DE1127355B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰, 18-Oxido-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11ª‰, 18-Oxido-steroidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger, gesättigter und ungesättigter 11,18-oxygenierter
Steroide der allgemeinen Teilformel
Verfahren zur Herstellung
von llj3,18-Oxido-steroiden
von llj3,18-Oxido-steroiden
insbesondere solche der Pregnan- und Androstanreihe. Einige Vertreter dieser neuen Verbindungsklasse mit
Sauerstoff brücke zwischen den C-Atomen 11 und 18 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen die entsprechenden Pregnanverbindungen eine Wirkung auf den Mineralstoffwechsel, die mit
derjenigen bekannter Nebennierenrindenhormone vergleichbar ist. Die Androstanverbindungen weisen
eine anabole Wirkung auf in Dosen, in denen die androgene Wirkung von untergeordneter Bedeutung
ist. Von besonderer Bedeutung sind Pregnene der Formel
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, « Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10. Oktober 1958 (Nr. 64 889)
Schweiz vom 10. Oktober 1958 (Nr. 64 889)
Dr. Albert Wettstein, Dr. Julius Schmidlin,
Dr. Karl Heusler und Dr. Peter Wieland,
Dr. Karl Heusler und Dr. Peter Wieland,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
CHoRo
worin mit R1 ein Wasserstoffatom oder eine freie
Hydroxygruppe, mit R2 ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bezeichnet
sein soll, sowie Androstene der Formel
CH2
worin R ein Wasserstoffatom und eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bzw. einen
Alkylrest und eine freie Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen können
ferner auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.
Die neuen ll/?,18-Oxido-steroide werden erhalten,
wenn man in an sich bekannter Weise ein gesättigtes oder ungesättigtes 11/5,18-Dihydroxy-steroid oder ein
entsprechendes O-Monoacylderivat, insbesondere ein 18-0-Acylderivat, mit einem wasser- bzw. säureabspaltenden
Mittel behandelt und gegebenenfalls in dem gebildeten ll|5,18-Oxido- steroid vorhandene
Hydroxygruppen verestert und bzw. oder acetalisierte Oxogruppen hydrolysiert.
Zu den genannten llj5,18-Oxido-steroiden gelangt
man nach dem Verfahren besonders einfach und in nicht vorhersehbarer Weise, indem man 1 Iß, 18-Dihydroxy-steroide
mit Säuren, beispielsweise mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure
oder Propionsäure, vorteilhaft in Gegenwart von Wasser, behandelt. Eine weitere bevorzugte Verfahrensweise
gemäß der vorhegenden Erfindung besteht in der Abspaltung von Säure aus den 0-Monoacyl-,
insbesondere aus 18-0-Acylderivaten, von ll/?,18-Dihydroxy-steroiden mit Hilfe von Basen,
z. B. mit Alkalisalzen der Kohlensäure, wie Alkalihydrogencarbonaten, in wäßrigen Alkoholen, beispielsweise
wasserhaltigem Methanol. Die primäre Veresterung und verfahrensgemäße Abspaltung lassen
sich vorteilhaft auch in einer einzigen Stufe durchführen, beispielsweise durch Einwirkung von Halogeniden
der Phosphorsäuren oder der Schwefelsäure oder von Sulfonsäurehalogeniden, z. B. p-Toluolsulf
ochloridoderMethansulf ochlorid,und tert. Aminen, wie Pyridin oder Collidin.
209559/520
3 4
Die Verfahrensprodukte sind gesättigte oder unge- siumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere
sättigte, racemische oder optisch aktive 11,18-Oxido- Arzneimittelträger. Zur parenteralen Verabreichung
steroide, worunter im folgenden auch 19-Nor- und dienen vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige
D-Homosteroide verstanden sein sollen. Besonders oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulgenannt
seien in 4- oder 5-Stellung ungesättigte 5 sionen oder Implantate, für die enterale Applikation
11,18-Epoxyde der Pregnanreihe mit Sauerstoff- sinngemäß Tabletten oder Dragees, für die topicale
Substitutionen in den Stellungen 3 und 20 oder 3,20 und Anwendung Salben oder Cremes, die jeweils gegebenen-21
oder 3, 17, 20 und 21 oder mit Resten, die sich in falls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konsersolche
überführen lassen, ferner in 4- oder 5-Stellung vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsungesättigte
11,18-Oxido verbindungen der Androstan- io mitteln, Salzen zur Veränderung des osmotischen
reihe mit Sauerstoffsubstitutionen in 3-und 17-Stellung Drucks oder Puffern, versetzt werden. Der Wirkstoffoder
mit Resten, die sich in solche umwandeln lassen. gehalt einer Ampulle oder einer Tablette beträgt
Die genannten 11,18-Oxido-steroide können beliebige 0,1 bis 200 mg.
Konfiguration besitzen und neben eventuell vorhan- Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nach-
denen zusätzlichen Doppelbindungen, beispielsweise 15 folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperain
den Stellungen 1, 6, 7, 14 oder 16, auch weiter- türen sind in Celsiusgraden angegeben,
substituiert sein, so durch freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen, Oxogruppen und Halogen- ' .- Beispiel 1
atome. In den erhaltenen 11,18-Oxido-steroiden
werden vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls 20 Eine Lösung von 366 mg des unten beschriebenen
in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit partiell acetylierten d,l-zl5-3,3;30,20-Bis-äthylendioxyreaktionsfähigen
Derivaten von gesättigten oder unge- 11/3,18,21-trihydroxy-pregnens in 7,5 cm3 90%iger
sättigten aliphatischen öder cycloaliphatischen, von Essigsäure wird in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde
aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren unter Rückfluß gekocht. Man kühlt alsdann ab,
verestert. An Stelle von Carbonsäuren können auch 25 dampft die Hauptmenge der Essigsäure unter Zusetzen
Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Toluol- von insgesamt 15 cm3 Wasser im Vakuum ab und
sulfonsäure, ferner anorganische Säuren, wie Phos- schüttelt die auf ein Restvolumen von 2,5 cm3 eingephor-
oder Schwefelsäuren, verwendet werden. engte Suspension mit Methylenchlorid aus. Die
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 11/3,18-Di- Extrakte werden mit O^n-Natriumhydrogencarbonathydroxy-steroide
bzw. deren 18-O-Acylderivate sind 30 lösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
insbesondere solche der Pregnan- und Androstanreihe. getrocknet und nach dem Vereinigen eingedampft.
Sie lassen sich nach an sich bekannten Verfahren aus Man erhält so ein kristallines Rohprodukt, das im
entsprechenden 18,11-Lactonen oder aus lljS-Hydroxy- System Formamid-Cyclohexan—Benzol (1:2) nach
18-aldehyden bzw. deren 11,18-Hemiacetalen und dem Auftragen auf 100 Blätter Whatman-Papier
11,18-Hemiacetal-acylaten durch Reduktion mit korn- 35 Nr. 1 (18,5-45Cm) chromatographisch aufgetrennt
plexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, wird. Die beiden Blautetrazoliumsalz stark reduzie-Aluminiumborhydrid
und Natriumborhydrid, erhalten. renden und im UV-Bereich absorbierenden Haupt-Bei
dieser Herstellungsweise werden vorhandene zonen vom Rf-Wert 0,10 bis 0,16 bzw. 0,58 bis 0,66
Oxogruppen, falls erwünscht, zunächst durch Acetali- eluiert man nach 16stündigem Trocknen des Papiers
sierung bzw. Ketalisierung geschützt. Bei der Über- 40 bei 40° im Hochvakuum mit 20- und 40%igem
führung in die neuen 11/3,18-Oxido-steroide mit Säuren wäßrigem Tetrahydrofuran, engt die gesammelten
können in diesen Fällen gleichzeitig auch die genannten Extrakte im Vakuum auf etwa ein Fünfzigstel der Aus-Schutzgruppen
entfernt und so die freien Endstoffe gangsvolumina ein und schüttelt die beiden Konzenauf
besonders einfache Weise in einer einzigen Ver- träte mit Methylenchlorid aus. Die mit wenig Wasser
fahrensstufe erhalten werden. 45 gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten
Neben den freien 1 Iß, 18-Dihydroxyverbindungen Auszüge hinterlassen beim Eindampfen 93 mg eines
eignen sich nach dem eingangs beschriebenen Ver- kristallinen Rückstandes aus der unteren und 80 mg
fahren als Ausgangsstoffe auch deren Ö-Monoacyl- eines kristallinen Rückstandes aus der oberen Zone,
derivate, insbesondere 18-O-Acylderivate. Man erhält Das rohe Eluat aus der unteren Zone löst man in
sie aus den ll/?,18-Diolen nach bekannten Verfahren 5° 3 cm3 Benzol, filtriert die Lösung unter Nachwaschen
durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Derivaten von mit Benzol durch eine Säule von 250 mg Aktivkohle
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder und dampft das farblose Filtrat im Vakuum ein. Aus
cycloaliphatischen, von araliphatischen, aromatischen dem Rückstand gewinnt man durch Umkristalli-
oder heterocyclischen Carbonsäuren, insbesondere sieren aus Methylenchlorid—Äther insgesamt 66 mg
Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden. Man ar- 55 d,l-44-3,20-Dioxo-ll/3,18-oxido-21-acetoxy-pregnen
beitet dabei in Gegenwart eines säurebindenden vom F. 132 bis 134°/152 bis 154° (Dimorphie).
Mittels, z. B. einer tert.Base, wie Pyridin, Dimethyl- Das rohe Eluat aus der oberen Zone wird in 3 cm3
anilin oder Collidin, oder eines Salzes der betreffenden Tetrahydrofuran gelöst und an 80 mg Aktivkohle auf
Säure. analoge Weise gereinigt. Aus Aceton-Äther-Lösung
Die genannten 11^,18-Oxido-steroide können im 60 erhält man 58 mg d,l-Zi4-3,20-Dioxo-HjS,18-oxido-Gemisch
mit festen oder flüssigen Arzneimittelträgern 21-hydroxy-pregnen vom F. 168 bis 170°. Durch
in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung 14 72stündige Einwirkung von überschüssigem Acetfinden.
Für die parenterale, enterale oder topicale anhydrid und Pyridin bei Raumtemperatur geht dieses
Applikation kommen solche pharmazeutischen, orga- Ketol praktisch quantitativ in das aus der unteren
nischen oder anorganischen Trägermaterialien in 65 Zone isolierte Acetat vom F. 132 bis 134°/152 bis
Frage, die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, 154° über.
z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Poly- Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird bei-
äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne- spielsweise wie folgt hergestellt:
5 6
Man übergießt 1,116 g des 18,11-Lactons der Zu einer Lösung von 808 mg des 18,11 -Lactons der
ά,Ι-Δ B-3,3 ;20,20 - Bis - äthylendioxy -11/3,21 - dihydroxy- d,l-A 5-3,3 ;20,20- Bis - äthylendioxy -111S - hydroxy-pregpregnen-18rsäure
mit 37,5 cm3 wasserfreiem Tetra- nen-18-säure in 33 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran
hydrofuran und 25,3 cm3 einer l,0molaren Lösung gibt man unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten
von Lithiumalanat in Tetrahydrofuran und rührt das 5 4,1 cm3 einer 0,460molaren Lösung von Lithium-Gemisch
während 122 Stunden bei Raumtemperatur aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Nachdem der
in Stickstoffatmosphäre. Man versetzt hierauf das mit Ansatz noch weitere 3 3/4 Stunden bei Raumtempe-137,5
cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnte ratur gerührt worden ist, gießt man die opaleszierende
und auf 0 bis 3° abgekühlte Reaktionsgut innerhalb Lösung unter Nachspülen mit 8,1 cm3 Tetrahydrofuran
1 Stunde mit einem wasserfreien Gemisch von6,25cm3 io auf ein Gemisch von 18,8 cm3 lmolarem Kalium-Essigsäureäthylester
und 18,75 cm3 Tetrahydrofuran, natriumtartrat, 7,5 cm3 0,5molarer Weinsäure und
alsdann innerhalb einer weiteren Stunde mit einem 26,5g Eis und engt das ganze im Vakuum auf ein
Gemisch von 2,3 cm3 Wasser und 23 cm3 Tetrahydro- Restvolumen von 15 cm3 ein. Die wäßrige Suspension
furan und gibt schließlich 1,0 g gereinigte Kieselgur zieht man hierauf mit Methylenchlorid aus, wäscht
zu. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 0 bis 3° 15 den Extrakt mit lmolarem Kaliumnatriumtartrat und
wird die Suspension unter Nachwaschen mit 225 cm3 mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft
Tetrahydrofuran durch eine dünne Schicht Kieselgur ein. Der Rückstand kristallisiert praktisch vollständig
genutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. aus Äther und stellt rohes d,l-Js-3,3;20,20-Bis-äthylen-Der
aus Äther kristallin erhaltene Rückstand dioxy-ll/?,18-dihydroxy-pregnen vom F. 150 bis 155°
stellt das rohe d,l-Zl5-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy- 20 dar. Die Reinheit des Präparates ist für die oben bell/?,
18,21-trihydroxy-pregnen dar, welches für die schreibene Behandlung mit 50%iger Essigsäure ausanschließend
beschriebene Acetylierung direkt ver- reichend,
wendet werden kann. Der Stoff läßt sich durch ... Adsorptionschromatographie an der 50fachen Ge- - ""
wendet werden kann. Der Stoff läßt sich durch ... Adsorptionschromatographie an der 50fachen Ge- - ""
wichtsmenge Silicagel in vollkommen reiner Form 25 Eine Lösung von 3,9 mg d,l-/l4-3,20-Dioxoerhalten.
Er wird von diesem Adsorbens mit Essig- lljg-hydroxy-18-acetoxy-pregnen in 0,5 cm3 Methanol
ester abgelöst und kristallisiert aus Äther in kleinen versetzt man mit 0,10 cm3 0,5molarer Kalium-Drusen
vom F. 118 bis 120°/148 bis 150° (Dimorphie), hydrogencarbonatlösung und läßt das Gemisch
Eine Lösung von 369 mg rohem d,l-J5-3,3;20,20-Bis- 96 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtempeäthylendioxy-ll/S,18,21-trihydroxy-pregnen
in 14,5cm3 30 ratur stehen. Nach dieser Zeit wird die Reaktionseiner sowohl an Acetanhydrid als auch an Pyridin lösung unter Zusetzen von Wasser durch Einengen im
1 molaren Mischung in wasserfreiem Tetrahydrofuran Vakuum von Methanol befreit und der wäßrige
läßt man unter Feuchtigkeitsausschluß 21 Stunden bei Rückstand mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man
Raumtemperatur stehen, dampft hierauf die Reaktions- wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit
lösung zunächst an der Wasserstrahlpumpe, dann an 35 Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand
der Hochvakuumpumpe unter Zusetzen von insgesamt wird im System Formamid/Cyclohexan—Benzol (1: 1)
27,5 cm3 Toluol ein und nimmt den Rückstand in auf vier Blättern Whatman-Papier Nr. 1 (18,5 · 45 cm)
Äther auf. Durch mehrmaliges Übergießen mit Äther »bis unten« chromatographiert. Die UV-absorbierende
und Abdunsten werden schließlich 366 mg nahezu Zone vom Rf-WertO57 bis 0,8 trocknet man 16 Stunden
vollständig kristallines Acetylierungsprodukt erhalten, 40 im Hochvakuum, eluiert hierauf das Papier mit
das für die eingangs beschriebene Behandlung mit 20°/0igem wäßrigem Tetrahydrofuran, engt die ge-90°/0iger
Essigsäure direkt verwendet wird. sammelten Extrakte im Vakuum auf ein Zwanzigstel
des ursprünglichen Volumens ein und schüttelt das
Beispiel 2 Konzentrat mit Methylenchlorid aus. Die Methylen-
Eine Lösung von 204 mg d,l-,/i5-3,3;20,20-Bis-äthy- 45 Chloridauszüge werden mit Wasser gewaschen, ge-
Ien-dioxy-llj6,18-dihydroxy-pregnen in 4 cm3 50°/0iger trocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,6 mg)
Essigsäure wird in Stickstoffatmosphäre 15 Minuten liefert beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid—
auf dem kochenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Äther djl-Z^-S^O-Dioxo-ll/US-oxidopregnen vom
Abkühlen auf Raumtemperatur destilliert man die F. 162°/178 bis 181,5° (Dimorphie).
Hauptmenge der Essigsäure unter Zusetzen von insge- 50 Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff
samt 4,5 cm3 Wasser ab und extrahiert den wäßrigen läßt sich aus dem im Beispiel 2 beschriebenen
Rückstand mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid- d,l-Zl 6-3,3 ;20,20 - Bis - äthylendioxy -1 IjS, 18 - dihydroxy-
auszüge werden mit 0,5n-Natriumhydrogencarbonat- pregnen wie folgt bereiten:
lösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat Eine Lösung von 612 mg rohem d,l-A5-3,3 ;20,20-Bis-
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird 55 äthylendioxy-1 Iß, 18-dihydroxy-pregnen in 5,75 cm3
zur Reinigung auf 80 Blätter Whatman-Papier Nr. 1 wasserfreiem Pyridin vermischt man mit 3,35 cm3
(18,5 · 45 cm) aufgetragen und im System Formamid/ Acetanhydrid und erwärmt den Ansatz 2 Stunden
Cyclohexan—Benzol (1: 1) »bis unten« chromato- unter Feuchtigkeitsausschluß in einem Bad von 65°.
graphiert. Aus der stark UV-absorbierenden Zone Man dampft hierauf die Reaktionslösung an der
vom Rf-Wert 0,60 bis 0,73 gewinnt man durch Eluieren 60 Hochvakuumpumpe ein, löst den Rückstand in wenig
mit 20- und 40°/0igem wäßrigem Tetrahydrofuran, Äther und erhält nach dem Abdunsten 680 mg
Abdestillieren des Tetrahydrofurans und extraktive kristallisiertes, rohes d,l-Zl5-3,3 ;20,20-Bis-äthylendioxy-
Aufarbeitung des Konzentrats mit Methylenchlorid ll/S-hydroxy-lS-acetoxy-pregnen.
140,4 mg Substanz, welche aus Äther 114 mg reines 680 mg des nach den im vorigen Abschnitt ge-
d,l-^4-3,20-Dioxo-ll/?,18-oxido-pregnen vom F.162°/ 65 machtenAngabenbereitetenrohend.l-zF-S^^O^O-Bis-
178 bis 181,5° (Dimorphie) liefert. äthylendioxy-ll^-hydroxy-18-acetoxy-pregnens über-
Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff gießt man mit 17 cm3 67°/oiger Essigsäure und erwärmt
wird wie folgt erhalten: das Gemisch unter Umschwenken 30 Minuten in
Stickstoffatmosphäre auf dem kochenden Wasserbad. säure zerstört, das Gemisch mit 150 cm3 Wasser und
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter 100 cm3 gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit
Zusetzen von insgesamt 20 cm3 Wasser auf etwa 3 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Man wäscht den Extrakt
eingeengt, der wäßrige Rückstand mit Methylenchlorid mit gesättigter Kochsalzlösung und mit Wasser, trockausgeschüttelt,
der Extrakt mit 0,5 n-Natriumhydrogen- 5 net ihn und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in
carbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mit 10 cm3 Benzol gelöst und an 40 g 15% Wasser ent-Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man haltendem Silicagel chromatographiert. Aus den mit
erhält so 524 mg eines Rohprodukts, das nach dem Benzol-Essigester-(9:1)- und -(17: 3)-Gemischen elu-Aufbringen
auf 140 Blätter Whatman-Papier Nr. 1 ierten Fraktionen erhält man durch Umlösen aus
(18,5-45 cm) im System Formamid/Cyclohexan— io Methylenchlorid—Äther 440 mg d,l-Zls-3,3-Äthylen-Benzol
(1:2) chromatographisch aufgetrennt wird. dioxy-ll/S.lS-dihydroxy-lTjS-acetoxy-androstenvomF.
Das »bis unten« gelaufene Chromatogramm zeigt drei 191,5 bis 193,5°. Die mit Benzol-Essigester-(7: 3)-stark
UV-absorbierende Zonen. Die oberste Zone Gemisch ablösbare Substanz (145 mg) ^liefert beim
vom Rf-Wert 0,12 bis 0,23 wird nach dem Aus- Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äther ά,Ι-Δ5-scheiden
16 Stunden im Hochvakuum getrocknet und 15 3,3 -Äthylendioxy- ΙΙβ,Πβ - dihydroxy - 18 - acetoxyhierauf
mit 20- und mit 500/<,igem wäßrigem Tetra- androsten vom F. 209,5 bis 212,5° (Zersetzung),
hydrofuran eluiert. Der gesammelte Extrakt wird im 160 mg d,l-J5-3,3-Äthylendioxy-ll/U8-dihydroxy-
Vakuum auf etwa ein Fünfzigstel des Ausgangsvolumens 17/J-acetoxy-androsten werden in 12 cm3 95°/oigem
eingeengt und das Konzentrat sodann mit Benzol aus- Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Platinoxyd
geschüttelt. Die Auszüge wäscht man mit wenig ao bis zum Stillstand hydriert. Die vom Katalyt abfiltrierte
Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft Lösung hinterläßt beim Eindampfen das d,i-3,3-Äthysie
ein. Man gewinnt so 189mg eines kristallinen lendioxy-llßlS-dihydroxy-n/S-acetoxy-androstan,
Eluats und daraus durch Umkristallisieren aus .
Methylenchlorid—Äther 166 mg reines d,l-Zl4-3,20-Di- Beispiel 5
oxo-ll/S-hydroxy-18-acetoxy-pregnen vom F. 190,5 bis 25 Zu einer Lösung von 90 mg dskd5-3,3-Äthylendioxy-192,5°.
ll/y8-dihydroxy-17/?-acetoxy-androsten in 1 cm3 Py-
Beispiel 4 r^m S*bt man unter Rühren'50 mg p-Toluolsulfo-
chlorid und läßt das Gemisch 17 Stunden bei Raum-
Eine in der nachstehend beschriebenen Weise aus temperatur stehen. Man gießt das Reaktionsgut als-720
mg ά,Ι-Δ B-3,3-Äthylendioxy-l l/S-hydroxy-lT'-oxo- 30 dann auf Eis und zieht die wäßrige Phase mit Methylen-18-acetoxy-androsten
durch Reduktion mit Natrium- chlorid aus. Der Extrakt wird mit n-Natriumcarbonatborhydrid
und anschließende chromatographische lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und
Trennung an Silicagel erhaltene Sammelfraktion von eingedampft. Der Rückstand gibt aus Methylenchlorid
rohem d,l-J5~3,3-Äthylendioxy-11/3,17/5-dihydroxy- —Äther Kristalle, die im Hochvakuum bei 170° sub-18-acetoxy-androsten
behandelt man in siedendem 35 limiert werden. Durch Umkristallisieren des Sublimats
Aceton mit 20 mg Aktivkohle (»Carboraffin«), filtriert aus Methylenchlorid—Äther gewinnt man d,l-A5-von
der Aktivkohle ab und dampft das Fütrat im S^-Äthylendioxy-ll^JS-oxido-n^-acetoxy-androsten
Vakuum ein. Aus dem in wenig Methylenchlorid ge- vom F. 213,5 bis 218,5°, welches mit dem nach Beilösten
Rückstand lassen sich auf Zusatz von Äther spiel 4 erhaltenen Ketal identisch ist.
beim Stehen 35 mg des eingesetzten Reduktions- 40 Die Herstellung des in diesem Beispiel verwendeten
Produkts abtrennen. Den verbleibenden Anteil chroma- Ausgangsstoffes erfolgt nach den im Beispiel 4 getographiert
man nach dem Aufnehmen in 10 cm3 machten Angaben.
Benzol an 30 g 15°/0 Wasser enthaltendem Silicagel. Geht man nach der im obigen Beispiel festgelegten
Aus den mit Benzol-Essigester-(9: 1)-Gemisch ab- Verfahrensweise von dem entsprechenden gesättigten
gelösten Fraktionen gewinnt man durch Umkristalli- 45 Diol, dem d^-S^-Athylendioxy-lliSjlS-dihydroxysieren
aus Aceton—Äther reines d,l-id5-3,3-Äthylen- 17j8-acetoxy-androstan aus, dessen Herstellung im
dioxy -1 Iß, 18 - oxido -17β - acetoxy - androsten vom Zusatz zu Beispiel 4 beschrieben ist, so erhält man das
F. 213,5 bis 218,5°. in der 240-m^-Region nicht mehr selektiv absorbie-
Eine Lösung von 38 mg d,l-,d8-3,3-Äthylendioxy~ rende dJ-S^-Äthylendioxy-ll^lS-oxido-n/S-acetoxyll^,18-oxido-17/?-acetoxy-androsten
in 1,1 cm3 50 androstan (Ester-C = O-Bande: 5,74 μ, Ester-90%iger
Essigsäure wird 10 Minuten auf 100° erwärmt. C —O —C-Banden: 8,06 μ, 8,20 μ, in Methylen-Man
kühlt dann ab, dampft das Reaktionsgemisch im chlorid).
Hochvakuum unter mehrfachem Zusetzen von Benzol Beispiel 6
ein und löst das zurückbleibende Öl in wenig Äther. .
Beim Stehen scheiden sich farblose Kristalle von d,l- 55 Eine Lösung von 32 mg d,l-ZlB-3,3-Äthylendioxy-Zl4-3-Oxo-18/3,18-oxido-17/S-acetoxy-androstenvom
ll|8,17iS,18-trihydroxy-androsten in 2,5cm3 67%iger
F. 162 bis 164,5° aus. Essigsäure wird 30 Minuten auf 10Q° erwärmt, alsdann
Der oben verwendete Ausgangsstoff läßt sich bei- abgekühlt und das Reaktionsgemisch im Hockvakuum
spielsweise wie folgt herstellen: unter mehrfachem Zusetzen von Toluol eingedampft.
Zu einer Lösung von 800 mg d,l-Zl5-3,3-Äthylen- 60 Der so von Essigsäure befreite Rückstand stellt rohes
dioxy-lljS-hydroxy-H-oxo-lS-acetoxy-androsten in d,l-^4-3-Oxo-ll/?,18-oxido-17/?-hydroxy-androstendar,
cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter welches in 0,25 cm3 Pyridin gelöst und mit 0,25 cm3
Rühren eine Lösung von 31 mg Natriumborhydrid in Essigsäureanhydrid acetyliert wird. Nach löstündigem
0,5 cm3 Wasser und 10 cm3 Tetrahydrofuran. Nach Stehen bei 25° dampft man erneut im Hochvakuum ein
Stunden setzt man weitere 5 mg Natriumborhydrid 65 und nimmt den Rückstand in einigen Tropfen Äther
zu und rührt hierauf noch 16 Stünden bei Raum- auf. Beim Stehen scheidet sich das d,l-Zl4-3-Oxotemperatur.
Das überschüssige Reduktionsmittel wird ll&lS-oxido-lJjS-acetoxy-androsten in farblosen Krisodann
durch Versetzen mit 1,1 cm3 10%iger Essig- stallen von F. 162 bis 164,5° aus.
Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
Zu einer eiskalten Lösung von 83 mg d,l-zl5-3,3-Äthylendioxy-1
l/?-hydroxy-17-oxo-l 8-acetoxy-androsten in cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff
mg Lithiumaluminiumhydrid und rührt während Stunden unter langsamem Schmelzenlassen des Eises.
Das Reaktionsgut wird hierauf bei 0° mit einer Mischung von 3 cm3 Essigester und 6 cm3 Benzol versetzt
und 10 Minuten später mit 10 cm3 lmolarer Seignettesalzlösung. Nach Zugabe von mehr lmolarer
Seignettesalzlösung schüttelt man zweimal mit Benzol und einmal mit Äther aus, wäscht die organischen
Lösungen mit lmolarer Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die vereinigten
Lösungen ein. Der zurückbleibende kristalline Rückstand wird zunächst mit wenig Aceton gewaschen
und dann aus Alkohol—Äther und Methylenchlorid—
Äther umkristallisiert. Das so erhaltene d,l-zl 5-3,3-Äthylendioxy-ll/?,17/3,18-trihydroxy-androsten
schmilzt bei 241 bis 244°.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 11/9,18-Oxidosteroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein gesättigtes oder ungesättigtes
11/3,18-Dihydroxy-steroid oder ein entsprechendes
O-Monoacylderivat, insbesondere ein 18-O-Acylderivat,
mit einem wasser- bzw. säureabspaltenden Mittel behandelt und gegebenenfalls in dem erhaltenen 11/5,18-Oxid-osteroid vorhandene
Hydroxygruppen verestert und bzw. oder acetalisierte Oxogruppen hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gesättigtes oder ungesättigtes
11^,18-Dihydroxy-steroid mit einer Säure behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine niedere aliphatische
Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 18-O-Acylderivat eines gesättigten
oder ungesättigten ll/?,18-Dihydroxysteroids mit einer Base behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalisalz der
Kohlensäure, insbesondere ein Alkalihydrogencarbonat, in einem wäßrigen Alkohol, insbesondere
Methanol, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gesättigtes oder ungesättigtes
ll/?,18-Dihydroxy-steroid mit einem Sulfosäurehalogenid,
insbesondere p-Toluolsulfosäurechlorid,
in Gegenwart einer tertiären Base, insbesondere Pyridin, behandelt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe
ll;ö,18-Dihydroxy-steroide bzw. 18-O-Acylderivate
von 11/3,18-Dihydroxy-steroiden der Pregnan- oder
Androstanreihe verwendet.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pregnan der
Formel
OR2 CH2R3
HO
R1 = H, OH
R2 = H, Acyl
R3 = H, OH, O-Acyl, O-Alkyl
worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung
haben, oder ein Androstan der Formel
OR»
CH3
O=!
R1 = O,
R2 = H, Acyl
OH O-Acyl ,O-Alkyl OH
Alkyl
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
oder ein von diesen abgeleitetes Ketal als Ausgangsstoffe verwendet.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man <d5-3,3;20,20-Bisäthylendioxy-1
l/S,18,21-trihydroxy-pregnen, A 4-3,
20-Dioxo-ll^,18,21-trihydroxy-pregnen, zJ5-3,3;
20,20-Bis-äthylendioxy-ll/?,18-dihydroxy-pregnen,
Zl4-3,20-Dioxo-ll(S,18-dihydroxy-pregnen, A5S,
3 - Äthylendioxy -11/5,17/3,18- trihydroxy - androsten
oder Δ 4-3-Oxo-l Ιβ,Πβ, 18-trihydroxy-androsten
bzw. deren Ester als Ausgangsstoffe verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 186 368;
Journ. Chem. Soc. (London), Bd. 1957, S. 1982 bis 1993.
© 209 559/520 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1127355X | 1958-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1127355B true DE1127355B (de) | 1962-04-12 |
Family
ID=4558981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC19901A Pending DE1127355B (de) | 1958-10-10 | 1959-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 11ª‰, 18-Oxido-steroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1127355B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT186368B (de) * | 1952-10-17 | 1956-08-10 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Sauerstoff in 11-Stellung |
-
1959
- 1959-10-02 DE DEC19901A patent/DE1127355B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT186368B (de) * | 1952-10-17 | 1956-08-10 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Sauerstoff in 11-Stellung |
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