DE1493107C3

DE1493107C3 - 13-Äthyl-17 a-Äthinylgon-5-en- 3 ß, 17beta diolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1493107C3
Application number: DE19651493107
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Smith, Herchel Dr, Wayne Pa (VStA)
Priority date: 1965-10-07
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1977-08-04

Description

in welcher R eine carboxylische Acylgruppe, R¹ eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung eines Steroidesters der allgemeinen Formel

RO

C-C=CH

Die Erfindung betrifft Ester des 13-Äthyl-17u-äthinylgon-5-en-3/9,17/S-diols, welche progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende, antiöstrogene und andere Steroidhormon-Wirkungen ausüben. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Steroidester und diese enthaltende Arzneimittel.

Die neuen erfindungsgemäßen Steroidester haben die allgemeine Formel I

OR²

RO

C-C=CH

R¹ ist vorzugsweise Äthyl, kann aber auch n-Propyl oder η-Butyl sein. R² ist vorzugsweise Wasserstoff oder Acetyl.

Unter niederem Alkanoyl wird in dieser Beschreibung eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Ein Verfahren zur Herstellung eines Steroidesters der obigen allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin eine der Gruppen R und R² ein Wasserstoffatom und die andere eine geeignete Acylgruppe ist oder diese beiden Gruppen Wasserstoffatome sind, mit einer geeigneten Carbonsäure verestert.

So kann man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise so verfahren, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II

in welcher R eine carboxylische Acylgruppe, R¹ eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin eine der Gruppen R und R² ein Wasserstoffatom und die andere eine geeignete Acylgruppe ist oder diese beiden Gruppen Wasserstoffatome sind, mit einer geeigneten Carbonsäure verestert.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

HO

C-C=CH

(H)

in welcher R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit einer geeigneten Carbonsäure verestert.

Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III

RO

(III)

in der R Wasserstoff oder eine carboxylische Acylgruppe ist, äthinyliert und das Produkt acyliert.

Die Acylierung kann in bekannter Weise unter Verwendung eines Acylierungsmittels, wie z. B. eines Acylhalogenids oder -anhydrids, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, durchgeführt werden. Im allgemeinen führt eine Acylierung unter relativ milden Bedingungen nur zu einer Acylierung in der 3-Stellung. Zur Herstellung von in 17-Stellung acylierten Verbindungen ist es zweckmäßig, bereits in der 17-Stellung acylierte Verbindungen in der 3-SteI-lung zu acylieren. Die Ausgangsstoffe für diese Reaktion werden zweckmäßigerweise durch Diacylierung aus den entsprechenden 4-En-3-on-17-olen unter Bildung eines 3,17-Diacyloxy-3,5-diens erhalten, gefolgt von einer Direktreduktion (z. B. NaBH₄) zu einem 5-En-3-ol. Die 3,17-Diacylierung eines 5-En-3,17-diols ergibt im allgemeinen die erforderlichen Diacylate.

Ganz allgemein führt die Äthinylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Umwandlung einer 3-Estergruppe in ein 3-01, und es wird daher diese Stellung rückacyliert.

Die Äthinylierung kann durchgeführt werden, indem man z. B. ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid oder -carbid oder ein Acetylenmagnesiumhalogenid oder eine andere Acetylenorganometall-

Verbindung verwendet So kann die Äthinylierung durch Einwirkung von Acetylen und einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallalkoholat, z. B. in Alkohol, durchgeführt werden. Auch durch Unisetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit Acetylen hergestelltes Lithiumaluminiumacetylid kann angewandt werden.

Die Äthinylierungsreaktion wird zweckmäßig bei einer Reaktionstemperatur von z.B. 20°C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylacetamid, durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden geeigneterweise (z. B. wie oben erwähnt) hergestellt, indem man die 3-Enolacylate oder 3-Enol-3,17-diacylate von Gon-4-en-3-onen mit einem hydrierenden Reduktionsmittel, wie Borhydrid, reduziert. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden 3 - Alkoxygonal,3,5(10)-trien-17-onen durch Ketalisierung, Birchreduktion, milde Säurehydrolyse des so gebildeten Enoläthers zum Gon-5(10)-en-3-on unter Beibehaltung der Schutzgruppe in der 17-SteIlung (wie z. B. mit wässeriger äthanolischer Oxalsäure), gefolgt von Basen-Isomerisierung zum in 17-Stellung ketalisierten Gon-4-en-3-on, hergestellt werden. Diese Zwischenprodukt wird dann unter basischen Bedingungen enolacyliert und anschließend mit einem hydrierenden Reduktionsmittel zu dem Gon-5-en-3-ol reduziert. Die 3-Öle können vor oder nach der Deketalisierung (unter milden sauren Bedingungen, wie z. B. Austausch mit Aceton in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure) acyliert werden, um das 17-Keton zu regenerieren.

Bei Verwendung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III geht die Acylgruppe während des Äthinylierens verloren und wird durch anschließende Acylierung wieder ersetzt.

Die Erfindung schafft auch Arzneimittel, welche die oben definierten Steroidester der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Die Arzneimittel gemäß Erfindung können durch Kombination mit herkömmlichen Trägern in flüssige oder feste Form gebracht werden, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Körnchen, Kachets und dergleichen. Derartige herkömmliche Träger umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter. Es können Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder tablettenzerteilende Mittel verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% an aktivem Bestandteil. Das wirksame Steroid kann mit einem Verkapselungsmaterial, mit oder ohne andere Träger, verarbeitet werden.

Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenfalls verwendet werden. Solche Präparate umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie z. B. Erdnußöl oder steriles Wasser, und enthalten vorzugsweise ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (z.B. Polyäthylenoxyd-Fettsäureester wie Tween 80), wässerige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösung, wässeriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. So kann eine Wasser-Propylenglykol-Lösung zur parenteralen Injektion verwendet werden, und für eine orale Verabreichung geeignete wässerige Suspensionen können unter Verwendung von natürlichem oder synthetischem Kautschuk, von Harzen, Methylcellulose oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln hergestellt werden.

Die Verbindungen können in eine Einheitsdosis-

[0 form gebracht werden, in der die Dosiseinheit z. B. 0,2 bis 50 mg des wirksamen Steroids, je nach der Art des gewünschten Arzneimittels, beträgt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, z. B. in Form abgepackter Pulver, Glasfläschchen oder Ampullen, oder z. B. in Form von Kapseln, Kachets oder Tabletten oder irgendeiner Anzahl davon in verpackter Form vorliegen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosisform vorliegt.

Unter Anwendung der üblichen Testverfahren wurde beispielsweise gefunden, daß dl-3-Hemisuccinoyloxy-17a-äthinyl-13/S-äthylgon-5-en-17/S-ol-l 7-acetat und das dl-n-Äthyl-na-äthinylgon-S-en-S&n/S-diol-3-acetat bei intravenöser Injektion eine progestationelle Wirksamkeit zeigen, die fünfmal so hoch ist wie die des Norethisterons.

In dieser Beschreibung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III als 13/3-Verbindüngen definiert und durch die Ansprüche auch in Mischung mit ihren 13a-Enantiomeren umfaßt, wobei die 13a-Enantiomeren in reiner Form jedoch ausgeschlossen sind. In den hier angegebenen Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate, welche gleiche Mengen an 13/3- und 13a-Enantiomeren enthalten. In diesen Beispielen ist die Angabe »(±)—« oder »dl—«, welche darauf hinweist, daß die Verbindungen in Racematform vorliegen, der Kürze halber weggelassen worden.

Beispiel 1
3,17/3-Diacetoxy-13/?-äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien

13,S-Äthyl-17a-äthinyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-on (5,0 g) wurde in Pyridin (4,0 ml) und Essigsäureanhydrid (80 ml) gelöst, dann Acetylchlorid (40 ml) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Benzoläther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem Äther trituriert, und man erhielt die Titelverbindung (4,0 g); Schmelzpunkt: 153 bis 164°.

17/S-Acetoxy-13/S-äthyl-17<z-äthinylgon-5-en-3-ol

3,17/S-Diacetoxy-13/9-äthyl-17<z-äthinylgona-3,5-dien (4,0 g) wurde in Methanol (2,40 ml) und Tetrahydrofuran (120 ml) gelöst, eine Lösung von Ni-trium'or hydrid (4,0 g) in Wasser (10 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung (3,7 g); Schmelzpunkt: 125 bis 127°.

17/i-Acetoxy-13/?-äthy I-17a-äthinyIgon-5-en-3-ol,3-hemisuccinat

(0,8 g) wurde in Pyridin (20 ml), das Bernsteinsäureanhydrid (1,5 g) enthielt, 2 Stunden lang auf 100° erhitzt, abgekühlt und in Wasser (400 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurc angesäuert, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,3 g); Schmelzpunkt: 185 bis 188°; IR: 3,05, 5,73, 5,82 μ.

Analyse für C₂₇H₃₆O₆:

Berechnet ... C 71,02, H 7,95%;
gefunden .... C 71,55, H 8,02%.

B e i s ρ i e 1 2

13^-Äthyl-17a-äthinylgon-5-en-3,17/?-diol

17/3-Acetoxy-13/S-äthyl-17a-äthinylgon-5-en-3-ol (1,1 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Äthylacetat reduziert und anschließend gesättigtes wässeriges Natriumsulfat (20 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Natriumsulfat (5 g) hinzugefügt, die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so die Titelverbindung (0,6 g) als Äthanolsolvat; Schmelzpunkt: 105 bis 110°.

13^-Äthyl-17a-äthinylgon-5-en-3,17/?-diol,3-hemisuccinat

kühlt und in Wasser gegossen. Die Suspension wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung als festen Rückstand. Ein Teil davon wurde durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt; Schmelzpunkt: 160 bis 162°.

Analyse für C₂₅H₃₄O₅:

Berechnet ... C 72,43, H 8,27%;
gefunden .... C 72,35, H 8,13%.

Die Neutralisation dieser Säure mit Natriumbicarbonat in wässerigem Aceton lieferte 13/S-ÄthyI-17a - äthinylgon - 5 - en - 3, - 17β - diol,3 - hemisuccinatnatriumsalz als Monohydrat; Schmelzpunkt: 195 bis 200°.

Analyse für C₂₅H₃₃O₅:

Berechnet ... C 66,23, H 7,78%;
gefunden .... C 66,31, H 8,27%.

B ei sp i el 3

(0,6 g)

nySÄthylnaäthinylgonSenS.nßdiol (0,6 g) in Pyridin (20 ml), das Bernsteinsäureanhydrid (1,5 g) enthielt, wurde 2 Stunden lang auf 100° erhitzt, abge13-Äthyl-17-äthinyIgon-5-en-3/U 7ß-diol,3-acetat

n-Äthyl-na-äthinylgon-S-en-S^n/i-diol (5 g) wurde in Pyridin (100 ml) mit Essigsäureanhydrid (15 ml) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegössen, 2 Stunden lang gerührt, der weiße kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 3,75 g 13-Äthyl-17-äthinylgon-5-en-3/3, 17/3-diol,3-acetat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125°. Die Umkristallisation aus Methanol unter Entfärbung lieferte 3,2 g der Verbindung in Form von feinen weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°.

Analyse für C₂₃H₃₂O₃:

Berechnet
gefunden .

C 77,49, H 9,05%;
C 77,32, H 8,66%.

Claims

Patentansprüche:

1. Steroidester der allgemeinen Formel

OR²

R¹

RO

C=CH