DE1102145B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Monoacylaten des Pregnan- bzw.Allopregnan-3ª‰, 16ª‡-diol-20-ons - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Eine große Anzahl von Wirkstoffen wurde bereits aus Nebennieren gewonnen. So wurde vor einigen Jahren zusammen mit T. Reichstein unter anderem Aldosteron isoliert.

Es war bekannt, daß bei einer besonderen Form des familiär angeborenen Adrenogenital-Syndroms große Salzverluste auftreten. Es stand die Hypothese zur Diskussion, daß durch die hyperplasierte Nebenniere ein natriumausscheidender Faktor im Überschuß produziert werde. Andere Autoren nahmen dagegen als Ursache eine Nebennierenrinden-Insuffizienz mit ungenügender Produktion natriumretinierender Steroide, wie z. B. Aldosteron, an. Es wurde dann von der Annahme ausgegangen, daß ein natriumausscheidender Faktor vorliege, und man suchte seit 1955 systematisch nach einem solchen Wirkstoff. In schwierigen Arbeiten, unter Anwendung von besonderen Isolierungs- und Prüfungsmethoden, gelang es nun, einen Stoff in reiner kristallisierter Form mit dem Schmelzpunkt von 258 bis 260° C zu isolieren, der natriumausscheidende Eigenschaften aufweist.

Überraschenderweise zeigte sich, daß der neue Wirkstoff Mono- und Diester bildet. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Ester, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder Pregnan- bzw. Allopregnan-3|S,16a-diol-20-on mit Acylierungsmitteln, die mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt oder 3,16-Diacylate des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/?,16a-diol-20-ons mit hydrolysierenden Mitteln unter Bildung von Moncacrylaten, deren Acylrest mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist, behandelt. Die Esterreste sind z. B. solche von entsprechenden gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatische^ von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Propionsäure, der Buttersäuren, Milchsäure, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, der Capronsäuren, wie jS-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Ündecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Crotonsäure, der Undecansäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, •l-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, S-tert.-Butyl-furan^-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nicotin-, Isonicotinsäure, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy-hexahydrophthal-, Endoxy-tetrahydro-

Verfahren zur Herstellung von

therapeutisch wirksamen Monoacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/3,

16oc-diol-20~ons

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 8. Juli, 20. Dezember 1957 und 4. Juni 1958

Dr. Albert Wettstein, Basel,
Dr. Robert Neher, Binningen,

und Dr. Pierre-Antoine Desaulles, Oberwil (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

phthalsäure, Camphersäure, Cyclopropandicarbonsäure,

Cyclobutandicarbonsäure, Diglykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Chinolin-, Cinchomeronsäure, sowie die Polyäthylenglykolmonoalkyläther-halbester der obigen Dicarbonsäuren, von Ketocarbonsäuren, wie /5-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprionoylessigsäure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure.

Diese Ester lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man den Wirkstoff mit Säuren, wie den oben genannten, oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Halogeniden, Anhydriden, Thiolderivaten sowie Ketenen, umsetzen. Ferner lassen sich auch Umesterungsmethoden anwenden. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, den Wirkstoff vollständig oder auch partiell zu verestern. Erhaltene Diester lassen sich teilweise verseifen. Dies erfolgt z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel oder durch Umesterung. Aus den erhaltenen Monoestern lassen sich durch anschließende Veresterung Diester, deren Acylreste verschieden sein können, herstellen.

Bei der erstmaligen Isolierung des neuen Wirkstoffes konnte aus 1000 kg Schweine-Nebennieren 1 mg der

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neuen Verbindung in reiner kristallisierter Form gewonnen werden. Auf Grund weiterer Befunde kann der Gehalt an diesem Wirkstoff auf etwa 30 mg pro 1000 kg Nebennieren geschätzt werden. Offensichtlich kommt diese Drüse nicht als Ausgangsstoff in Frage, um den neuen Wirkstoff oder seine Ester als Heilmittel den Kranken zur Verfügung zu stellen. Es wurde daher versucht, die Konstitution der reinen kristallisierten Verbindung aufzuklären, um damit eventuell neue Wege zu ihrer Herstellung zu eröffnen. Wie oben dargelegt, zeigte sich, daß der neue Wirkstoff Mono- und Diester bildet. Es wurde dann gefunden, daß diese neue Verbindung und ihre Ester das Allopregnan-3/?,16a-diol-20-on der Formel

CH₃

HO —

- OH

bzw. seine Ester darstellen.

Weitere Versuche zeigten, daß auch das 5jS-Isomere des Wirkstoffes, das Pregnan-3/?,16a-diol-20-on der Formel

HO

eine natriumausscheidende Wirkung besitzt.

Die obengenannten Pregnan-3/?,16a-diol-20-one sind neu. Bekannt sind ihre 3/?-Acetate sowie die 3/?,16<z-diacetate. Deren Herstellung erfolgte durch Reduktion der entsprechenden 3/?-Acetat-16a-benzyläther und Einwirkung von Acetylierungsmitteln auf die gebildeten Pregnan-3/^6a-clioxy-20-on-3/3-acetate (H. Hirschmann et al., J. Org. Chem., 20, S. 572 [1955]; J. of Am. Chem. Soc, 78, S. 3755 [1956]).

Es war aber nicht bekannt, daß diesen Acetaten eine therapeutische Wirkung zukommt. Es konnte daher nicht vermutet werden, daß sie in irgendeinem Zusammenhang mit dem natriumausscheidenden Faktor der Nebenniere stehen.

Die neuen Ester können als Zwischenprodukte zur Herstellung der Pregnan-3/?,16a-diol-20-one, wie z. B. zu ihrer Reinigung dienen. Sie besitzen aber auch, wie der neue Wirkstoff, natriumausscheidende Wirkung an der Ratte ohne wesentliche Beeinflussung des Kaliums in der während der Versuchsdauer ausgeschiedenen Urinmenge. Die Bestimmung der Elektrolytausscheidung (Natrium und Kalium) und der Wasserausscheidung erfolgt z. B. gemäß den in der Publikation von P. Desaullesund R. Meier (Schweiz. Med. Wschr., 86, Suppl. zu Heft 37, S. 1060 [1956]) niedergelegten Versuchsbedingungen. Besonders wertvoll sind solche Ester, deren Acylrest eine wasserlöslich machende Gruppe, wie der Carboxylgruppe, oder eine Aminogruppe aufweist, wie den Rest der Glutarsäure, Tetrahydrophthalsäure oder in erster Linie der Bernsteinsäure, in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie ihrer Natrium- und Triäthanolaminsalze, oder bei Anwesenheit einer basischen Gruppe in Form ihrer Salze mit Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoff säuren. Sie können daher als Heilmittel, wie zur Herstellung des gestörten Natriumgleichgewichtes, besonders bei Retention von Natrium,

ίο z. B. Ödemen, Kreislaufstörungen, einschließlich Hochdruck Verwendung finden.

Für die Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin werden Stoffmischungen, die die genannten Ester der Pregnan-3/?,16a-diol-20-one und feste oder flüssige Arzneimittelträger enthalten, nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z. B. unter Verwendung von für die parenterale, enterale, topicale Applikation geeignetem pharmazeutischem, organischem oder anorganischem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in

so Frage, die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, wie z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Man bereitet insbesondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Applikation werden sinngemäß außerdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung außerdem Salben oder Crems hergestellt. Gegebenenfalls kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, zusetzen. Der Gehalt dieser Präparate, wie einer Ampulle oder einer Tablette, beträgt 0,1 bis 200 mg. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

500 mg Allopregnan-3/?,16a-diol-20-on werden in 25 cm³ Benzol und 25 cm³ Pyridin mit 0,25 cm³ Benzoylchlorid in 5 ml Benzol 20 Stunden bei 22° stehengelassen. Das Gemisch wird hierauf unter Kühlung mit Methanol versetzt und im Vakuum bis 60° eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, mit 2n-Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und an 30 g neutralem Aluminiumoxyd in Benzol—Petroläther (1:1) adsorbiert. Nach Vorwaschen mit Benzol und Benzol— Äther (9:1) läßt sich das Allopregnan-SjS.loct-diol^O-on-3-monobenzoat mit Äther und Methylenchlorid—Aceton (9:1) eluieren und aus Benzol—Äther Umkristallisieren; Schmp. 204 bis 206°; Absorptionsbanden im IR: 2,78, 5,85, 6,23, 6,92, 7,23, 7,38, 7,54, 7,13, 8,54, 8,97, 9,36, 9,56, 9,77 μ.

Beispiel 2

300 mg Allopregnan-3/?,16a-diol-20-on werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 0,15 cm³ Trimethylessigsäurechlorid 60 Stunden bei 20° stehengelassen. Das Gemisch wird mit etwas Methanol versetzt, im Vakuum bis 60° eingeengt und dann in ätherischer Lösung mit 2 n-Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Benzol auf und chromatographiert an 15 g neutralem Aluminiumoxyd. Nach Vorwaschen mit Benzol und Benzol—Äther (9:1) läßt sich das Allopregnan-SjS.loa-diol^O-on-S/S-trimethyl-

acetat vom F. 192 bis 198° mit Benzol—Äther (9:1) und (1:1) eluieren und aus Aceton—Äther Umkristallisieren. Der in den obigen Beispielen verwendete neue Wirkstoff kann z. B. gemäß der Beschreibung in HeIv. Chim. Acta., 41, (1958), S. 1667, erhalten werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Monoacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/?,16a-diol-20-ons, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

   a) Pregnan- bzw. Allopregnan-3ß,16a-diol-20-on mit Acylierungsmitteln, die mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt oder

   b) 3,16-Diacylate des Pregnan- bzw. Allopregnan-3/3,16ct-diol-20-ons mit hydrolysierenden Mitteln unter Bildung von Monoacylaten, deren Acylrest mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist, behandelt.