DE1947221A1

DE1947221A1 - 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1947221A1
Application number: DE19691947221
Authority: DE
Inventors: Jeger Dr Oskar; Wehrli Dr Hans Ueli
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-09-27
Filing date: 1969-09-18
Publication date: 1970-04-16
Also published as: FR2019023A1; NL6914667A; GB1254806A; BR6912780D0; CH555366A; JPS4815959B1; US3711511A; BE739419A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6567/E

Siutsehland

3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-steroide und ein Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 3~Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-steroide, vorzugsweise der Androstan-, Pregnan- oder Cholestanreihe, insbesondere solche der allgemeinen Formel

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worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe z.B. die Aethylendioxygruppe oder eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine α-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder deren Derivate oder ein α-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der l',5'-DimethyI-hexylgruppe bedeutet.

Die genannten neuen Verbindungen obiger Formel stellen die cyclische Form der entsprechenden 19-Oxo-^ 3-aza-A-homo-steroide dar. Diese offene Form kann nach Acylierung als solche gefasst werden. Auch diese offene Verbindung bildet einen Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Triflu'oressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, ündecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furanearbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.

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Als niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen z.B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Niederalkinyl-, wie Aethinyl- oder Propinylreste, in Frage. Der oben oder im Folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoff- oder Alkanoylresten gebrauchte Ausdruck "Nieder" definiert solche Reste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung' auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide, ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können die 17-substituierten Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivaten dienen.

Die neuen 3~Aζa-19-hydroxy-3,19-eyeIo-A-homosteroide werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

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worin R₁ für Wasserstoff, oder einen Niederalkanoylrest in erster Linie den Acetylrest steht und R die obgenannte Bedeutung besitzt, mit einem Oxydationsmittel behandelt, das eine primäre Hydroxylgruppe in eine Aldehydgruppe überführen kann, und eine gegebenenfalls erhaltene jJ-N-Niederalkanoyl-ipoxoverbindung hydrolysiert, wenn erwünscht, eine vorhandene' veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert und/oder eine vorhandene Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder reduktiv entfernt.

Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. So lässt sich die Oxydation der 19-Hydroxygruppe zur Aldehydgruppe mit Chromsäure oder deren Derivate, z.B. mit Chromtrioxyd in Schwefelsäure oder Pyridin oder mit Schwefeltrioxyd-Pyridin-Komplex in Dimethylsulfoxid vornehmen. Dabei wird, wenn die Ausgangsstoffe am Stickstoffatom nicht alkanoyliert sind, gleichzeitig der Ring unter Ausbildung einer 19-Hydroxy-3,19-cycloverbindung geschlossen. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit Ausgangsstoffm, die am Stickstoffatom in ^-Stellung acyliert sind, wobei die Oxydation zur 3-^Niec*eralkanoyl-19-oxoverbindung führt, die sich dann bei der Hydrolyse sofort in die ^-Hydroxy^^-cycloverbindung umlagert. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise mit starken sauren Mitteln, wie starkoianorganischaiSäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure durchgeführt.

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In den erhaltenen 3,19-Cycloverbindungen können gegebenenfalls vorhandene Ester- oder Schutzgruppen, wie Ketale hydrolytisch gespalten und freie Hydroxy- zu Oxogruppen oxydiert werden. Andererseits lassen sich die Verfahrensprodukte mit freien Oxygruppen in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen, z.B. durch Acylieren mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsaurehalogeniden, wobei gleichzeitig auch der 3,19-Ring geöffnet und die Azagruppe acyliert werden kann. Die verwendeten Ausgangsstoffe sind neu und lassen sich z.B. erhalten, wenn man ein 19-Hydroxy-2- oder 3~O^xo"^steroid mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Oxim der Beckmann'sehen Umlagerung unterwirft und die Oxogruppe in 2-bzw. 4-Stellung reduziert.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsforraen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die' Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden,welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharma-

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zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkoholi Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hil'fsstoffe, wie Konservierungs-Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Chinoform aufgenommen.

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Beispiel 1:

780 mg 3-^Aza-17ß*19-dihydroxy-A-homo-5a-androstan werden in 75 ml 3-prozentiger Schwefelsäure gelöst und bei 90° tropfenweise während 30 Minuten mit ca. 5^ ml 0,2 η Chromtrioxydlösung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen Methanol und Alkalischstellen der Lösung mit verdünnter Natronlauge wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand 3 Mal aus Aceton-Petroläther um und erhält das 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-5tt-androstan vom P. 25I-252⁰ [a]_D = + 85° (c = 0,46 aus Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt sie Banden bei 33ΟΟ-35ΟΟ und I73O cm .

Beispiel 2:

100 mg N-Acetyl-3-aza-17ß,19-dihydroxy-A-homo-5aandrostan werden 'in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 3 ml Triäthylamin gelöst, unter Kühlung mit 1,5 g Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplex in 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 3 Tage bei gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man das N-

5a-androstan, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 161-162° schmilzt. [a]_D = + 65° (c = 0,37 in Chloroform).

15 mg davon werden in I5 ml 1-n. wässeriger Salzsäure 18 Stunden auf 100° erhitzt. Die Lösung wird alkalisch gestellt

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und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten des Extraktes erhält man das 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,!©,-cyclo-A-homo^a-androstan, das mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3:

408 mg 3-Aza-17ß,19-dihydroxy-A-homo-

5ß-androstan werden in 40 ml 3-P^roz· Schwefelsäure gelöst und bei 90 tropfenweise während 30 Minuten mit ca. 40 ml 0,2 η Chromtrioxydlösung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen Methanol und Alkalischstellen der Lösung, mit verdünnter Natronlauge wird mit MethylenehTorid extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Aether erhält man das 3-Aza-17-oxo-I9-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-5ß-androstan das ab 280° unter Zersetzung schmilzt. [a]_D = 0° (c = 0,55 in Chloroform).

Beispiel 4:

Oxydiert man das N-Acetyl-3-aza-17ß, ^-dihydroxy-A-homo-Sß-androstan in analoger Weise mit Chromtrioxyd in Schwefelsäure erhält man das N-Acetyl-3-aza-17,19-dioxo-A-homo-5ß-'androstan, das nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther-Aether bei I67-I68 schmilzt.

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[a]_D = + 68° (c = 0,50 in Chloroform). IR-Banden bei 2720, 1735, 1720 und 1630 cm . ■' · ' ■

15 mg dieser Verbindung werden in I5 ml In. wässeriger Salzsäure 18 Stunden auf 100 erhitzt und wie üblich aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Aceton-Aether erhält man das 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,19-CyCIo-A-IiOInO-5ß-androstan, das mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 5:

Oxydiert man in von Beispiel 2 analoger Weise das N-Acetyl-J-aza-rf-oxo-^-hydroxy-A-homo-Sa,Ιθα-androstan mit Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplex so erhält man das N-Acetyl-3-aza-17,19-dioxo-A-homo-5a,Ιθα-androstan vom P. [a]_D = + 56° (c = 0,40 in Chloroform). Die Verbindung zeigt ' im IR-Spektrum Banden bei 2720, 1735, I7IO und I625 cm.

Hydrolysiert man diese Verbindung mit 1-n.wässeriger Salzsäure l8 Stunden bei 100° erhält man das 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-5a,Ιθα-androstan vom F. 269° +32° (c = 0,24 in Chloroform).

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Beispiel 6:

100 mg J-^ hom ο -5 β -androstan werden mit 0,5 ml Acetanhydrid und 0,5 ml Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. liebliche Aufarbeitung liefert das N-Acetyl-^-aza-lTi^-dioxo-A-homo-5ß-androstan das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther-Aether bei I67-I68⁰ schmilzt.

Die in den vorliegenden Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich z.B. wie folgt erhalten:

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■'■ '· . Beispiel Α.: V .. .. '.·.··· :

200 mg 2-0xo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy· Δ -lOa-androsten werden mit 200 mg Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Pyridin 2 Stunden gekocht. Man dampft die Reaktionsmischung ein, nimmt in Methylenchlorid auf und chromatogra- :. phiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit . einer 10:l-Mischung von Benzol und Essigester und erhält nach dem Eindampfen des Eluats das 2-0XiHiInO-IY 19-triphenylmethoxy-A^-lÖa-androsten vom P. 235-236⁰. ^ -3Ö⁰ (e = 0,57 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580 und 1^50 cm . . ' ·· -

5,1 g dieses Oxims werden in 25 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 5° mit 1,5 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20 stehengelassen, auf eine eis-. gekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit einer 1:2-Mischung von Benzol-Essigester liefert ein Gemisch aus dem durch weitere Chromatographie mittels Stufensäule das 2-0xo-3-aza-17-äthylendioxy-A-homo-19-

triphenylmethoxy-Δ -lOa-androsten abgetrennt wird, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 229-2^0° schmilzt. [a]_D = - 13⁰ [c = 0,53 in Chloroform]. Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3410, I665 und 1^50 cm .

• " ■ 009816/1823 .

700 rag dieser Verbindung kocht man 20 Stunden ' mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Dioxan, tropft · · . dann unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Piltrat zur Trockne ein. Das Roh-· .· produkt wird Γ Stunde auf dem Wasserbad mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert und dann an Kieselgel chromatographiert.. Man erhält so N-Acetyl^-aza-^-äthylendioxy-^-triphenyl-

P methoxy-Δ -1Oa-A-homo-androsten,.das nach Kristallisation .

■ » ύ..ΐ

aus Aceton-Petroläther bei 15O-I55⁰ schmilzt. [α]_β = - 25° (c = 0,47 in Chloroform) und das N-Acetyl-^-aza-rf-äthylendioxy-19~acetoxy-A -1Oa-A-homo-androsten vom Schmelzpunkt 112-114 . · [a]_D = - 12° (c = 0,50 in Chloroform). . .

18 mg N-Acetyl^-aza-^-äthylendioxy-lcj- ' '

5 ^

acetoxy-Δ-1Oa-A-homo-androsten werden in 2 ml 5 7° iger wässeriger Essigsäure 1 Stunde bei 90 gekocht. Dann dampft man im ^ Vakuum ein, chromatographiert an Silicagel und kristallisiert die einheitlichen Eluate aus Aether-Hexan. Das N-Acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-A^-10a-A-homo-androsten schmilzt bei 144-145°. [a]_ß = + 63⁰ (c = 0,35 in Chloroform). Im IR-Spektrura zeigt diese Verbindung Banden bei 1735, 1720 (Schulter), 1630 und I25O cm" . ·· .

330 mg N-acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-

Δ -ΙΟα-Α-homo-androsten versetzt man in 2 ml Acetanhydrid mit

0,5 ml Bortrifluorid-Aetherat und belässt 5 Minuten bei Zimmertemperatur. Man giesst dann in eine eisgekühlte, wässerige

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.■'■"'■·■ - 13 - "■ ·

Natriumhydrogencarbonatlösung, zieht mit Methylenchlorid au3, trocknet den Extrakt und dampft ein. Das anfallende Rohprodukt wird zur vollständigen Abspaltung der Ketalgruppe nochmals 1 Stunde mit 2 ml 5-prozentiger Essigsäure erwärmt. Nach Eindampfen, Chromatographie und Umkristallisation erhält man N-acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-A^v-10a-A-homo-androsten vom P. l44~ 1^5°, das nach Mischschmelzpunkt,IR-Spektrum und Dünn- · schichtchromatogramm mit dem oben beschriebenen Produkt identisch

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z.B. wie folgt erhalten:* . ' . . _#

1 g 2-0xo-17ß-acetoxy-A -lOa-androsten kocht man in. 80 ml Tetrahydrofuran mit 2 g Tri-t-Butoxy-lithiumaluminiumhydrH 2 Stunden am Rückfluss und arbeitet anschliessend nach Zugabe, von 5 #-iger wässeriger Essigsäure wie üblich auf. Das 2a-Hydroxy-17ß-acetoxy-A -lOa-androsten schmilzt nach zweimaligem . Umkristallisieren aus Aceton-Petrolather bei 200°. [α]_β = - 68° (c «s 0,69 in Chloroform). Banden im IR-Spektrum: 3610, 1724,-1250 ein"¹. . . .

600 mg Bleitetraacetat und 250 mg Calziumcarbonafc · · werden 1 Stunde am Hochvakuum getrocknet, in 20 ml Cyclohexan suspendiert und 10 Minuten gekocht. Das siedende Gemisch wird ' zuerst mit 130 g Jod,.dann mit 100 mg 2a-Hydroxy-17ß-acetoxy-Δ^-ΙΟα-androsten versetzt und 1 1/2 Stunden unter gleichzeitiger

Bestrahlung mit zwei Glühlampen (210 Watt) weitergekocht. Dann wird durch Watte filtriert, die Lösung in Essigester aufge- · nommen, mit Thiosulfat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,

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über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel in Benzol-Essigester 9^:* und Kristallisation in Aceton-Petroläther.ergibt 2a,19-0xido-17ß-acetoxy-. 19-οχο-Δ -10a-androsten vom F. l80°. [a]_ = + 64° (c = 0,27 in Chloroform)." - . · * ". -

1,7 g dieser Verbindung werden in l40 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung über Nacht bei 20° hydrolysiert. Dann wird mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und eingedampft. Nach Aufarbeitung resultiert* das 2a, 19-0xido-17ß-hydroxy-19-oxo-A -lOa-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petrolät'her bei 225° schmilzt·'. . ' [a]_D = + 88° (c = 0,50 in Chloroform). . . .

Man löst 1,35 g davon in 70 ml Aceton und gibt bei

0 1,2 ml 8n.-Chromtrloxyd in 8n.-Schwefelsäure zu.-.Nach" .. ·

1 1/2 Stunden wird das überschüssige Oxidationsmittel durch

Zugabe einiger Tropfen Methanol zerstört♦ Nach üblicher Auf-'

arbeitung erhält man das 2<z,19-0xido-17,19-dioxo-A -10aandrosten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 208° schmilzt. [a]_D = + 175⁰ (c = 0,66 in Chloroform).

1,2 g dieser Verbindung wird mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 200 ml Benzol und JO ml Aethylenglykol 2h Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann giesst man in eine eisgekühlte wässrige Natriunihydrogencarbonab· lösung und nimmt in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen, Trocknen*und Eindampfen des Extrakts erhält man das 2a,19-0xido-17-äthylendioxy-19-oxo-A5__10a__{androsfcen>
das nach} stallisation aus Aceton-Petroläther bei 233° schmilzt. '

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[a]_Q = + 36⁰ (c = 0,75 in Chloroform)· · ■ \ " .

750 mg davon werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Dihydroxy-17-äthylendioxy-Δ -lOa-androsten vom F. 224°. [α]^ = - 68° " (c = 0,31 in Chloroform). \

Man kocht 316 mg dieser Verbindung mit 500 mg · — TriphenyIchlormethan in 3° ^ml Pyridin 7 Stunden, dampft dann ein und arbeitet wie üblich auf. Chromatographie in einem 10:1 Gemisch von Benzol- und Essigester und Kristallisation, aus Aceton-Petroläther gibt das 2α-Hydroxy-17-äthylendioxy- · " 19-triphenylmethoxy-A -lOa-androstan vom P. 211-212°; [α] '=» .·; -33° (c = 0,5β in Chloroform). . . ■ ■ * ·/

Zu 10 ml Pyridin gibt man unter Kühlung 1,3 g Chromtrioxyd,versetzt die Mischung bei 0° mit 780 mg der'erhaltenen. 2a-Hydroxyverbindung in 10 ml Pyridin und lässt 18 Stunden bei 20 stehen. Dann wird durch eine Glasfilternutsche filtriert, das Piltr-at in Essigester aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie in eine 10:l-Mischung von Benzol und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt das 2-0xo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-A⁵-10a-androsten vom P. 215°. [a]_D = -20° (c = 0,77 in Chloro-. form). - - . ·. " ·

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• , · .> . . - 16 - , . · ■■:·;.; 1947221 .;

'.... Beispiel Bs · ' '■. ·

Man kocht 1764 mg 2-0xo-17-äthylendioxy-19- . triphenylmethoxy-fja, lOa-androstan 2 Stunden mit I76O rag · Hydroxylamin-chlorhydrat in 80 ml Pyridin, dampft dann ein' und arbeitet wie üblich auf. Man chromatographiert das er- ' haltene Rohprodukt an Kieselgel (Merck 0,05-0,2 mm) und eluiert mit einer 10:l-Mischung von Benzol und Essigester. Nach dem Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man das 2-0ximino-17-äthylendioxyl9-triphenylmethoxy-5a,10a-androstan vom F. 210°. [a]

⁴D

-16° (c = 0,42 in Chloroform).

l460 mg dieser Verbindung werden in 8 ml Dioxan · gelöst und bei 5 mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei 20° stehen, giesst es dann auf eine eisgekühlte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung, nimmt in Methylenchlorid auf und dampft den Extrakt nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Man chromatographiert an Kieselgel und eluiert mit Essigester. Nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhält man das 2-Oxo— . .· ' 3-aza-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-5α,10a-A-homoandrostan vom P. 267-269°. [a]^ = + 2° (c = 0,46 in Chloroform).

275 mg dieser Verbindung kocht man 20 Stunden mit 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan, tropft dann unter Eiskühlung Wasser zu', filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylcnchlorid

009816/1823 .^:

nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das erhaltene Gemisch wird in üblicher Weise acetyliert und chromatographier-t· Man erhält so N-Acetyl-^-aza-rf-äthylendioxy-^-triphenylmethoxy-50c, 1Oa-A-homo-androstan vom P. 202° [a]_ß = + l8° · ' (c = 0,45 in Chloroform) und N-Acetyl-^-aza-lT-äthylendioxy- · ^-acetoxy-A-homo-ga, lOa-androstan vom P. 132-13¹I [α]_β =- + 52° (c = 0,16 in Chloroform).· . '

Das N-Acetyl^-aza-lT-äthyle'ndibxy-^-acetoxy- . 5a,Ιθα-androstan lässt sich wie im Beispiel 1 beschrieben . mit Essigsäure zum N-

A-homo-androstan verseifen, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 17I-I72⁰ schmilzt. [α]_β = + I35⁰ ~ ' (c = 0,4l in Chloroform). . ^:.

Analog zu"der in Beispiel 1 beschriebenen Weise lässt sich das N-Acetyl^-aza-rf-äthylendioxy-^-triphenyi- . methoxy-5a,1Oa-A-homo-androstan in N-Acetyl~3-aza-17-oxo-19-acetoxy-50c,1Oa-A-homo-androstan überführen, das mit der oben beschriebenen Verbindung identisch ist.

90 mg N-Aeetyl^-aza-rjT-oxo-^-acetoxy-SajlOa- ■ A-homo-androstan werden über Nacht bei Zimmertemperatur in 10 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung verseift, liebliche Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel in Essigester-Methanol $:1 liefert das amorphe N-Acetyl-3-aza-19-hydroxy-A-homo-5a, lOa-androstan, das in IR-Spektrum....; V Banden bei 3580, 173O und I625 cm"¹ aufweist. · ' Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial

lässt sich z.B. wie folgt erhalten:

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500 mg 2a-Hydroxy-17ß-acetoxy-A -androsten werden in 75 ml Aethanol in Gegenwart von 100 mg 5-proz. Pd/C-Katalysator erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt das Rohprodukt in Methylen- .· chlorid auf und filtriert über Aluminiumoxyd (neutral, Akti- ·.-vität III) und chromatographiert an Silicagel. Man erhält", so das ölige 2a-Hydroxy-17ß-acetoxy-5a,10a-androstan, da3' in IR-Spektrum Banden bei 36OO, I725 und 1255 cm zeigt. -

500 mg dieser "Verbindung setzt man in analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode mit Blei- ' tetraacetat und Jod in Cyclohexan um, arbeitet auf und "- ' chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 ml). Nach" dem Umkristallisieren des Eluats aus Aceton-Petroläther erhält man das 2a, 19-0xido-17ß-acetoxy-19-oxo-5a,I0a-androstan vom F. 174-175° [a1_D = + 37° (c =0,40 in Chloroform).

Analog zu der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise, wird diese Verbindung zum 2a,19-0xido-17ß-hydroxy-19-oxo-5a,10aandrostan vom P. I62-I63⁰ [α] = + 47° (c = 0,46 in Chloroform) verseift, dann zum 2a,19-0xido-17,19-dioxo-5a, 10a-androstan vom F. 201° [a]_D = + 131⁰ (C= 0,45 in Chloroform) oxydiert, dann in das 2a,^-Oxido-^-äthylendioxy-^-oxo-Sa,lOa-androstan vom F. 229-230⁰ [a]_D = + 19⁰ (c = 0,48 in Chloroform) übergeführt, mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2a,19-Dihydroxy-17-äthylendioxy-5a,10a-androstan vom F. = 194-196° [a]_Q = - l4° (c = 0,56 in Chloroform) reduziert, dieses mit Triphenylchlormethyl zum 2a-Hydroxy-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-5a,10a-androstan

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19A7221

umgesetzt und dann zum 2-0xo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-5a,10a-androstan vom F. 22¹I⁰ [a]_ = in Chloroform) oxydiert. : ■ -

(c = 0,50

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Beispiel O: . · ^:

2g 3-0xo-17ß,19-diacetoxy-A -androsten erwärmt man mit 2 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 40 ml Pyridin 1 l/2 · Stunden auf 90° und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und

Jl

eingedampft. Man erhält das 3-°^ximiⁿ°-17ß.,19-diacetoxy-A androsten als amorphes Produkt, das in IR-Spektrum Banden ^: bei 3580, I730 und 1240 cm zeigt. , ·

11*5 g des Oxims werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt das " ''. Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 60°, neutralisiert mit eiskalter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zieht mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet · und eingedampft. Man chromatographiert zweimal an Kieselgel * (Merck, 0,05-0,2 mm)eluiert mit einem 10:l-Gemisch von Essigester-Methänol und kristallisiert aus Aceton-Petroläther um. ' ·

ha.

Man erhält so das 3~^Aza~4-oxo-17ß,19-diacetoxy-A-homo-A

£j androsten vom P. 195°; [α]_β = + 53⁰ (c = 0,^9 in Chloroform).

^ Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3*120, 1730, 1655 und 12¹IO cm" , ^ 3g davon werden mit Wasserstoff in Gegenwart von

cn ·

⁰Ig Pd/C-Katalysator in 200 ml Aethanol erschöpfend hydriert. . ." Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand

• ■

ein und kristallisiert ihn aus Aceton-Petroläther um. Das so ' erhaltene 3~Aza-4-oxo-17ß,19-diacetoxy-A-homo-5ot-androstan . besitzt den Doppelschmelzpunkt 13jf/.1.65° [al_D = + 3 (c = 0,39 ^aus

Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3²HO, I73O, 1665 und 1245 cm"¹.

32O mg davon werden mit 600 mg Lithiumaluminiurahydrid in 100 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, dampft das Piltrat zur Trockne ein und erhält rohes 3-Aza-17ß,19-dihydroxy-A-homo-5d-androstan. 100 nig davon werden 1 Stunde im Wasserbad aeetyliert und an Silicagel chromatographiert. Das mit Essigester eluierte N-Acetyl-3-aza-17ß,19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan ist amorph. Eszeigt in IR-Spektrum Banden bei I73O, 1625 und I25O cm . ·

50 mg des so erhaltenen Produkts werden über Nacht in 5 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung verseift. Nach zweimaliger Kristallisation aus Ace.ton-Petroläther erhält man das N-Acetyl-3-aza~17ß,19-dihydroxy-A-homo-5a- /.· · androstan vom F. 244-246°; [α]_β = -23° (c » 0,44 in Aethanol). · Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 35OO-3IOO und 1620 cm .. . -

Beispiel D: \·'^: ' . . .'. .

5*1 g 3-°^xo~¹7ßil9-^diace.toxy-5ß-androstan werden in 70 ml Pyridin gelöst, und 2 Stunden mit 5,1 g Hydroxylaminhydrochlorid gekocht. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einem 2:1-Gemisch von Benzol-Essigester, dampft ein und kristallisiert;

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den Rückstand aus Aether-Petroläther zweimal um. Das 3"* 0ximino-17ß,19-diacetoxy-5ß-androstan schmilzt bei ° [a]_D = +39° (c = 0,94 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580, 1730 und I25O cm .. · .

2,1 g davon werden in 10 ml Dioxan gelöst und bei 5⁰ mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20° stehen gelassen, auf eisgekühlte, wässerige Natrium- . hydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Extrakt wird gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel und auslösen mit Essigester erhält man ein Produkt das bei 204-206 schmilzt. Nach dreimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 205-207°; [a]_D = +29° (c = 0,53 in Chloroform).

2g dieses Gemisches, das aus 3~Aza~4-oxo- und 3-0xo-4-aza-17ß,19-diacetoxy-A-homo-5ß-androstan besteht, werden. W mit h g Lithiumaluminium in ,800 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Piltrat ein. Man erhält

1 - C

nach Acetylierung ein Gemisch von N-Acetyl-3-aza- und N-Acetyl-

■ *

4-aza-17ß,19-diacetoxy-A-homo-5ß-androstan das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei l44-l45° schmilzt. [q]_D = + 28° (c = 0,40 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730, 1625 und 125Ο cm" .

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Claims

Patentansprüche :

1. · Verfahren zur Herstellung von 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homo-steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

HOCH

worin R für Wasserstoff oder einen Niederalkanoylrest steht und R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, eine ß-ständige freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine α-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder deren Derivate, oder ein α-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der I¹,5¹-Dimethyl-hexylgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, das eine primäre Hydroxylgruppe in eine Aldehydgruppe überführen kann und eine gegebenenfalls erhaltene 3-N-Niederalkanoyl-19-oxoverbindurig hydrolysiert,wenn erwünscht, eine vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt, eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert und/oder eine vorhandene Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder reduktiv entfernt. 009816/1823

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel, das eine primäre Hydroxylgruppe in eine Aldehydgruppe überführen kann, Chromtrioxyd in Schwefelsäure oder Pyridin verwendet.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel, das eine primäre Hydroxylgruppe in eine Aldehydgruppe überführen kann, einen Schwefeltrioxyd-Pyridin-Komplex in Dimethylsulfoxyd verwendet.

4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Niederalkanoyl-3~aza-19-hydroxy-A-homoVerbindungen oxydiert und anschliessend hydrolysiert.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 3~^Aza-17ß,19-dlhydroxy-A-homo~5a-androstan verwendet.

6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N-Acetyl-3-aza-17ß,19~dihydroxy-A-homo-5a-androstan verwendet.

7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N-Acetyl-3-aza-17ß,19-dihydroxy-A-homo-5ß-androstan verwendet.

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8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N-Acetyl-3-^aza~ 17ß-acetoxy-19-hydroxy-A-homo-5ß-androstan verwendet.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N-Acetyl-3-aza-17-oxo-19-hydroxy-A-homo-5a,10a-androstan verwendet.

10. 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cycl°-A-homo-steroide allgemeinen Formel

worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, eine ß-standige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine α-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder deren Derivate oder ein α-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der I¹,5*-DimethyIhexylgruppe bedeutet.

11. 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,19-cyclo-A~homo-5a-

androstan.

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androstan.

IJ. ■ 3-Aza-17-oxo-19-hydroxy-3,19-eyclo-A-hoIno-5α_J10α-

androstan.

l4. lc^-Oxo^-aza-A-homo-steroide der allgemeinen

Pormei

worin R einen Niederalkanoylrest darstellt und R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine α-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder deren Derivate oder ein α-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der I¹^S¹--Dimethylhexylgruppe bedeutet.

15. N-Acetyl-3-aza-17,19-dioxo-A-homo-5o-androstan.

16. N-Acotyl^-aza-l?,^-dioxo-A-homo-Sa, 10a-androstan. ·

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