido-pregnen vom Smp. 170-174 J. IR-Spektrum : keine Hydroxyl-Banden. Banden bei 5,76 tl (Acetat), 8,10 tel (Acetat), 9,20 (#5-3-Ketal) und 9,76 tel (Acetat).
200 mg dieser Verbindung werden in 5, 0 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 20 mg p-Toluolsulfosäure über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahl-
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folgt hergestellt :
20 g 1 h-Acetoxyprogesteron werden in 750 ml Methanol gelöst, mit 4 g Natriumborhydrid versetzt und 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 10 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Aus der ätherischen Lösung gewinnt man 20, 15 g des . 4-3ss-, 20ss-Dihydroxy- 1 1α-acetoxy-pregnens als farblosen Schaum. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet und in 130 ml abs.
Benzol und 215 ml Pyridin gelöst, auf -200 abgekühlt und mit 9, 2 g N-Bromacetamid versetzt. Während zirka 15 min wird bei gleicher Temperatur weitergerührt, bis sich alles Bromacetamid löst, und die sich gelblich färbende Lösung anschliessend 2 h bei-10 stehengelassen.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 1, 5 1 Äther verdünnt und nacheinander mit 10% niger Natriumbisulfitlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die getrocknete Lösung liefert nach dem Eindampfen im Vakuum 19, 52 g des amorphen #4-Keto-11α- acetoxy-20ss-hydroxy-pregnens. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt werden.
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Eine Lösung von 21, 25 g dieses rohen A4-3-Ketons in 2 I abs. Benzol wird nach Zugabe von 300 ml Äthylenglykol und 1, 2 g p-Toluolsulfosäure unter Rühren über Nacht am Wasserabscheider gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch nimmt man in Äther und Eiswasser auf und wäscht die organische Schicht einmal mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und fünfmal mit je 2 1 Wasser. Durch Umkristallisieren des Rückstandes des Ätherextraktes aus Methylenchlorid-Methanol werden 12, 13 g des ss ! í-3- Äthylendioxy-11α-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnesn vom Smp. 214-217 erhalten.
Beispiel 19 : 281 mg rohes 3α, 11 < x-Diacetoxy-18, 20ss-oxido-5ss-pregnan gelöst in 27 ml Methanol werden nach Zugabe von 48 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser während 16 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch vorsichtiges Eindampfen des Reaktionsgemisches bei 40 im Vakuum auf zirka 10 ml, Verdünnen mit ungefähr 50 ml Wasser, Aufnahme in Äther, Waschen mit gesättigter Kochsalz-
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mit 1, 8 ml einer l% igen Lösung von Chrom-IV-oxyd in 90% iger Essigsäure versetzt. Nach 14 h bei 200 erfolgt die Zugabe von 2 ml Methanol und nach einer weiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitgehend im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Waser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (98 mg) kristallisiert, es wird jedoch vorzugsweise zwecks Reinigung in 10 ml Hexan-Benzol-Gemisch (9 : I) gelöst und durch 2 g neutrales Aluminiumoxyd Akt. II filtriert.
Die mit Hexan-Benzol-Gemischen eluierten Fraktionen (91 mg) weisen einen Smp. von 151 bis 153 auf und werden durch Umkristallisation aus Äther-Hexan gereinigt. Auf diese Weise erhält man 85 mg
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ausgeschüttelt. Die mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschene organische Schicht liefert nach Trocknen und Eindampfen 128 mg eines schwerlöslichen kristallinen Produktes.
Nach einmaliger Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 72 mg 3K, ll ; x-Dihydroxy-18, 20ss-oxido-5ss-pregnan vom Smp. 212 bis 2150 erhalten. Dieses kann ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden.
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41 mg 3-Keto-11 < x-hydroxy-18, 20ss-oxido-5-pregnan, gelöst in 0, 5 ml Acetanhydrid und 0, 5 ml Pyridin, werden während 15 h bei 200 stehengelassen, die Lösung mit 5 ml Methanol unter Kühlung versetzt, nach i h im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther/Wasser aufgenommen.
Das durch Eindampfen der neutralgewaschenen, trockenen ätherischen Lösung und nachfolgende Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan gewonnene 3-Keto-l lK-acetoxy-18, 20ss-oxido-5ss-pregnan weist einen Smp. von 155 bis 156 auf.
Beispiel 21 : 100 mg 3-Keto-ll < x-acetoxy-18, 20ss-oxido-5ss-pregnan werden in 4 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von l Tropfen (zirka 0, 01 ml) HBr in Eisessig unter Rühren mit 1, 195 ml einer 0, 4525nLösung von Brom in Eisessig tropfenweise versetzt. Die anschliessende Aufarbeitung mit Äther liefert 122 mg eines nichtkristallisierenden Bromids. Dieses löst man direkt in 5 ml einer 10% igen Lithiumchloridlösung in Dimethylformamid und erwärmt während 3 h auf 1000. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Das so erhaltene Rohprodukt (103 mg) ist leicht halogenhaltig.
Es wird zwecks Reinigung in 10 ml eines Gemisches von Hexan-Benzol (4 : I) gelöst und an. neutralem Aluminiumoxyd Akt. II chromatographiert. Neben einer nicht näher charakterisierten halogenhaltigen Verbindung mit unscharfem Smp. von 133 bis 1350 werden 31 mg des bei 117, 5-119 schmelzenden #4-3-Keto-11α-acetoxy-18,20ss-oxido-5ss-pregnan erhalten. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 124, 5-125, 5 o. Im IR-Spektrum weist sie die folgenden Banden auf : 5, 82, 6, 04, 6, 25, 8, 1, 9, 15, 9, 75, 10, 25 und 10, 62 lui.
Beispiel 22 : 5, 0 g Bleitetraacetat und 1, 0 g trockenes Calciumcarbonat werden in 200 ml Methylcyclo- hexan suspendiert und das Gemisch wird zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 1,0g 3α-Acetoxy-11-oxo-20ss- hydroxy-5ss-pregnan zu und kocht über Nacht unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen trennt man die unlös-
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lichen Salze durch Filtration ab, wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung, extrahiert mit Essigester nach und dampft die getrockneten Extrakte im Wasserstrahlvakuum ein.
Das Rohprodukt
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273oc-Acetoxy-ll, 20-diketo-5ss-pregnan durch Hydrierung mit Platin-Katalysator in Tetrahydrofuran hergestellt und schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol bei dz
Beispiel 23 : Eine Suspension von 5, 0 g Bleitetraacetat (im Hochvakuum getrocknet) und 1, 0 g trockenem Calciumcarbonat in 200 ml Methylcyclohexan wird zum Sieden erhitzt und nach 10 min mit 1, 0 g #5-3ss,21-Diacetoxy-20-hydroxy-pregnen versetzt. Dann kocht man 16 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss, kühlt ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtration ab und wäscht das Filtrat mit Kaliumjodidund Natriumsulfitlösung. Der Filterrückstand und die wässerigen Lösungen werden mit Essigester nachextrahiert.
Aus den getrockneten organischen Lösungen erhält man beim Eindampfen 1, 39 g Rohprodukt, welches man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Akt. II) reinigt. Mit Pentan und Pentan-Benzol- (9 : l)-Gemisch werden ölige Produkte eluiert. Aus der mit Pentan-Benzol- (7:3)-, -(1:1)- und -(1:2)Gemischen eluierten Fraktion gewinnt man durch Kristallisation aus Petroläther 310 mg des ss5-3ss, 2l- Diacetoxy-18, 20-oxido-pregnens vom Smp. 158-164". IR-Spektrum in Methylenchlorid u. a. Banden bei 5, 81 fL. 8, 10, 9, 66 (1..
Beispiel 24 : 200 mg 3α,11α-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan werden in 25 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 1, 0 g Bleitetrabenzoat während 24 h am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird über Celit (Kieselgur) filtriert und mit Essigester und Äther verdünnt, mit 50 ml 5% niger Kaliumjodidlösung, 50 ml 10% iger Natriumsuintlösung, zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zum Teil kristallisierende Rückstand beträgt 405 mg. Er enthält gemäss chromatographischer Analyse etwa 40 o 3K. 11K- Diacetoxy-18, 20-oxido-5ss-pregnan.
Beispiel 25 : Zu einer Lösung von 1, 0 g 3α,11α-Diacetoxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan in 120 ml abs.
Benzol wird Bleitetratrifluoracetat (hergestellt durch Auflösen von 5 g Bleitetraacetat in 20 ml Trifluoressigsäure und Abdampfen im Vakuum und dreimalige Wiederholung dieser Operation) zugegeben und 12 h am Rückfluss gekocht. Nach Filtration der abgekühlten Lösung, Verdünnen mit Äther und Auswaschen mit 5 figer Kaliumjodid-, 10%iger Natriumsulfit-, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen werden 1, 20 g eines öligen Rückstandes erhalten. Er besteht gemäss chromato-
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gangsmaterial abgetrennt werden.
Das Bleitetratrifluoracetat kann auch durch Umsetzen von Bleitetraacetat in Benzol mit Silbertrifluoracetat, Einengen, Abfiltrieren des ausgefallenen Silberacetats und Abdampfen bis zur Trockne erhalten werden.
Beispiel 26 : 750 mg Calciumcarbonat und 3, 81 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) werden
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erwärmt.3α,11α-dibenzoyloxy-20ss-hydroxy-5ss-pregnan wird 24 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Es werden nun weitere 2, 70 g Bleitetraacetat hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 38 h unter Rühren gekocht.
Die abgekühlte Lösung wird filtriert, mit Essigester und Äther verdünnt, mit 300 ml 5% niger Kaliumjodid-, 300 ml 10% iger Natriumsulfatlösung und 300 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
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82hergestellt : 5,0 g 3α,11α-Dihydroxy-5ss-pregnan-20-on werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst. Zu der auf0 abge- kühlten Lösung gibt man 4, 32 ml Benzoylchlorid und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von 35 ml 2n-Salzsäure und 70 ml eiskaltem Wasser zu, lässt l h bei Raumtemperatur rühren, giesst in 1000 ml Wasser, saugt den weissen Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach.
Der Filterrückstand liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 5, 86 g 3'x, ll < x-Dibenzoyloxy-5ss- pregnan-20-on vom Smp. 214-219 o.
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2, 7 g des 3oc, lloc-Dibenzoyloxy-20-keto-5ss-pregnan werden in 750 ml Methanol suspendiert, mit 1, 30 g Natriumborhydrid versetzt und 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Bereits nach zirka 30 min löst sich das gesamte Keton auf, und das Reduktionsprodukt fängt allmählich an auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird nun mit der berechneten Menge Eisessig neutralisiert und bis zur vollständigen Ausfällung des Reaktionsproduktes mit Wasser versetzt. Dann wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, das Nutschgut in Äther aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das so erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der beiden am C-20 isomeren Alkohole dar und wird vorzugsweise
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Die 20ss-Hydroxy-Verbindung liefert nach den üblichen Methoden ein nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 272-274 schmelzendes Acetat.
Die entsprechende 20oc-Acetoxy-Verbindung kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther in feinen Büscheln vom Smp. 216-220 .
Beispiel 27 : Zu einer gerührten Suspension von 200 mg Calciumcarbonat und 600 mg Bleitetraacetat in 25 ml Benzol werden bei 80 200 mg 3α,11α-Benzoyloxy-20α-hydroxy-5ss-pregnan zugegeben und das Gemisch 16 h am Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert 240 mg eines nichtkristallisierenden Öls, welches gemäss der chromatographischen Analyse neben unverändertem Ausgangsmaterial
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ll < x-Dibenzoyloxy-18, 20 < x-oxido-5ss-pregnanBeispiel 28 : 2 g Calciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat werden in 200 ml Methylcyclohexan suspendiert und unter Rühren 14 h auf 1000 erwärmt. Nach erfolgter Zugabe von 1, 85 gA5-3-Äthylendioxy-lloc- acetoxy-20ss-hydroxy-pregnen wird das Reaktionsgemisch 15 h am Rückfluss gekocht.
Nach dieser Zeit werden weitere 4, 0 g Bleitetraacetat hinzugefügt und unter Rühren zusätzliche 24 h gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 23 angegeben. Man isoliert 2, 9 g eines aromatisch riechenden und nach längerer Zeit kristallisierenden Öls. Dieses wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Akt. II) in die entsprechenden Komponenten aufgetrennt. Neben 105 mg einer bei 159-161 schmelzenden Verbindung werden 950 mg #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18,20-oxido-pregnen erhalten. Nach einmaliger Umkristallisation isoliert man 735 mg eines reinen, bei 167-169 schmelzenden Präparates. Aus der Mutterlauge können noch weitere 115 mg eines etwas unreineren Produktes gewonnen werden.
Eine Lösung von 730 mg #5-3-Äthylendioxy-11α-acetoxy-18,20-oxido-pregnen in 20 ml Methanol versetzt man mit 500 mg Kaliumhydroxyd, gelöst in 6 ml Wasser und kocht die resultierende homogene, klare Mischung 1, 5 h am Rückflusskühler. Die leicht gelbe Lösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und abkühlen gelassen. Das Verseifungsprodukt kristallisiert in feinen Nadeln aus ; es wird direkt abfiltriert, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Es resultieren 515 mg #5-3-Äthylendixoy-11α- hydroxy-18, 20-oxido-pregnen vom Smp. 197-199 o. Aus den Mutterlaugen werden weitere 45 mg der gleichen Verbindung erhalten.
Zu einer Lösung von 450 mg #5-3-Äthylendioxy-11α-hydroxy-18,20-oxido-pregnen werden 450 mg Chrom-VI-oxyd, gelöst in 95 ml Wasser und 15 ml Pyridin zugefügt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch versetzt man mit 10 ml Methylalkohol und 350 ml Wasser, filtriert nach kurzem Stehen vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand gründlich mit Wasser, trocknet diesen und extrahiert anschliessend dreimal mit warmem Methylenchlorid.
So werden 217 mg eines leicht gefärbten Produktes erhalten. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol isoliert man 277 mg #5-3-Äthylendioxy-11-keto-18,20-oxido-pregnen vom
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